04/12/2014 GORRIAS Ludovic L3 CR : INGHILTERRA Jérôme

APPAREIL LOCOMOTEUR – Inflammation articulaire et pharmacologie des medicaments de la goutte
04/12/2014
GORRIAS Ludovic L3
CR : INGHILTERRA Jérôme
Appareil Locomoteur
Dr Torrents
10 pages
Inflammation articulaire et pharmacologie des médicaments de la goutte
Plan
A. La goutte
I. Définition
II. Epidémiologie
III.
Physiopathologie
IV. Étiologies
V. Clinique
VI.Paraclinique
B. Le traitement médicamenteux
I. Colchicine
II. AINS
III.
Uricosurique : Probénécide
IV. Allopurinol
V. Autres médicaments : Febuxostat et Rasburicase
C. Le traitement non médicamenteux
D. Conclusion
Simple lecture du PowerPoint que vous avez sur l'ENT.
A. La goutte
La goutte, ce n'est pas beau, c'est chaud donc inflammatoire, c'est assez déformant (touche plutôt les
articulations, il va y avoir une impotence fonctionnelle immédiate. Il y a plusieurs types de lésions
(gonflements, calcifications). Elle peut causer des douleurs très importantes.
I. Définition
La goutte est une maladie chronique fréquente liée au métabolisme de l'acide urique, dont la manifestation
clinique la plus caractéristique est une monoarthrite aiguë du gros orteil. Elle est associée, bien que de façon
inconstante, à une augmentation du taux circulant d’ acide urique (hyperuricémie). Son évolution sans
traitement se fait vers le dépôt d'acide urique dans plusieurs sites de l'organisme avec une prédilection pour les
articulations (arthrite goutteuse), la peau (tophus : calcifications sous la peau) et les reins (néphropathie
uratique : le pronostic vital est mis en jeu et peut conduire au décès), conduisant à des destructions articulaires
invalidantes et à une insuffisance rénale terminale potentiellement fatale.
II. Epidémiologie
La goutte touche surtout l'homme d'age mur (sex ratio d'1/10), plethorique avec antecedents de colique
nephretique. C'est l'homme qui mange bien, qui boit, qui fume, d'où l'importance des règles hygiénodiététiques par la suite. La frequence est assez elevee ( 2/1000). Dans 20% des cas de goutte, il n'y a pas
d'hyperuricemie.
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III. Physiopathologie
La physiopathologie aide à comprendre où agissent les traitements. L'hypoxanthine est le substrat final de la
chaine des purines. Plus on mangera des aliments contenant des purines (viande, alcool...), plus il y aura
d'hypoxanthine dans notre organisme et donc de l'acide urique dans le sang. La physiopathologie est donc liee
au metabolisme de l'acide urique. L'hypoxanthine est transformee en xanthine et la xanthine en acide urique par
la meme enzyme : la xanthine oxydase (les médicaments agissent sur cet enzyme). L'acide urique sera éliminé
par le rein.
La crise de goutte : Les synoviocytes (contenus dans la synovie) phagocytent les cristaux d'acide urique, puis
secrètent differents mediateurs pro-inflammatoires (interleukines, prostaglandines, leucotriènes...). Les
prostaglandines entraînent une cascade de réaction inflammatoire. Les IL attirent et activent les polynucleaires
neutrophiles (PNN) et les macrophages qui vont à leur tour phagocyter les cristaux d'acide urique et relarguer à
nouveau les mediateurs de l'inflammation.
Tout cela cree une reaction inflammatoire vraiment localisee au niveau de l'articulation. Les médicaments
actifs dans la goutte inhibent la phagocytose des cristaux et la libération des médiateurs pro-inflammatoires par
les PNN et les macrophages. On observe sur le schema 2 traitements qui vont agir au niveau de l'inflammation
(Colchicine et Indometacine).
PN: polynucléaire neutrophile
MN: phagocyte mononucléé (macrophage)
IV. Étiologies
Dans 95% des cas, la goutte est primitive ou idiopathique et survient plutôt chez l'homme de plus de 50 ans
pléthorique, déclenché par un facteur alcoolo-alimentaire sur un terrain génétique prédisposé.
