dans la maladie de Charcot- Marie

Transcription

JUIN 2014
AvanCées
dans la
maladie de
CharcotMarie-Tooth
Ce document présente l'état actuel des connaissances
scientifiques sur les maladies de Charcot-Marie-Tooth,
mis à jour à l'occasion des Journées des Familles 2014
de l'AFM-Téléthon. Il est téléchargeable sur le site de
l'AFM-Téléthon : WEB www.afm-telethon.fr .
Pour en savoir plus sur la maladie de Charcot-MarieTooth, vous pouvez consulter le Zoom sur... la maladie
de
Charcot-Marie-Tooth
Comprendre
qui
et
traitent
les
de
Repères
sujets
Savoir
et
scientifiques,
médicaux, psychologiques et sociaux. Destinés aux
personnes atteintes de maladies neuromusculaires et à
leurs familles, ils sont disponibles sur le site internet de
l'AFM-Téléthon et auprès du Service régional de votre
région.
> CMT
> neuropathie sensitivomotrice héréditaire (HSMN)
> neuropathie de type Charcot-Marie-Tooth
Ils ne peuvent en aucun cas se substituer à l'avis d'un
médecin, même s'ils peuvent vous faciliter le dialogue
avec votre équipe soignante.
Savoir & Comprendre
Avancées dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth
Sommaire
Rédaction
 Myoinfo,
Département d'information sur
les maladies neuromusculaires
de l'AFM-Téléthon, Évry
Validation
 Benoît Funalot
Centre de Référence
« Neuropathies périphériques
rares », CHU de Limoges,
Limoges
Faits marquants ..................................................................................... 2
Qu'est-ce que la maladie de Charcot-Marie-Tooth ? ........................ 3
Les différentes formes de maladie de Charcot-Marie-Tooth ........................3
À quoi la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est-elle due ? .... 5
Où en est la recherche dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth
(CMT)? .................................................................................................... 6
Des causes génétiques mieux connues... ...............................................................6
... et mieux reconnues....................................................................................................7
Développer des outils pour la recherche ...............................................................7
Des bases de données de patients pour mieux connaître les CMT. ...........7
Étude de l’histoire naturelle pour mieux décrire la CMT ................................... 8
Connaître la fréquence des différents gènes impliqués pour guider la
démarche diagnostique................................................................................................8
Des biomarqueurs pour apprécier la sévérité des CMT. ..................................9
Une nouvelle échelle de mesure pédiatrique. .....................................................9
L’imagerie pour mieux décrire l’atteinte cérébrale. ...........................................9
Pistes thérapeutiques ....................................................................................................9
Pistes thérapeutiques dans la CMT1A ....................................................................... 9
La thérapie génique à l’étude chez la souris dans la CMT1A ........................ 10
La vitamine C (acide ascorbique) est sans effet sur la CMT1A ..................... 11
Essai de pléothérapie dans la CMT1A .................................................................... 11
*
*
*
Faits marquants
> Des nouveaux gènes impliqués dans la CMT ont été identifiés.
> Deux bases de données, l’une dans la CMT et l’autre dans les
neuropathies périphériques sont en cours de construction.
> Une étude de l’histoire naturelle de la CMT est en cours aux ÉtatsUnis.
> Preuve de concept de l’efficacité d’une thérapie génique apportant le
gène de la neurotrophine 3 dans une souris modèle de CMT1A.
> Les résultats d’un nouvel essai de la vitamine C dans la CMT1A
confirment le manque d’efficacité du traitement.
> Essai de PXT3003 dans la CMT1A
La phase clinique est terminée. Les données sont en cours d’analyse.
Des résultats encourageants ont été annoncés au congrès de l’association
CMT-France. PTX 3003 a reçu la désignation de médicament orphelin.
2 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2014
Savoir & Comprendre
Qu'est-ce que la maladie de Charcot-Marie-Tooth ?
La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) représente un groupe de
maladies cliniquement et génétiquement hétérogènes, caractérisées par
une atteinte des nerfs des jambes et des bras (nerfs périphériques).
Ces nerfs périphériques relient les muscles et les organes sensoriels de la
peau et des articulations à la moelle épinière (système nerveux central).
Les informations qu'ils transmettent entre les muscles, les récepteurs de la
peau, les récepteurs articulaires et le cerveau sont nécessaires aux
mouvements, aux perceptions tactiles et douloureuses ainsi qu’au
maintien de l'équilibre.
Cette atteinte entraîne principalement un manque de force musculaire,
des troubles de la sensibilité des extrémités des membres (pieds, mains) et
des troubles de l'équilibre. Dans certaines formes, il peut y avoir d’autres
symptômes : atteinte respiratoire, atteinte des cordes vocales, atteinte
visuelle, surdité.
