Maladies de Charcot-Marie- Tooth

AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
Maladies de
Charcot-MarieTooth
JUIN 2008
AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
Maladies de Charcot-Marie-Tooth
Sommaire
Faits marquants de la recherche .......................................................................................4
Formes axonales de maladie de Charcot-Marie-Tooth : il reste de nombreux
gènes à identifier.....................................................................................................4
Le point sur les essais thérapeutiques par une revue Cochrane.............................4
Le point sur l'essai vitamine C dans la CMT1A .......................................................4
Autres publications ............................................................................................................5
Mieux décrire pour mieux soigner les maladies de Charcot-Marie-Tooth .......................5
Scoliose et maladie de Charcot-Marie-Tooth : une association à mieux prendre en
compte ....................................................................................................................5
Des outils pour mesurer l’évolution dans les neuropathies héréditaires de type
Charcot-Marie-Tooth ...............................................................................................6
Mieux connaître les maladies de Charcot-Marie-Tooth ..................................................6
L'étude de la souris "pale tremor" permet d'identifier un nouveau gène impliqué
dans une CMT : KIAA0274 .....................................................................................6
Des mutations de PRPS1 identifiées dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth de
type 5 liée à l’X........................................................................................................7
Mieux traiter la maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A ......................................................7
La curcumine : une nouvelle piste thérapeutique naturelle dans la CMT1A et la
neuropathie de Dejerine-Sottas...............................................................................7
Mieux soigner les maladies de Charcot-Marie-Tooth .....................................................8
Pied tombant et maladies neuromusculaires : une revue Cochrane plaide pour
plus d’essais............................................................................................................8
*
*
*
Les maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT) représentent un groupe de pathologies
cliniquement et génétiquement hétérogènes, caractérisées par une atteinte du nerf
périphérique, qui relie la moelle épinière aux muscles. Cette atteinte entraîne
principalement un manque de force musculaire, associé à des troubles de la
sensibilité.
Le pied tombant est
généralement du à une faiblesse
des muscles releveurs du pied
dont la fonction (comme leur nom
l'indique) est de relever la pointe
du pied.
Le steppage est une démarche
particulière qui, du fait d'un pied
tombant, consiste à lever haut le
genou à chaque pas pour ne pas
accrocher le sol avec la pointe du
pied.
AFM>Myoinfo
Les maladies de Charcot-Marie-Tooth sont des
maladies génétiques qui concernent 1 personne sur
2 500, soit 30 000 personnes en France.
Elles débutent la plupart du temps dans l’enfance ou
chez l’adulte jeune. Les premiers signes sont le plus
souvent des troubles de la marche (retard à
l’acquisition de la marche, chutes, pieds tombants qui
entraînent un steppage) et des déformations des pieds
(pieds creux). L’atteinte des mains est en général plus
tardive, n’apparaissant qu’après plusieurs années
d’évolution.
Des troubles sensitifs peuvent être présents et
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AV08_CMT.doc
AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
Maladies de Charcot-Marie-Tooth
entraîner des douleurs.
Dans certaines formes, il peut y avoir d’autres symptômes : atteinte respiratoire,
atteintes des cordes vocales, surdité.
Les fonctions vitales (dont le système cardiovasculaire) et intellectuelles ne sont
pas atteintes.
Les différentes formes de maladies de Charcot-Marie-Tooth sont classées selon :
- la nature de l'atteinte du nerf :
• axonale (vitesse de conduction nerveuse > 40 ms),
• myélinique (vitesse de conduction nerveuse < 35 m/s)
• les deux (vitesse de conduction nerveuse entre 25m/s et 45m/s) ;
- le mode de transmission génétique : autosomique dominant, autosomique
récessif, lié à l'X ;
- les anomalies génétiques en cause et les protéines déficitaires.
Formes démyélinisantes :
atteinte de la myéline.
Vitesse de conduction
nerveuse (VCN) < 35 ms.
Formes intermédiaires : atteinte
de la myéline et de l’axone.
Vitesse de conduction nerveuse :
25m/s < VCN < 45m/s.
© AFM - M. Gilles
Formes axonales : atteinte
de l'axone.
Vitesse de conduction
nerveuse (VCN) > 40 ms.
