Protocole

Prévention de l'accouchement prématuré avec la progestérone vaginale chez les
femmes avec une menace d'accouchement prématuré
Objectifs
Les objectifs de cet essai clinique randomisé multicentrique, incluant les patientes traitées
pour menace d'accouchement prématuré entre 24 et 34 semaines d'aménorrhée, sont
d’évaluer l'efficacité de l'administration quotidienne de 200mg de progestérone par voie
vaginale, en plus du traitement habituel, pour :
− réduire le risque d'accouchement prématuré avant 37, 34 et 32 semaines d'aménorrhée
− réduire la morbidité et la mortalité périnatale
− prévenir la récurrence de la menace d'accouchement prématuré
− diminuer le risque de modifications cervicales
Justification / importance du projet
L’accouchement prématuré est la principale cause de mortalité et de morbidité périnatales. Il
est responsable de 60-80% des décès des enfants sans malformations congénitales. Il est
aussi responsable de 1/3 du coût des soins de santé de l’enfant. L’impact médical,
psychologique et économique de l’accouchement prématuré- et par extension les menaces
d’accouchement prématuré qui aboutissent à un accouchement avant terme- sont très
importants. Malheureusement, le taux d’accouchement prématuré n'a pas diminué de façon
notable depuis 30 ans et représente environ 10% des accouchements dans notre hôpital.
Cette étude sera réalisée dans le cadre de la Académie Suisse de Médicine Maternelle et
Fœtale. Un des objectifs de cette société est de faciliter la réalisation d’études
multicentriques. Tous les hôpitaux universitaires et une partie des grands hôpitaux suisses
ont accepté d’y participer. Cette collaboration est nécessaire pour assurer la faisabilité de
l’étude.
Plan de travail
Design d’étude
Essai thérapeutique, multicentrique, randomisé, en double-aveugle, sur deux groupes
parallèles.
Sélection des patientes
Patients avec une menace d’accouchement prématuré entre 24+0 et 33+6 SA . Le diagnostic
de travail prématuré est posé en cas de contractions utérines (au moins 2 par 10 minutes)
régulières et douloureuses, associées à la présence de modifications cervicales et/ou à un
test de fibronectine fœtale positive (voir critère d’inclusion).
Lorsque le diagnostic de travail prématuré est posé, la patiente est hospitalisée, mise au
repos et la tocolyse aiguë est débutée. Une corticothérapie (Célestone 12 mg IM répété après
24 heures) est associée à la tocolyse dans le but de réduire le risque de complications
néonatales en cas d’accouchement prématuré.
Après instauration du traitement tocolytique adéquat, les critères d’inclusion et d’exclusion
seront recherchés.
Critères d’inclusion
−
−
Age ≥ 18 ans et consentement éclairé
Grossesse unique, membranes intactes,
1
−
−
Age gestationnel entre 24+0 et 33+6 semaines (basé sur une estimation échographique
avant 22 semaines)
Episode de menace de travail prématuré, définie par la présence de contractions utérines
régulières (≥ 2 en 10 minutes), plus un des critères suivants :
− col raccourci à l’échographie vaginale (≤ 30 mm jusqu’à 31 semaines et ≤ 25 mm dès
32 semaines) ou modifications cervicales à l’examen clinique (longueur cervicale ≤ 10
mm ou un score de Bishop ≥ 6)
− modifications cervicales pendant l’hospitalisation (≥ 5 mm entre deux examens
cliniques ou échographiques)
− test de fibronectine fœtale positive
Critères d'exclusion
−
−
−
Dilatation cervicale > 3 cm
Chorioamniotite ou bilan infectieux positif (en dehors d’un portage vaginal de
Streptocoque B)
Placenta praevia ou décollement placentaire, cerclage du col, rupture prématurée des
membranes, polyhydramnios, retard de croissance intra-utérin, prééclampsie, autre
pathologie maternelle ou fœtale qui pose l’indication à un accouchement sans délai
Traitements de l’essai
Après l’obtention du consentement et pendant les premières 6 heures qui suivent le début du
traitement, l’investigateur allouera la patiente à:
Groupe A :
200 mg de progestérone par voie vaginale 1 fois par jour jusqu’à 36 SA ou
jusqu’à l’accouchement prématuré, à débuter pendant les premières 24 heures
dès le début de la tocolyse
Groupe B :
Placebo avec les mêmes caractéristiques et pendant le même temps.
Dans les deux groupes, le traitement sera administré par la patiente elle-même.