Elle débute la plupart du temps dans l’enfance ou chez l’adulte jeune par
des difficultés à la marche ou des déformations des pieds.
La maladie de Charcot-Marie-Tooth est une maladie rare qui concerne 1
personne sur 2 500, soit environ 30 000 personnes en France.
La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une maladie génétique
héréditaire. Elle se transmet des parents aux enfants par les gènes. Plus de
soixante gènes sont impliqués dans l'apparition et la transmission de la
CMT. Selon les gènes impliqués, la maladie est transmise selon différents
modes (autosomique ou lié au chromosome X, dominant ou récessif).
À chaque gène, correspond une forme distincte de la maladie.
Les différentes formes de maladie de Charcot-Marie-Tooth
Certains médecins préfèrent parler de "maladies de Charcot-Marie-Tooth"
au pluriel, car même si toutes ces formes se manifestent de façon similaire,
les mécanismes en jeu et les futurs traitements innovants à l'étude sont
spécifiques de chaque forme génétique de la maladie.
Il existe plus d’une soixantaine de formes différentes de maladie de
Charcot-Marie-Tooth, classées selon trois critères :
- la nature de l'atteinte du nerf périphérique, déterminée d'après les
vitesses de conduction nerveuse à l'électromyogramme :
• axonale (vitesse de conduction nerveuse > 40 m/s),
• démyélinisante (vitesse de conduction nerveuse < 35 m/s)
• mixte (vitesse de conduction nerveuse intermédiaire entre 25m/s et
45m/s) ;
- le mode de transmission génétique : autosomique dominant,
autosomique récessif ou lié à l'X ;
- l'anomalie génétique en cause.
Selon les deux premiers critères, il existe 5 grands types de CMT : CMT1,
CMT2, CMT4, CMTX et DI-CMT (historiquement, l'appellation CMT3 a été
utilisée, mais a aujourd'hui disparu).
Une maladie est dite rare quand
elle touche moins d'une personne
sur 2 000. Les maladies rares font
l'objet d'une politique de santé
publique commune dans les
domaines de la recherche, de
l'information et de la prise en
charge.
Les maladies (d'origine)
génétiques sont des maladies
dues à des anomalies de l'ADN,
c'est-à-dire de l'information qui
détermine le fonctionnement
biologique de notre organisme.
Cette information est présente
dans nos cellules sous forme de
chromosomes. Nous l'héritons de
nos parents et nos enfants
héritent de la nôtre. C'est
pourquoi les maladies génétiques
sont souvent familiales, c'est-àdire qu'il peut y avoir plusieurs
membres d'une même famille
atteints par la maladie génétique.
Une maladie héréditaire est
transmise sur le mode dominant
lorsque la personne malade a une
copie porteuse de l'anomalie
génique et une copie normale du
gène. La maladie se manifeste
même si l'autre copie du gène
n'est pas altérée.
Une maladie héréditaire est
transmise sur le mode récessif
lorsque la personne malade a ses
deux copies du gène - celle reçue
de son père et celle reçue de sa
mère - porteuses d’une anomalie
génétique. La maladie ne se
manifeste que lorsque les deux
copies du gène sont altérées.
Savoir & Comprendre
Atteinte nerveuse
Mode de transmission
Dénomination
Autosomique dominant
CMT1
Autosomique récessif
CMT4
Autosomique (dominant
ou récessif)
CMT2
Liée au chromosome X
(dominant ou récessif)
CMTX
Autosomique dominant
DI-CMT
Démyélinisante
Axonale
Intermédiaire
Ces 5 grands types sont divisés en sous-types (1A, 1B, 1C..., 2A, 2B...).
Chacun de ces sous-types correspond à une anomalie génétique touchant
la fabrication d'une protéine donnée.
Par exemple, la CMT1A correspond à la forme démyélinisante,
autosomique dominante, liée au gène PMP22, tandis que la CMT1B
correspond à la forme démyélinisante, autosomique dominante, liée au
gène P0.
Formes axonales : atteinte
de l'axone.
Vitesse de conduction
nerveuse (VCN) > 40 ms.
Formes démyélinisantes :
atteinte de la myéline.
Vitesse de conduction
nerveuse (VCN) < 35 ms.
Formes intermédiaires : atteinte
de la myéline et de l’axone.
Vitesse de conduction nerveuse :
25m/s < VCN < 45m/s.
axone
cellule de
Schwann
La maladie de Charcot-Marie-Tooth est liée à une atteinte des nerfs périphériques, qui relient la moelle épinière
au muscle.