Les différentes protéines altérées dans les maladies de Charcot-Marie-Tooth
Composants de la myéline :
- protéine 22 de la myéline périphérique ou PMP22
(CMT1A),
- protéine 0 (CMT1B, CMT2J),
- connexine 32 (CMTX1),
- périaxine (CMT4F).
Facteur de transcription impliqué dans la régulation
de gènes de la myéline :
- EGR2 (CMT1D, CMT4E).
Transport axonal :
- chaîne légère des neurofilaments (CMT2E),
- HSPB1 (CMT2F),
- HSPB8 (CMT2L),
- KIF1Bβ (CMT2A).
AV08_CMT.doc
Transport interne à la cellule (trafic membranaire) :
- MTMR2 (CMT4B1),
- MTMR13 (CMT4B2),
- dynamine 2 (DICMTB),
- Rab7 (CMT2B),
- NDRG1 (CMT4D),
- LITAF (CMT1C),
- GARS (CMT2D),
- KIAA0274 (CMT4J).
Régulation du réseau mitochondrial :
- mitofusine 2 (CMT2A),
- GDAP1 (CMT4A).
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Myoinfo>AFM
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Maladies de Charcot-Marie-Tooth
Faits marquants de la recherche
FORMES
AXONALES DE MALADIE DE CHARCOT-MARIE-TOOTH : IL RESTE DE
NOMBREUX GENES A IDENTIFIER
Dans une étude publiée en mai 2007, les équipes cliniques et génétiques d’Anvers et
d’Amsterdam ont rééffectué l’analyse moléculaire de nombreuses familles atteintes de CMT2 (la
forme axonale de CMT caractérisée par des vitesses de conduction nerveuse normales ou
proches de la normale) restées jusqu’ici sans diagnostic génétique précis.
Soixante et une personnes issues de 18 familles non apparentées ont été étudiées. 90% pouvaient
encore marcher au moment de l’étude. Dans 17% des cas seulement, des mutations ont pu être
mises en évidence. Ces mutations n'ont concerné que 3 gènes connus : MFN2, BSCL2 et RAB7.
Les autres gènes déjà rapportés dans la littérature (NEFL, HSPB1, HSPB8, GARS, DNM2, et
GDAP1) n'étaient pas altérés chez ces 61 personnes.
Cette étude souligne une fois de plus la grande hétérogénéité génétique de la maladie de CharcotMarie-Tooth et l’importance de poursuivre la recherche d’autres gènes en cause dans cette
affection.
Phenotype of Charcot-Marie-Tooth disease Type 2
Bienfait et coll. Neurology. 2007, 68(20) : 1658-67(Mai 2007).
LE POINT SUR LES ESSAIS THERAPEUTIQUES PAR UNE REVUE COCHRANE
Les
chercheurs
explorent
Une revue Cochrane a pour but
d'identifier quelles pratiques de
soins sont efficaces, celles qui
sont néfastes. Elle repose sur une
compilation et une analyse
exhaustive de la littérature
médicale et scientifique sur un
sujet donné. Le processus suit une
méthodologie rigoureuse :
recensement des études publiées,
sélection de celles qui sont
méthodologiquement recevables,
analyse de leurs données
combinées (méta-analyse). Le
résultat de cette méta-analyse fait
généralement autorité.
actuellement plusieurs pistes thérapeutiques dont celle de
l’administration de vitamine C à forte dose dans la forme la plus
fréquente de maladie de Charcot-Marie-Tooth, la CMT1A.
Dans ce contexte, 4 auteurs ont réalisé une analyse exhaustive
de la littérature concernant les essais thérapeutiques dans les
maladies de Charcot-Marie-Tooth et l’ont publié en janvier 2008
sous la forme d’une revue dite Cochrane. Les auteurs ont retenu
6 essais contrôlés, randomisés ou quasi-randomisés. Parmi
ceux-ci, un essai à base de facteur de croissance neurotrophique
(NT3) conduit chez 8 patients s’est avéré modestement efficace.
Les autres approches médicamenteuse (à base de créatine ou
de gangliosides) ou physique (port d’orthèses des membres
inférieurs ou programme de renforcement musculaire) n’ont pas
montré d’efficacité mais ne sont pas nocives non plus pour les
personnes traitées. Les auteurs soulignent la nécessité d’autres
essais cliniques, avec des critères objectifs clairs, pour pouvoir
conclure.