Les deux autres étiologies sont anecdotiques et pas à retenir :
goutte enzymopathique : l'Hypoxanthine Guanine PhospoRibosyl Transférase (HGPRT) qui
empêche les acides uriques de précipiter en cristaux.
➢ Si déficit partiel en HGPRT : jeune homme présentant une goutte sévère, transmission héréditaire lié à
l’X.
➢ Si déficit complet en HGPRT : syndrome de Lesch et Nyhan : encéphalopathie métabolique chez le
nourrisson, mouvements anormaux.
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goutte secondaire :insuffisance rénale chronique, hémopathies (post chimiothérapie, anémie
hémolytique), causes endocriniennes (myxœdème hypothyroïdien, hyperparathyroïdie), cirrhose
alcoolique, saturnisme ou causes iatrogènes (diurétiques (Thiazidique, Furosémide, Inhibiteur
anhydrase carbonique : acétazolamide), ATB (Pyrazinamide (Pirilène) et Ethambutol
(Myambutol)) et les anti-cancéreux (Ciclosporine, Cytolytique (chimiothérapie).
V. Clinique
Classiquement, dans plus d'un cas sur 2, la goutte se manifeste par une monoarthrite aiguë de la
metatarsophalangienne de l'hallux. D'autres articulations peuvent etre atteintes (le plus souvent distales!) :
notamment médio-tarsienne, tibio-tarsienne, genoux, poignets, coudes et aussi des localisations ténosynoviales
(jambier postérieur) et tendineuses. Une seule articulation est atteinte en général, les formes oligoarticulaires ou
polyarticulaires existent, mais sont très rares.
Les patients se plaignent de fortes douleurs qui apparaissent brutalement, on observe les signes de
l'inflammation locale : hyperesthesie, impotence, rougeur, chaleur, gonflement.
VI. Paraclinique
Il n'y a pas de bilan bien spécifique, le but étant d'éliminer les autres diagnostics différentiels. Classiquement,
on fera un bilan NFS, VS, CRP (on cherche un syndrome inflammatoire biologique, hyperleucocytose) puis un
bilan phosphocalcique (pour le diagnostic differentiel de la chondrocalcinose), on dose aussi la creatinine et
l'uricemie.
On observera une hyperuricemie inconstante en phase aiguë et qui n'aura de reelle valeur qu'à distance des
crises (> 420 µmol/L pour l’homme, > 360 µmol/L pour la femme)
On dose l'uraturie et la calciurie des 24h 2 jours de suite, toujours pour le diagnostic differentiel de la
chondrocalcinose.
On dose le pH, on fait une BU et on va rechercher les cristaux, une hématurie, une protéinurie.
La ponction articulaire est systematique s'il y a un epanchement (pour eliminer une arthrite infectieuse).
On fait aussi un examen bactériologique (ED + culture), recherche de microcristaux, cytologie, biochimie.
Le résultat pour la goutte est probablement un trouble, non visqueux, avec des protides élevés, des cristaux
d'acide urique monosodique non constants, effilés, pointus, biréfringents en lumière polarisée extra et
intracellulaire.
Il faut imperativement faire le bilan des autres facteurs de risques ( cardio-vasculaires...) probablement
associes. On peut pratiquer des cliches face/profil centres sur l'articulation douloureuse surtout pour le
diagnostic differentiel d'autres pathologies (arthrose,...).
Dans la goutte, la radio est essentiellement normale malgré un épaississement des parties molles péri
articulaires en regard de l'articulation symptomatique. Il n'y a pas de liseré calcique (observé dans la
chondrocalcinose), ni de pincement de l’interligne articulaire (arthrose).
B. Le traitement médicamenteux
Avant de commencer le traitement médicamenteux, il faut dissocier les patients dont l'hyperuricémie est
symptomatique des asymptomatiques. Les traitements ne seront pas les mêmes.