L’axone est un prolongement qui émerge du corps cellulaire du neurone. Il conduit l’influx nerveux sous la forme de
signaux électriques.
L’axone est recouvert par une gaine de myéline, enveloppe isolante riche en lipides qui permet à l'influx nerveux de
circuler très rapidement. La gaine de myéline est constituée par les cellules de Schwann, cellules indispensables à la survie
et à la maturation des neurones.
Savoir & Comprendre
À quoi la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) estelle due ?
La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une maladie d'origine
génétique. Les anomalies génétiques conduisent généralement à un
déficit ou à une altération d'une protéine donnée, impliquée dans le
fonctionnement des nerfs périphériques.
Il en résulte une atteinte qui peut toucher la gaine qui entoure le nerf, la
myéline (formes démyélinisantes) ou l'axone lui-même (formes axonales).
La gaine de myéline est produite par les cellules de Schwann, cellules
indispensables à la survie et à la maturation des neurones.
Plus d’une soixantaine de gènes ont été identifiés dans la maladie de
Charcot-Marie-Tooth et d'autres gènes restent encore à découvrir.
Les gènes altérés dans les maladies de Charcot-Marie-Tooth
codent des protéines impliquées dans différentes fonctions cellulaires
Composants de la myéline :
Transport axonal :
- PMP22 (CMT1A),
- P0 (CMT1B, CMT2I, CMT2J),
- GJB1 (CMTX1),
- SH3TC2 (CMT4C),
- PRX (CMT4F).
Facteur de transcription impliqué
régulation de gènes de la myéline :
- EGR2 (CMT1D, CMT4E).
Transport interne à la cellule
(transport intracellulaire) :
- MTMR2 (CMT4B1),
- MTMR13 (CMT4B2),
- DNM2 (CMT2M, DICMTB),
- RAB7 (CMT2B),
- NDRG1 (CMT4D),
- LITAF (CMT1C),
- FIG4 (CMT4J),
- PLEKHG5 (CMT récessive intermédiaire),
- NEFL (CMT2E, CMT1F),
- HSPB1 (CMT2F),
- HSPB8 (CMT2L),
- KIF1B (CMT2A)
- DYNC1H1 (CMT2O).
dans
la
Régulation du fonctionnement
mitochondrial :
- MFN2 (CMT2A),
- GDAP1 (CMT4A, CMT2H, CMT2K),
- PDK3. (CMT liée à l’X),
- DHTKD1. (CMT2Q),
- SURF1. (CMT4),
- HADHB (CMT récessive).
Autres protéines :
- LMNA (CMT2B),
- TRPV4 (CMT2C),
- AARS (CMT2N),
- GARS (CMT2D),
- YARS (CMT DIC),
- INF2 (CMT DIE),
- GNB4 (CMT DIF),
- FBLN5 (CMT1),
- LRSAM1 (CMT2P),
- MARS (CMT2 à début tardif),
- SBF1 (CMT4B3),
Le transport intracellulaire est l'ensemble des mécanismes qui permettent à une cellule de faire circuler du matériel
d'un compartiment cellulaire à un autre au moyen de petits sacs délimités par une membrane (vésicules).
Le transport axonal est un transport intracellulaire qui chemine le long de l'axone, du neurone vers le muscle et
réciproquement.
Un facteur de transcription est une protéine qui régule l’expression de gènes, soit en activant, soit en inhibant leur
transcription.
Les mitochondries sont les organites cellulaires qui fournissent l'énergie indispensable au fonctionnement de nos cellules.
Savoir & Comprendre
Où en est la recherche dans la maladie de CharcotMarie-Tooth (CMT)?
Le congrès national de l'association CMT-France a été organisé le 29 mars
2014 à Paris. Les discussions ont porté sur la base de données CMT, les
essais en cours, les différentes présentations cliniques de la maladie ainsi
que la grossesse dans la CMT. Une présentation a fait le point sur l'essai
du PXT 3003 dans la CMT1A.
Le premier congrès international consacré à la CMT2A s’est déroulé à
Milan (Italie) le 7 avril 2014. Il avait pour but de présenter les dernières
avancées de la recherche dans la CMT2A et de promouvoir de potentielles
collaborations internationales.
Une conférence pour les patients et leur famille organisée par la CharcotMarie-Tooth Association aura lieu le 27 septembre 2014 à Stanford (ÉtatsUnis). Elle sera l’occasion de faire le point sur la recherche et les
traitements dans la CMT.
Des causes génétiques mieux connues...
Chaque gène est structuré en une
alternance de séquences
codantes : les exons, et de
séquences non codantes : les
introns. On appelle "codant" les
portions du gène qui sont
utilisées par la machinerie
cellulaire comme patron pour la
fabrication de l’ARN messager,
qui sera lui-même traduit ensuite
en protéine. Seuls les exons sont
traduits en protéine.