Des boites contenant le traitement complet (ou le placebo identique) à utiliser de 24 à 37
semaines (91 jours), de 28 à 37 semaines (63 jours) ou de 32 à 37 semaines (35 jours)
seront préparés par la pharmacie. Ces différents sets de traitement seront utilisés pour les
femmes inclues avant 28 semaines, de 28 à 32 semaines et après 32 semaines,
respectivement. De cette manière, la randomisation sera stratifiée par âge gestationnel
d’inclusion, un prédicteur important des issues néonatales. Une étiquette amovible sur
laquelle la date de naissance de la femme sera notée ainsi que son numéro de dossier
médical et la date d’inclusion. Cette étiquette sera envoyée au centre coordinateur de l’étude.
Chaque centre recevra une provision de 5 boites de chaque sorte, qui seront remplacées au
fur et à mesure de leur utilisation. Les boites contenant le principe actif ou le placebo auront
le même poids et la même apparence.
7.6 Réalisation pratique
7.6.1 Examen d’inclusion
L’examen initial comportera, outre l’examen clinique habituel (tout ces examens font partie du
bilan habituel dans la majorité des centres):
−
−
−
un monitoring des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal ;
une échographie vérifiant le bien être fœtal, la quantité de liquide amniotique, la
localisation placentaire, et estimant le poids fœtal ;
une échographie endovaginale mesurant la longueur du col utérin ;
2
−
−
un bilan biologique comportant : NFS + plaquettes, CRP, TP, TCA
un bilan infectieux : culture d’urine, recherche de N. gonorrheae, C. trachomatis,
Streptocoque du groupe B, et vaginose bactérienne.
7.6.2 Follow-up
Les patientes seront suivies à la consultation prénatale. Un monitorage fœtal et une
échographie endovaginale seront réalisés suivant les circonstances cliniques.
8. Critères d’évaluation et analyse
8.1 Critère principal
-
Accouchement prématuré avant 37 SA
8.2 Critères secondaires
8.2.1 Critères obstétricaux :
−
−
−
−
Accouchement prématuré avant 34 SA ; accouchement prématuré avant 32 SA
Durée du traitement tocolytique et de l’hospitalisation
Nombre de ré-hospitalisations pour travail prématuré
Evolution de la longueur échographique du col utérin
8.2.2 Critères néonataux :
-
-
Poids de naissance,
Transfert en Unité de Soins Intensifs (USI),
Estimation « composite » de la morbidité néonatale incluant les variables suivantes :
tachypnée transitoire, détresse respiratoire, bronchodysplasie, support ventilatoire (CPAP,
intubation), entérocolite nécrosante, hémorragie intraventriculaire (présence et grade),
leucomalacie periventriculaire, rétinopathie, sepsis, persistance du canal artériel.
Décès périnatal (jusqu’à la sortie de l’hôpital ou 28 jours de vie si retour à domicile avant
28 jours), in-utéro et néonatal.
8.2.3 Critères de tolérance
-
Symptômes locaux : douleur, prurit, brûlure ou sécrétion vaginale.
Symptômes systémiques : tout signe ou symptôme qui pourrait être lié à l’administration
du médicament sera documenté.
8.3 Nombre de patientes nécessaire
Le critère principal est l’accouchement prématuré < 37 SA. Dans la population étudiée, le
pourcentage d’accouchement prématuré est d’environ 30-40%. Les résultats des études
précédentes ont montré une réduction relative d’environ 33% du risque d’accouchement
prématuré avec la 17-P. On peut donc espérer réduire le risque d’accouchement prématuré
de 30% à 20%. Aux risques α = 0.05 et β= 0.20, il faut inclure 626 patientes au total (donc
323 patiente par groupe). Cet effectif, basé sur une estimation prudente du bénéfice de
l’association, conduit à réaliser une analyse intermédiaire, justifiée par des raisons éthiques,
afin de permettre l’arrêt des inclusions si le bénéfice lié à cette association est plus important
que prévu. Une analyse intermédiaire est prévue après inclusion de 300 femmes. Les critères
d’arrêt de l’étude seront ceux décrits par O’Brien et Fleming (valeur p<0.015) pour le critère
de jugement principal.
3
8.4 Analyse statistique
L’analyse statistique sera réalisée en intention de traiter et réalisée à l’aide du logiciel SPSS.
L’analyse définitive sera réalisée sur l’ensemble des patientes randomisées dans l’essai
jusqu’à l’arrêt des inclusions. Le critère principal (accouchement < 37 SA) et les autres
critères seront analysés par les tests non paramétriques usuels : test exact et du Chi2, test de
Kruskall-Wallis, test du Log-rank.
4