Treatment for Charcot-Marie-Tooth disease
Young et coll. Cochrane Database Syst Rev. 2008, (1) : CD006052 (Janvier 2008).
LE POINT SUR L'ESSAI VITAMINE C DANS LA CMT1A
Des études précliniques ont montré que de fortes doses de vitamine C entraînent la
remyélinisation des fibres du nerf sciatique d’un modèle murin de la maladie, rétablissant la force
musculaire des animaux traités. De plus, il a été montré récemment (2007) que la vitamine C
agirait sur l’expression du gène PMP22, impliqué dans cette pathologie.
Actuellement, un essai thérapeutique avec de la vitamine C est en cours dans la maladie de
Charcot-Marie-Tooth de type 1A (CMT1A). Il s’agit d’un essai thérapeutique de phase III,
multicentrique, randomisé, en double aveugle contre placebo. Son objectif est d’évaluer l'efficacité
et la tolérance de doses de 1g/jour et 3g/jour de vitamine C chez des personnes atteintes de CMT
1A.
AFM>Myoinfo
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Maladies de Charcot-Marie-Tooth
Un essai multicentrique est un
essai qui se déroule dans
plusieurs centres.
Cet essai, dirigé par le Docteur Joëlle Micallef du CHU de la
Timone à Marseille est mené dans trois centres français : Les patients sont répartis au
Marseille, Lyon et Paris. Les 180 personnes prévues sont hasard (randomisé) dans les
aujourd'hui toutes incluses dans l'essai. La fin du protocole (fin du différents groupes. Ni les patients,
ni les médecins ne savent quel
traitement du dernier patient inclus) est prévue pour octobre traitement les patients prennent :
2008. Le temps de la vérification des données et de leur analyse, 1g de vitamine C ou 3g de
Joëlle Micallef espère que les résultats seront disponibles au vitamine C ou le placebo (double
printemps 2009.
aveugle contre placebo).
D'autre part, l'agence européenne du médicament (EMEA) a
rendu un avis positif en mars 2008, concernant l’attribution du
statut de médicament orphelin au traitement à base d’acide ascorbique, plus connu sous le nom
de vitamine C, pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A. En accordant ce statut, l'EMEA
reconnaît la validité de l’hypothèse scientifique qui a été posée. De plus, ce statut de médicament
orphelin représente une aide précieuse pour la suite de son développement.
La vitamine C, un traitement de la maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 1A reconnu par l’Europe
Dupuy-Maury, Site Internet de l'AFM (Mars 2008).
Essai vitamine C dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth : recrutement réussi des 180 patients
Dupuy-Maury, Site Internet de l'AFM (Novembre 2007).
Autres publications
MIEUX DECRIRE POUR MIEUX SOIGNER LES MALADIES DE CHARCOTMARIE-TOOTH
SCOLIOSE
ET MALADIE DE
Les muscles distaux sont les
muscles qui sont éloigné de l'axe
central du corps. Ils sont situés
aux extrémités des membres :
muscles des avant-bras et des
mains pour les membres
supérieurs, muscles des jabes et
des pieds pour les membres
inférieurs.
Les muscles axiaux sont les
muscles situés le long de la
colonne vertébrale.
Les muscles proximaux sont
les muscles qui sont proches de
l'axe du corps. Ils sont situés aux
racines des membres : muscles
des épaules et des bras pour les
membres supérieurs, muscles des
hanches et des cuisses pour les
membres inférieurs.
AV08_CMT.doc
CHARCOT-MARIE-TOOTH :
UNE ASSOCIATION A MIEUX
PRENDRE EN COMPTE
Les maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT) entraînent un déficit
d’intensité variable plutôt au niveau des muscles distaux (pieds et
mains) et plus rarement au niveau d’autres muscles (axiaux ou
proximaux). En cas d’atteinte des muscles axiaux, le patient
risque de développer une scoliose. La fréquence de cette
scoliose reste encore discutée
mais pourrait survenir dans 30% Une scoliose est une
déformation de la colonne
des cas.
vertébrale, qui se vrille et se
Dans une étude clinique courbe en forme d'S ou de C.