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I. Colchicine (Colchimax®)
C'est un alcaloïde tricyclique extrait d'une plante (Colchicum autumnale) qui est très toxique (responsable
d'intoxications pédiatriques et suicidaires). Il y a deux spécialités : la colchicine et le colchimax qui empêche
les troubles digestifs entraînés par la colchicine.
La colchicine est un traitement des crises aigües de goutte. Cependant, on ne fait jamais une crise sur terrain
normal mais sur un terrain goutteux. Donc il sera nécessaire de faire un traitement de la crise puis un
traitement chronique.
Posologie
Elle doit être absolument respectée à cause de sa toxicité et les erreurs thérapeutiques peuvent être très
gênantes.
3mg le 1er jour, 2mg le deuxième et le troisième jour et 1mg jusqu'au dixième jour. Il y a une très grande
sensibilite de la goutte à la colchicine (si ça ne s'ameliore pas rapidement c'est que le diagnostic etait faux).
Pharmacodynamie : Inhibition de la migration leucocytaire et de la phagocytose. Les leucocytes ne vont pas
pouvoir affluer autour des cristaux d'acide urique et les mitoses des PNN sont bloquees. Il y a un effet antiinflammatoire et antalgique mais aucun effet sur l'uricemie donc aucun intérêt dans les traitements
chronique. La colchicine n'agit donc que sur la phase inflammatoire de la goutte.
L'effet est assez rapide et la Tmax est de 2heures.
Le metabolisme est intestinal et l'elimination est urinaire.
La colchicine diminue donc la réaction inflammatoire par inhibition de la motilité des leucocytes, de la
phagocytose des macrophages et donc de la libération des médiateurs pro-inflammatoires.
Les effets indesirables
Ils sont nombreux, dose dependants et ils peuvent etre graves.
L'effet indesirable principal est la diarrhee. On prescrit quasi systematiquement des anti-diarrheiques en
association à la colchicine. On observe aussi des nausées, douleurs abdominales.
Plus rarement: alopécie transitoire, myélodépression, névrites, myopathies
Toxicité (accidents de surdosage) : diarrhées, nausées ou vomissements constituant les premiers signes d'un
surdosage, douleurs abdominales, paralysie neuro-musculaire progressive, leucopénie, thrombopénie,
agranulocytose, convulsions, atteinte rénale, choc septique et enfin détresse respiratoire.
Il y a beaucoup d'effets indésirables mais la colchicine a un effet remarquable.
La colchicine est très toxique à partir de 10mg seulement donc il faut faire attention aux surdosages. Au delà
de 40mg, la colchicine est mortelle. Lors d'une intoxication à la colchicine, il faudra faire un lavage gastrique
(de moins en moins fréquent mais nécessaire dans ce cas car le pronostic vital est engagé) ou une aspiration
duodenale avec une antibiotherapie préventive car toutes les lignées cellulaires sont touchées et il y a un
risque majeur d'infections. Un sejour en reanimation est parfois necessaire si un surdosage est observe.
Les contre-indications
Ce sont l'insuffisance renale sevère, l'insuffisance hepatique sevère. La toxicite peut etre majoree par
l'association à d'autres medicaments (surtout en cas d'insuffisance renale prealable) : les diuretiques, les AINS,
IEC, sartans, ciclosporine, verapamil, macrolides (clarythromycine), statines et fibrates, fluindione( Previscan)
qui majore l'effet anticoagulant d'où un risque hemorragique accru.
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II. AINS
tableaux pas à apprendre par cœur ! (à retenir les plus importants : salicylés, ibuprofène, indométacine,
kétoprofène)
Inutile d'apprendre les posologies
Il y a plusieurs types d'AINS ( salicylés, ibuprofène, indométacine...)