L’ARN de transfert intervient
dans la synthèse des protéines.
Chaque ARN de transfert est
spécifique d’un acide aminé qu’il
apporte au ribosome. L’acideaminé est alors transféré à la
protéine en cours de synthèse.
Le trafic membranaire est
l'ensemble des mécanismes qui
permettent à une cellule de faire
circuler du matériel d'un
compartiment cellulaire à un
autre au moyen de petits sacs
délimités par une membrane
(vésicules).
Certains gènes impliqués dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth
(GDAP1, DNM2, P0…) peuvent être associés à une atteinte de l'axone et à
une atteinte de la myéline. Certaines des protéines touchées dans la CMT
sont d'ailleurs impliquées directement dans l'interaction physique entre
l'axone et sa gaine de myéline.
De nouvelles techniques de diagnostic ont été mises au point pour
rechercher de nouveaux gènes ou identifier de nouvelles anomalies
génétiques. Plus rapides et plus précises, ces techniques de séquençage
nouvelle génération permettent de séquencer le génome entier ou de
caractériser l’ARN messager, les petits ARN, les régions de facteurs de
transcription, la structure de la chromatine, la méthylation de l'ADN…
Récemment, la technique dite de "séquençage de l’exome entier" c’est-àdire de séquençage de tous les exons de gènes codant des protéines, a
permis de mettre en évidence cinq nouveaux gènes :
- le gène MARS (chez une famille atteinte de CMT2 à début tardif), qui
code une synthétase d'ARN de transfert de la méthionine. Ce gène
s’ajoute à la liste de 4 gènes "ARS" (pour synthétase d’ARN de transfert)
déjà connus dans des formes axonales de CMT : les gènes GARS, YARS,
AARS et KARS .
- le gène SBF1 (pour SET binding factor 1 aussi appelé MTMR5) qui est
impliqué dans la CMT4B3 et qui code une protéine liée à la myotubularine,
une protéine qui régule le trafic membranaire.
- le gène PLEKHG5 (chez une famille atteinte d’une forme intermédiaire
de CMT, autosomique récessive, à début tardif) qui code une protéine qui
active un facteur de transcription impliqué dans la réponse immunitaire.
- le gène SURF1 (CMT4) qui code une protéine de la membrane interne
des mitochondries, impliquée dans le bon fonctionnement de la chaîne
respiratoire mitochondriale.
- le gène HADHB (chez une famille atteinte d’une forme autosomique
récessive de CMT avec faiblesse et atrophie musculaires, sans épisode de
Savoir & Comprendre
myoglobinurie) qui code une des sous-unités de la protéine
mitochondriale trifonctionnelle appelée MTP (pour mitochondrial
trifunctional protein).
... et mieux reconnues.
La technique d’hybridation génomique comparée réalisée sur des gènes
impliqués dans la CMT a également permis de mettre en évidence une
augmentation du nombre de copies du gène MPZ à l’origine d’une CMT.
L’apport de ces nouvelles technologies (séquençage haut-débit,
hybridation génomique comparée pour les remaniements de grande taille
et séquençage d’exome) permet notamment de réduire l’errance
diagnostique. C’est ce que vise la mise au point d’un test permettant
d’analyser tous les gènes connus sur une même puce d’hybridation
génomique comparative.
Le séquençage de l’exome entier de 25 personnes atteintes de CMT dont
les anomalies génétiques responsables n’étaient pas identifiées par les
techniques habituelles, a permis d’identifier 8 anomalies génétiques dans
des gènes déjà connus. Ce taux de détection de 32% confirme l’intérêt de
cette technique, comme outil de diagnostic moléculaire fiable et rapide.
Ces analyses génétiques étendues ne sont interprétables qu'à la lumière
des observations cliniques. C'est notamment une analyse génétique
couplée à une analyse clinique, qui a permis d’identifier un effet fondateur
d’une anomalie (E1085fsX4) dans le gène PRX (codant la périaxine) dans
une cohorte réunionnaise atteinte de maladie de Charcot-Marie-Tooth
démyélinisante.
Développer des outils pour la recherche
Pour étudier les mécanismes moléculaires en jeu dans la maladie de
Charcot-Marie-Tooth et tester de nouvelles pistes thérapeutiques, les
chercheurs développent des modèles animaux qui reproduisent les
anomalies génétiques et les signes cliniques de la maladie. Il existe des
souris modèles pour les CMT les plus fréquentes (CMT1A, CMT1B…). Des
modèles de souris CMT2A exprimant une forme anormale de la protéine
mitofusine 2 ou de souris exprimant une anomalie dans le gène Lmna ont
également été développés.