rétrospective publiée en juillet
2007, l’équipe américaine de
l’Hôpital du Scottish Rite de Dallas revient sur la fréquence et la
prise en charge d’une telle complication chez des enfants et des
adolescents atteints de CMT. Une scoliose a été mise en
évidence chez 45 des 298 enfants et adolescents dont les
dossiers ont été étudiés (15%). L’âge moyen au moment
diagnostic était de 12,9 ans et la courbure scoliotique atteignait
27,6 degrés en moyenne. Un tiers des courbures étaient
thoraciques gauches, une cyphose thoracique associée étant
très fréquemment présente. Seize enfants et adolescents ont
bénéficié d’un corset correcteur mais celui-ci n’a été efficace que
dans 3 cas. Quatorze scolioses ont nécessité une chirurgie de
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Myoinfo>AFM
AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
Maladies de Charcot-Marie-Tooth
Une cyphose est une
exagération de la courbure de la
colonne vertébrale, responsable
de l'apparition d'un dos rond ou
bossu.
fixation du rachis. Aucune complication neuro-orthopédique n’a
été déplorée. A noter que seulement 3 patients opérés ont pu
bénéficier d’un monitorage électro-physiologique en cours
d’intervention.
Scoliosis in patients with charcot-marie-tooth disease
Karol et coll. J Bone Joint Surg Am. 2007, 89(7) : 1504-10 (Juillet 2007).
DES
OUTILS POUR MESURER L’EVOLUTION DANS LES NEUROPATHIES HEREDITAIRES
DE TYPE CHARCOT-MARIE-TOOTH
Dans la perspective du développement de plusieurs pistes thérapeutiques et de la mise en place
de futurs essais cliniques, il est important d'avoir des outils fiables de mesure de l'évolution des
maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT). Dans ce contexte, une équipe de neurologues de Detroit
(États-Unis) a tenté d’établir des courbes évolutives de dégradation fonctionnelle dans la forme la
plus fréquente des CMT, la CMT1A. Dans un article publié en janvier 2008, les auteurs rapportent
que deux scores, la CMNTS (le score neuropathique CMT) et le NIS (score de déficience CMT),
déjà largement utilisés, sont suffisamment fiables et reproductibles pour évaluer, y compris sur
plusieurs années, les pentes de dégradation. Les deux scores ont été analysés à intervalles
réguliers chez 72 personnes atteintes de CMT1A dont certaines ont été suivies jusqu’à 8 ans. Les
auteurs préconisent en conséquence l'utilisation de ces deux scores pour les essais cliniques en
cours de développement.
Neuropathy progression in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A
Shy et coll. Neurology. 2008, 70(5) : 378-83 (Janvier 2008).
MIEUX CONNAITRE LES MALADIES DE CHARCOT-MARIE-TOOTH
L'ETUDE
DE LA SOURIS "PALE TREMOR" PERMET D'IDENTIFIER UN NOUVEAU GENE
IMPLIQUE DANS UNE CMT : KIAA0274
Dans une étude publiée en juin 2007, une équipe américaine a identifié l'origine génétique d'une
nouvelle forme de maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) en étudiant dans un premier temps la
souris "pale tremor" (pâleur et tremblements). Ces souris présentent une maladie multi-systémique
avec une dégénérescence neuronale du système nerveux central, une atteinte des nerfs
périphériques et une pigmentation plus claire. Des analyses génétiques approfondies ont permis
d'identifier le gène en cause dans cette maladie murine : il s'agit du gène Fig4, qui code une
protéine qui régule le trafic membranaire (un type de transport à l'intérieur la cellule).
Les caractéristiques cliniques et anatomiques de la neuropathie périphérique de la souris "pale
tremor" étant similaires à certains types de maladies de Charcot-Marie-Tooth (CMT), les auteurs
ont proposé Fig4 comme gène candidat. Ils ont donc analysé le gène KIAA0274, équivalent
humain du gène Fig4, chez 95 personnes diagnostiquées CMT et sans mutations dans les gènes
déjà connus. Parmi eux, quatre patients non apparentés avaient des mutations dans le gène
KIAA0274. Les auteurs ont appelé cette forme de CMT autosomique récessive la CMT4J.
Mutation of FIG4 causes neurodegeneration in the pale tremor mouse and patients with CMT4J
Chow et coll. Nature. 2007, 448(7149) : 68-72 (Juillet 2007).