Les AINS ont différentes cinétiques :
-AINS à demi vie courte (ibuprofène : il n'y a plus d'effet au bout d'une heure)
-AINS à libération prolongée (indométacine)
Il existe de très nombreuses molecules differentes, elles ont une demi-vie courte. Ici les AINS agissent en
inhibant de façon irreversible la cyclo-oxygenase ce qui induit une diminution de la production de
prostaglandines et de thromboxane A2. Il y a plusieurs classes d'AINS et ils ont plusieurs effets.
Ils ont un effet antalgique dès les très faibles doses (Palier I de l'OMS) pour les douleurs aiguës (dentaires,
postop, post trauma, céphalées...) ou chroniques (affections rhumatologiques dégénératives, douleurs
néoplasiques...).
Ils ont un effet antipyretique et diminuent la fièvre qu'elle qu'en soit l'origine, infectieuse, inflammatoire ou
neoplasique.
A forte dose, ils ont un effet anti-inflammatoire et inhibent la composante vasculaire de l'inflammation
responsable de l’œdème, chaleur, rougeur, douleur.
Il y a un effet anti-agregant plaquettaire (à faible dose) et surtout pour l'aspirine.
Certains AINS provoquent une vasoconstriction des arteres renales et d'autres sont uterorelaxants (=
tocolytique).
→ a faible dose ils sont antalgiques et antiagrégants plaquettaires d'ou les effets indésirables ; Il n'y a
qu'a forte dose qu'ils sont anti inflammatoires d'ou la majoration des effets indésirables.
Les effets indesirables
Essentiellement digestifs et renaux (à retenir!). Les saignements digestifs sont dus à l'effet anti agrégant
plaquettaire des AINS. Au niveau digestif on retrouve des nausees, epigastralgies, dyspepsie, ulcères, RGO et
oesophagites dans 10 à 20% des cas. Au niveau renal, on observe de la retention hydrosodee, HTA,
décompensation d'Insuffisance cardiaque, IRA fonctionnelle, néphropathie interstitielle aiguë.
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Parfois des effets indesirables hepatiques avec cholestase ou cytolyse.
On peut observer des reactions dermatologiques avec de l'urticaire, une photosensibilite, bronchospasme
œdemes de Quincke, anaphylaxie toxidermie bulleuse, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens Johnson
(decollement de peau - rare). Au niveau hematologique, on peut avoir des aplasies, agranulocytoses
immunoallergiques, thrombopenies, anemie centrale.
Au niveau neurologique on peut avoir des vertiges, acouphenes, cephalees (indoliques surtout). Des effets
indesirables materno-foetaux avec une fermeture prematuree du canal arteriel, insuffisance renale du fœtus
(3ième trimestre) : reduction nephronique, action tocolytique (retard à l'accouchement), hemorragies
puerperales et neonatales.
Il ne faut surtout pas donner d'AINS (ibuprofène par exemple) chez les femmes enceintes (malformations
cardiaques et renales au troisième trimestre). On privilegie le paracétamol en respectant les doses
thérapeutiques.
Les contre-indications
Ulcere gastro duodenal evolutif. Insuffisances hepatiques ou renales severes. Troubles de la coagulation,
risque hemorragique important. Intolerance aux AINS avec le syndrome de Vidal : asthme, polypose nasosinusienne, intolerance à l'aspirine et autres AINS avec des reactions croisees entre AINS sans parente
chimique. A partir du 6ème mois de grossesse /3ième trimestre), il faut eviter les AINS. En cas d'allaitement, la
contre-indication est relative.
Les interactions medicamenteuses
 Il y en a surtout avec les AVK, HNF (heparine non fractionnee), HBPM et clopidogrel. Si on
couple les AVK avec les AINS, il faut surveiller l'INR (indicateur de la coagulation sanguine).
Avec le lithium (diminue l'excretion renale), il faut adapter à la lithiemie. Il y a aussi des
interactions avec les corticoïdes.
Il faut eviter de prendre plusieurs AINS en meme temps. L'association du metothrexate avec l'aspirine, le
ketoprofène ou le phenylbutazone augmente la toxicite hematologique. Ne pas associer phenylbutazone avec les
sels d'or, la phenytoine et les sulfamides hypoglycemiants.