Récemment, de nouveaux modèles de souris ont été développés : un
modèle de CMT1C qui exprime une anomalie dans le gène LITAF et un
modèle de CMT4H, présentant un déficit en frabine/Fgd4.
Les chercheurs travaillent également sur des modèles cellulaires, tels que
des fibroblastes du nerf, des cellules de Schwann ou des neurones.
Des bases de données de patients pour mieux connaître les CMT.
Les gènes sont mieux identifiés, mais il reste difficile de définir
précisément des profils d’évolution clinique pour chaque anomalie
génétique (ce que l’on nomme corrélations génotypes/phénotypes) car à
l’exception de la CMT1A qui est la forme de CMT la plus fréquente, le
Une puce d'hybridation
génomique comparative (ou
puce CGH) est une technique
utilisée pour détecter des
anomalies de l'ADN sur
l’ensemble des gènes (génome).
Elle permet, par exemple, de
détecter des délétions ou des
amplifications de l’ADN.
Un modèle animal est un
animal qui reproduit les
caractéristiques de la maladie (à
la fois sur le plan génétique et sur
le plan clinique) permettant
l'étude des mécanismes de la
maladie ou l'essai de traitements
potentiels.
Un modèle cellulaire permet
d'étudier les mécanismes
biologiques d'une maladie à
partir de cellules cultivées en
laboratoire qui reproduisent les
caractéristiques de cette maladie.
Ces cellules peuvent provenir de
personnes atteintes de la
maladie. Un modèle cellulaire
permet aussi de tester les effets
d'un traitement potentiel.
Les études de corrélations
génotype/phénotype
recherchent l'existence de liens
entre les caractéristiques
génétiques, le génotype, et les
caractéristiques s'exprimant de
façon apparente, le phénotype
(taille, couleur et forme des yeux,
couleur des cheveux,
manifestation d'une maladie...).
On peut ainsi identifier une
relation plus ou moins étroite
entre la présence d'une anomalie
génétique et les manifestations
de la maladie génétique.
Savoir & Comprendre
Ce que les médecins appellent
l'histoire naturelle d'une
maladie est la description des
différentes manifestations d'une
maladie et de leur évolution au
cours du temps en l'absence de
tout traitement (médicaments,
kinésithérapie, chirurgie…).
nombre de patient est faible pour la plupart des autres formes de la
maladie. D'où la nécessité de mettre en place des bases de données de
patients qui permettront de mieux connaître l’histoire naturelle des
différents types de CMT.
Le développement d’un registre de patients permet d’effectuer un
recensement exhaustif des personnes atteintes d'une maladie et de
préciser l’histoire naturelle de celle-ci. La détermination de l’histoire
naturelle d'une maladie est un pré-requis important avant la mise en place
d'essais cliniques.
A l’occasion du congrès organisé par l'association CMT-France le 29 mars
2014, deux projets de bases de données ont été évoqués : un projet dédié
aux neuropathies périphériques pour la collecte des données cliniques et
génétiques, et un autre dédié à la CMT, plus axé sur le diagnostic, la
génétique et les essais thérapeutiques. Ces deux projets de bases de
données sont encore à l'étude et devraient pouvoir être testés par la
communauté médicale courant 2014.
Étude de l’histoire naturelle pour mieux décrire la CMT
Une étude observationnelle internationale est en cours dans les CMT1B,
CMT2A, CMT4A, CMT4C et autres CMT afin de décrire l’histoire naturelle
de ces maladies et de déterminer des corrélations génotype/phénotype.
Cette étude qui se déroule en Australie, aux États-Unis, en Italie et au
Royaume-Uni est en cours de recrutement de 3000 personnes.
Étude de l’histoire naturelle des CMT en cours en Australie, Etats-Unis, Italie
et Royaume-Uni
• Étude internationale observationnelle chez 3000 personnes atteintes de CMT1B,
CMT2A, CMT4A, CMT4C ou autres CMT.
- Recrutement en cours.
- Fin de l’étude prévue en décembre 2015.
Connaître la fréquence des différents gènes impliqués pour guider la
démarche diagnostique.
Une étude américaine réalisée sur 787 cas de CMT de 2004 à 2009 a
permis l’identification d’une anomalie génétique connue chez 67% d'entre
eux. Les sous-types les plus fréquents étaient la CMT1A, la CMT1X, la
neuropathie héréditaire avec paralysie à la pression, la CMT1B et la
CMT2A. Chacun des autres sous-types représentait moins de 1% de
l'effectif étudié.
Le diagnostic génétique de 1607 personnes atteintes de CMT a mis en
lumière des anomalies génétiques dans les gènes PMP22, GJB1, MPZ et
MFN2, ce qui représentait plus de 90% de tous les diagnostics
moléculaires de CMT. La fréquente implication de ces gènes dans la CMT
doit les faire analyser en premier en cas de suspicion de CMT.
A noter que dans cette étude réalisée par un centre londonien spécialisé
dans les neuropathies, l'anomalie génétique a pu être identifiée dans près
de 80% des formes démyélinisantes (CMT1) et 59% des formes
intermédiaires de CMT. Cela n'a été le cas que dans 25% des formes
axonales (CMT2) de CMT.
Savoir & Comprendre
Des biomarqueurs pour apprécier la sévérité des CMT.
Récemment, l’étude de l’expression de gènes susceptibles d’être utilisés
comme marqueurs de sévérité de la CMT1A dans le nerf sciatique et la
biopsie cutanée de rats modèles de CMT1A a mis en évidence une
dérégulation de gènes qui interviennent dans le métabolisme lipidique.
Ces gènes qui s’expriment à un stade précoce du développement, sont
prédictifs d’altérations cliniques d’apparition plus tardive. Ces marqueurs
de sévérité de la maladie ont été validés sur des biopsies cutanées de 46
personnes atteintes de CMT1A. Une association entre l’âge et la quantité
d’ARN de ces marqueurs pourrait servir d’indicateur de sévérité de la
maladie.
Un protocole européen, en collaboration avec le réseau Treat-NMD, est en
cours afin de valider ces résultats sur un plus grand nombre de personnes
atteintes de CMT1A.
Une nouvelle échelle de mesure pédiatrique.
Une nouvelle échelle de mesure destinée aux enfants atteints de CMT a
été récemment mise au point. Explorant sept domaines (force, dextérité,
sensibilité, marche, équilibre, puissance et endurance) et basée sur 11
items, cette échelle, appelée CMT Pediatric Scale (CMTPedS), a pour but de
suivre l’évolution et de servir de critère d’évaluation dans les essais
thérapeutiques chez les enfants atteints de CMT. Facile à passer (environ
25 minutes), la CMT Pediatric Scale peut être utilisée dès l’âge de 3 ans et
a déjà été validée chez 172 enfants atteints de CMT à travers le monde.
La capacité de cette nouvelle échelle à mesurer l’aggravation de la maladie
chez des personnes atteintes de CMT est testée sur une période de cinq
ans dans l’étude d’histoire naturelle réalisée en Australie, aux États-Unis,
en Italie et au Royaume-Uni, actuellement en cours.
L’imagerie pour mieux décrire l’atteinte cérébrale.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale réalisée chez 15 des
personnes atteintes de CMT1A a mis en évidence une démyélinisation des
cellules nerveuses dans le système nerveux central des personnes atteintes
de CMT. Celle-ci semble donc ne pas se cantonner aux nerfs
périphériques.
Pistes thérapeutiques
L'identification des gènes en cause dans les CMT, des protéines
correspondantes et des fonctions cellulaires impliquées, permettent
d'envisager différentes pistes thérapeutiques. Cependant, à l'exception de
la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A, les recherches sont pour
l'instant très préliminaires.
Pistes thérapeutiques dans la CMT1A
La cause la plus fréquente de maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A est une
duplication d’une région du chromosome 17 contenant le gène PMP22,
lequel code la protéine 22 de la myéline périphérique (protéine PMP22),
entraînant la surexpression de cette protéine.
Un biomarqueur est une
caractéristique biologique
mesurable témoignant d’un
processus normal ou anormal qui
peut être utilisée pour le
dépistage, le diagnostic,
l’évaluation de la réponse ou de
la tolérance à un traitement.
Treat-NMD est un réseau
européen d'excellence dans le
domaine dans maladies
neuromusculaires, dont le but est
de créer l'infrastructure qui
garantit que les recherches les
plus prometteuses atteignent les
patients le plus rapidement
possible. Depuis sa création en
janvier 2007, Treat-NMD s'est
concentré sur le développement
d'outils (registres de patients...)
pour amener de nouvelles
approches thérapeutiques à la
clinique, et sur l'établissement des
meilleures pratiques de soins des
personnes atteintes de maladie
neuromusculaire dans le monde.
WEB www.treat-nmd.eu/
L'imagerie par résonance
magnétique ou IRM est une
technique d'imagerie médicale
qui permet d’obtenir des images
en coupe ou en volume d'un
organe ou d'une région du corps
humain.
>> Diagnostic des maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Janvier 2010.
Le système nerveux central
comprend l'encéphale (cerveau,
cervelet, tronc cérébral) et son
prolongement, la moelle épinière.