 Interactions mineures : Ciclosporine + AINS = nephrotoxique.
Les diurétiques et IEC (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'Angiotensine) favorisent L'IRA (insuffisance
rénale aigüe) fonctionnelle chez un déshydraté.
Ne pas associer AINS+ Diurétique + IEC
L'association avec des antihypertenseurs (diuretiques, IEC , β –) peut diminuer l'effet des AINS.
Les règles d'utilisation : À respecter vu le nombre considérable d'effets indésirables et puisqu'ils font partie des
médicaments les plus utilisés.
Il faut privilegier la voie per os, la voie parenterale ne diminue pas le risque digestif et comporte des risques
specifiques (abcès, fasciite necrosante...) sans etre plus efficace. Au niveau de la posologie, il faut donner la
dose minimale efficace pour eviter un maximum d'effets indesirables et respecter un rythme d'administration
etabli. Respect des indications, des contre-indications et des interactions medicamenteuses.
Precautions d'emploi
- surtout chez les personnes âgees qui ont des ATCD d'ulcères gastro-duodénaux, des problèmes rénaux,
Hgie/perforation digestive, dyspepsie apparue ou aggrave par AINS (risques digestifs et renaux : IR ++).
- chez les personnes supérieures à 65 ans, insuffisant cardiaque, (risque de déshydratation : diurétique, IEC,..)
On doit surveiller la fonction rénale.
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Dans la goutte c'est quand même l'objet du cours …
Les AINS sont utiles pour traiter les crises aiguës comme la colchicine. Ils inhibent la synthèse des PG, ils
inhibent la phagocytose des cristaux d'acide urique. Le plus utilise est l'INDOMETACINE (Indocid).
On l'administre entre 25-50 mg toutes les 6 heures pendant 5 jours . Il faut le prendre au milieu du repas pour
ameliorer la tolerance digestive. La Tmax = 2h et la demi-vie dans le sang = 10h.
On emploie egalement le Diclofenac et le Naproxène.
Pour éliminer la totalité du médicament, il faut 5 demi-vies. On utilise ce raisonnement en cas de surdosage.
Les AINS n'ont pas d'effet sur l'uricémie !!
III. Uricosurique : Probenecide (Benemide®)
Le probenecide est un acide organique qui agit sur les sites de transport actifs des anions au niveau du tubule
renal proximal. Il inhibe la reabsorption de l'acide urique et donc augmente son excretion. Il y a un risque
important de formation d'un calcul renal d'acide urique donc il faut alcaliniser les urines et bien s'hydrater
quand on prend ce traitement.
Il diminue le pool d'acide urique de l'organisme chez les patients qui ont des tophi goutteux ou des crises de
goutte frequentes. L'absorption est rapide et complète. Il est metabolise par le foie et l'excretion est
majoritairement renale ( 80-90% de la dose).
Uricosurique inhibe la réabsorption
tubulaire de l’acide urique
Les indications
On utilise le probenecide comme traitement de fond de la goutte. Il n'y a pas d'effet sur l'inflammation
mais sur l'uricemie donc on l'utilise quand l'uricemie est elevee, si plusieurs crises aiguës sont survenues ou
avec des tophus. Il est administre à distance d'une crise, 2 ou 3 semaines après la crise de goutte. Il n'est pas
utilisable si insuffisance renale.
Effets indesirables
Cephalees - Nausees, vomissements- Anorexie - Gingivalgie - Sensations vertigineuses - Miction frequente
Les contre-indications
Insuffisance renale sevère - Lithiase urique - Grossesse ou allaitement - Allergie à ce traitement
Interactions medicamenteuses avec le MTX, salicyles, penicillines (car le probenecide inhibe la secretion
tubulaire rénale de ces médicaments).
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IV. Allopurinol (Zyloric®)
Il y a énormément de génériques dans le Vidal (ça veut dire qu'il est très utilisé et qu'il rapporte bcp d'argent!)
Il est employe dans le traitement de fond de la goutte. Posologie : 100 à 300 mg par jour en une seule prise.