Il est protégé par une structure
osseuse (la boîte crânienne pour
l'encéphale et la colonne
vertébrale pour la moelle
épinière). Il analyse les
informations sensorielles,
programme le mouvement et
transmet les ordres de
contraction au muscle.
Savoir & Comprendre
Beaucoup plus rarement, il s’agit d’autres anomalies (mutations) du gène
PMP22, dont certaines provoquent une accumulation toxique de la
protéine PMP22 anormale dans les cellules de Schwann. La surexpression
ou les anomalies de la protéine PMP22 entraînent la dégénérescence de la
gaine de myéline et par conséquent la neuropathie.
Les pistes thérapeutiques dans cette maladie visent à agir à différents
niveaux :
- au niveau du gène, en diminuant l'expression du gène PMP22,
- au niveau des cellules de Schwann en limitant l'accumulation toxique de
la protéine PMP22 anormale,
- ou encore, au niveau des nerfs périphériques pour empêcher leur
dégénérescence en utilisant des facteurs de croissance neuronale.
Limiter la dégénérescence
neuronale
- La neurotrophine 3 (facteur
de croissance neuronale)
apportée par thérapie génique
améliore la fonction motrice de
souris modèles
Restaurer le transport
axonal
- Les inhibiteurs d’histone
déacétylase (HDAC6)
rétablissent le transport
axonal et corrigent les signes
cliniques dans des souris
modèles
Diminuer l'expression du
gène PMP22
Thérapie cellulaire
- Remplacer un gène
défectueux par un gène
thérapeutique : à l’essai
dans des souris modèles
Limiter l'accumulation
toxique de la PMP22
anormale
- La curcumine réduit la
pathologie chez des souris
modèles.
- Un antagoniste de la
progestérone (onapristone)
améliore la pathologie chez
des rats modèles
- La vitamine C : résultats
décevants chez l’Homme
- PXT3003 diminue la quantité
de protéine PMP22 in vitro et
chez le rat. A l'essai chez
l'homme
La thérapie génique à l’étude chez la souris dans la CMT1A
La neurotrophine 3 (NT-3) est une substance naturelle de l’organisme
impliquée dans la croissance et la survie des cellules de Schwann. Les
cellules de Schwann sont des cellules qui entourent les fibres nerveuses et
qui produisent la myéline, participent au développement, au
fonctionnement et à la régénération des neurones. Dans des souris
Savoir & Comprendre
modèles de CMT1A, la neurotrophine 3 augmente la régénération des
axones. Une étude pilote chez 8 personnes atteintes de CMT1A a montré
que la neurotrophine 3 était modérément efficace chez l’homme car elle
présente l'inconvénient de se dégrader rapidement dans le sang.
Une piste consiste à apporter le gène de la neurotrophine 3 par thérapie
génique à l’aide d’un vecteur virus adéno-associé (AAV) afin qu'elle soit
secrétée de façon plus permanente dans l'organisme.
De récents travaux ont rapporté la preuve de concept de l’efficacité de
cette méthode à long terme (au moins 40 semaines) dans une souris
modèle de CMT1A. Le taux de neurotrophine 3 dans le sang était suffisant
pour améliorer la fonction tissulaire des nerfs périphériques ainsi que la
fonction motrice des souris. Ces améliorations ont concerné aussi bien le
membre où a eu lieu l’injection que le membre controlatéral.
La vitamine C (acide ascorbique) est sans effet sur la CMT1A
Au cours de ces dernières années, de nombreux essais cliniques évaluant
les effets de la vitamine C (acide ascorbique) ont été réalisés à travers le
monde (France, Australie et Nouvelle Zélande, Canada, États-Unis, Italie,
Pays-Bas, Royaume-Uni…). Différentes doses (de 30 mg/j à 4 g/j) et durées
de traitement (jusqu’à 2 ans) ont été testées.
Si dans certains essais, la vitamine C est bien tolérée, dans d’autres, elle
provoque à fortes doses des effets indésirables comme des troubles
digestifs qui disparaissent dans le mois qui suit l'arrêt du traitement.
Aucune amélioration significative des fonctions motrices, des vitesses de
conduction nerveuse ou des autres paramètres de surveillance étudiés
(force musculaire, périmètre de marche, qualité de vie...) n'a été constatée.
Récemment, un nouvel essai chez 110 personnes atteintes de CMT 1A et
qui s’est déroulé aux États-Unis, n’a pas démontré d’effet bénéfique de
4 g/j de vitamine C pendant 2 ans sur l’évolution de la CMT1A.