Il inhibe la Xanthine oxydase donc l'effet est une diminution de la synthese de l'acide urique. L'uricemie et
l'uraturie sont diminuees en 24 à 48h. Très bien absorbe et metabolise pas la Xanthine oxydase en
alloxanthine/Oxipurinol qui est elimine par les urines.
Les effets indesirables
En debut de traitement, on aura des crises aiguës de goutte à cause de l'allopurinol donc on doit l'associer à
l'indometacine ou à la colchicine (traitement des crises aigües). Il existe une intolerance digestive avec nausees,
vomissements, diarrhees. On peut observer des reactions cutanees allergiques (3%).
Plus rarement: neuropathies périphériques, vascularite nécrosante, atteinte moelle osseuse, toxicité hépatique,
néphropathie interstitielle, cataracte.
Les contre-indications
- hypersensibilite à l'allopurinol.
- enfant de moins de 6 ans.
- Grossesse, allaitement
Il existe des interactions medicamenteuses avec les anticoagulants oraux et les immunosuppresseurs
(Azathioprine) car l'allopurinol inhibe leur métabolisme.
V. Autres médicaments : Febuxostat (Adenuric®) et Rasburicase (Fasturtec®)
Le Febuxostat est un inhibiteur de la Xanthine Oxydase (memes proprietes que l'Allopurinol).
La Rasburicase est une uricase recombinante : permet de transformer l'acide urique en allantoïne et ainsi de
diminuer le pool d'acide urique.
→ Ces traitements servent à diminuer l'uricemie et sont reserves au traitement de fond de la goutte.
Pour les traitements de la crise aiguë : 3 molecules pas encore commercialisees sont à l'essai. Ce sont des
inhibiteurs de l'IL1β : Anakinra, Rilonacept, Canakinumab. Ils agissent plutôt sur la crise aigüe. Ils présentent
apparemment moins d'effets indésirables que la colchicine et les AINS.
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C. Le traitement non médicamenteux
« Il ne faut pas manger, il ne faut pas boire, il ne faut pas fumer »
Ils sont aussi importants voire plus importants que les traitements medicamenteux. Ils consistent en un
ensemble de comportements à avoir et à eviter.
Pour ce qui est de la crise aiguë, on conseille le repos au lit, ne pas utiliser le membre atteint, mettre de la glace
sur l'articulation touchee. Il faut s'hydrater abondamment (2L par jour) mais verifier avant qu'il n'y ait pas
d'HTA ce qui est souvent le cas des patients goutteux. On conseille les boissons alcalines (eau de Vichy).
Il faut adopter un regime hypocalorique et pauvre en purines. Eviter l'alcool, la viande, les crustaces, la
charcuterie, les abats.
Il faut aussi depister et corriger les co-morbidites associees.
D. Conclusion
La goutte est une maladie chronique avec des accès aigus qui a des conséquences essentiellement
articulaires et rénales. Mais il faut tout de même la traiter comme une maladie chronique (comme un diabète
par exemple). Il y a des traitements de fond et des traitements aigus (AINS et la colchicine qui marchent très
bien mais qui sont très dangereux s'ils sont mal utilisés). Il y a une prévention et une éducation thérapeutique à
faire.
L'hyperuricémie n'est pas forcément présente ou peut être asymptomatique.
Traitement spécifique des crises : Colchicine et AINS (Indométacine +++)
Traitement de fond : Uricosurique, Allopurinol, Febuxostat.
Les règles hygiéno-diététiques sont très importantes et permettent d'éviter l'apparition de ces crises aigües.
Il y a des essais en cours sur de nouveaux traitements.
Bon courage pour ce ronéo assez dense... Le power point est disponible sur l'ENT.
Merci à Théo pour m'avoir supporté pendant deux heures haha !!!
Big dédikasse aux RRRominets qui se reconnaîtront et à toutes leurs conneries;)
A nos soirées et aux retours de soirées !
Au TTK !!!!!
Et au retour des ronéos 100% TTK !!
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