Au vu de l’ensemble des résultats de ces essais, la vitamine C n'est donc
pas préconisée dans le traitement de la CMT1A. Si aucun effet secondaire
grave lié à la vitamine C n’a été rapporté au cours de ces essais, une prise
à long terme de vitamine C doit se faire sous le contrôle du médecin
traitant. La vitamine C à forte dose est déconseillée aux enfants et aux
adolescents, ainsi qu'aux femmes enceintes ou allaitantes.
Essai de pléothérapie dans la CMT1A
La pléothérapie est une méthode de traitement qui consiste à utiliser une
association de faibles doses de médicaments déjà disponibles sur le
marché (pour d’autres maladies), les pléomédicaments.
Le réseau biologique perturbé dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth de
type 1A a été reconstitué selon une approche mise au point par la société
Pharnext. Des molécules candidates ciblant ce réseau ont été testées in
vitro et chez des rats, aboutissant à la sélection d'une combinaison de 3
médicaments, appelée PXT3003, capable de diminuer la production de la
protéine PMP22.
Basé sur ce concept, un essai français multicentrique, de phase II, contrôlé,
en double aveugle, vise à évaluer la tolérance et le devenir dans
Le virus adéno-associé (AAV
pour adeno-associated virus) est
un petit virus à ADN, qui peut
infecter l'être humain. Toutefois,
il ne provoque pas de maladie et
n'entraine qu'une réponse
immunitaire de défense modérée
Il est utilisé en génie génétique
comme vecteur pour la thérapie
génique.
Au cours d'un essai clinique de
phase II, un médicament, dont il
a été montré au préalable qu'il
était bien toléré (au cours d'un
essai de phase I) est administré à
un groupe de malades dans le
but de déterminer l'efficacité
thérapeutique, les doses
optimales et la sécurité du
traitement (Quel est le mode
d’administration et la dose
maximale tolérée ?).
Lors d'un essai clinique contre
placebo, on utilise un placebo,
produit qui ressemble au
médicament testé, mais qui ne
contient pas de principe actif afin
de mesurer l'action réelle du
médicament, en comparant les
effets du médicament et du
placebo.
Dans un essai en double
aveugle, ni les patients ni les
médecins nesavent quelle
alternative de traitement les
patients prennent.
>> Essais cliniques et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM, Juillet 2010.
Savoir & Comprendre
l’organisme (pharmacocinétique) chez 80 personnes atteintes de CMT1A
de 3 doses ("faibles", "intermédiaires", "fortes") de PXT3003 pendant 1 an.
A l’occasion du congrès organisé par l'association CMT-France le 29 mars
2014, un point a été réalisé sur cet essai : le traitement semble bien toléré
et sans risque pour la santé des participants.
Ces résultats sont suffisamment encourageants pour que la société
Pharnext poursuive l'évaluation de ce candidat-médicament. Ils ne
permettent cependant pas encore de conclure sur son degré d’efficacité
compte tenu, notamment, du petit nombre de personnes traitées.
La société Pharnext va soumettre un dossier aux autorités de santé dans
différents pays pour mettre en place un nouvel essai de phase IIb/III du
PXT3003. Cet essai, dont l'objectif sera de démontrer l'efficacité du
PXT3003 et de déterminer la dose la plus efficace du produit sur un grand
nombre de patients, pourrait démarrer en France fin 2014.
Essai en cours d’analyse
• Essai de phase II, contrôlé, en double aveugle du traitement oral par PXT3003 : 3
doses ("faibles", "intermédiaires", "fortes") chez 80 personnes atteintes de CMT1A
âgées de 18 à 65 ans
- Phase clinique terminée. Données en cours d’analyse.
- Investigateur principal : Dr S. Attarian (CHU de la Timone, Marseille)
- Contact : 04 91 38 75 63 / [email protected]
En février 2014, le PXT3003 a reçu la désignation de "médicament
orphelin" dans le traitement de la CMT.
Un médicament orphelin est un médicament développé pour le traitement
d’une maladie dite "orpheline", c’est-à-dire une maladie rare. Pour les
entreprises pharmaceutiques, le coût de mise sur le marché d’un produit
préconisé dans une maladie rare ne serait pas couvert par les ventes
attendues sur ce marché "restreint" du fait du peu de personnes
concernées.
C'est pourquoi, sous la pression des associations de maladies rares, une
politique incitative économique a été mise en place pour encourager les
entreprises pharmaceutiques à développer et à commercialiser des
médicaments orphelins à destination des patients atteints de maladies
rares et laissées pour compte.
WEB www.eurordis.org/fr > Médicaments orphelins
>> Tout au long de l'année, suivez l'actualité de la recherche dans les maladies neuromusculaires
sur WEB www.afm-telethon.fr > Voir toutes les actus > Maladies

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