AFM>Myoinfo
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AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
Maladies de Charcot-Marie-Tooth
DES MUTATIONS DE PRPS1
TOOTH DE TYPE 5 LIEE A L’X
IDENTIFIEES DANS LA MALADIE DE
CHARCOT-MARIE-
La CMT de type 5 liée à l'X a été décrite il y a plusieurs années. En 2005, une équipe coréenne
avait localisé l'anomalie génétique dans une zone restreinte du chromosome X mais sans trouver
le gène impliqué.
En 2007 des chercheurs coréens et américains ont identifié des mutations dans le gène PRPS1
chez deux familles touchées par cette maladie. Les patients présentent une surdité, une cécité et
une neuropathie périphérique. Le gène PRPS1, également impliqué dans une autre maladie rare,
code une enzyme impliquée dans la synthèse des deux nucléotides adénine et guanine, des
composants de base de l'ADN et de l'ARN.
Mutations in PRPS1, which encodes the phosphoribosyl pyrophosphate synthetase enzyme critical
for nucleotide biosynthesis, cause hereditary peripheral neuropathy with hearing loss and optic
neuropathy (cmtx5). Kim et coll. Am J Hum Genet. 2007, 81(3) : 552-8 (Septembre 2007).
MIEUX TRAITER LA MALADIE DE CHARCOT-MARIE-TOOTH 1A
DUPLICATION DU GÈNE
PMP22
ACCUMULATION
TOXIQUE DE LA PMP22
MUTÉE
DÉGÉNÉRESCENCE DES
NERFS PERIPHÉRIQUES
Diminuer l'expression du gène
PMP22
Limiter l'accumulation toxique
de la PMP22 mutée
Limiter la dégénérescence
neuronale
Un antagoniste de la
progestérone (onapristone)
• améliore la pathologie chez des
rats modèles.
La curcumine
• réduit la pathologie chez des
souris modèles.
La vitamine C
• améliore la pathologie chez des
souris modèles ;
• est à l'essai chez l'homme.
La neurotrophine 3 (facteur de
croissance neuronale)
• augmente la régénération
axonale chez des souris modèles ;
• semble efficace modérément
chez l'homme (étude pilote chez 8
patients).
LA CURCUMINE : UNE NOUVELLE PISTE THERAPEUTIQUE
CMT1A ET LA NEUROPATHIE DE DEJERINE-SOTTAS
NATURELLE DANS LA
Les mutations du gène PMP22 (protéine 22 de la myéline périphérique) sont à l'origine de
différentes neuropathies (maladies touchant les nerfs périphériques) héréditaires comme la
maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A ou la neuropathie de Dejerine-Sottas. Certaines de ces
mutations provoquent une accumulation toxique de la protéine PMP22 mutée dans des cellules
spécifiques qui constituent la gaine des nerfs (les cellules de Schwann). Cette accumulation
entraîne leur dégénérescence et par conséquent la neuropathie.
AV08_CMT.doc
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Myoinfo>AFM
AVANCÉES DE LA RECHERCHE 2007-2008
Maladies de Charcot-Marie-Tooth
Dans une étude publiée en août 2007, une équipe américaine a testé l'effet de la curcumine sur
des cellules en culture et chez des souris modèles exprimant des mutations du gène PMP22. La
curcumine est une matière colorante jaune extraite de la racine du curcuma (une plante originaire
de l'Inde). C'est un des composants du curry. Utilisée dans l'industrie alimentaire, la curcumine est
aussi connue pour ses vertus antioxydante et anti-inflammatoire.
Ce traitement à la curcumine diminue la mort des cellules en culture. Chez les souris modèles, le
traitement réduit la pathologie : le taux de mortalité des cellules de Schwann est diminué, le
nombre et la taille des neurones sont augmentés et les performances motrices des souris sont
améliorées.
Ces résultats montrent que la curcumine limite l'accumulation toxique de la PMP22 mutée, ce qui
permet d'améliorer la maladie des souris modèles. Après la vitamine C, la curcumine est donc une
nouvelle piste thérapeutique "alimentaire" à étudier dans les neuropathies.
Oral curcumin mitigates the clinical and neuropathologic phenotype of the trembler-j mouse: a
potential therapy for inherited neuropathy.
Khajavi et coll. Am J Hum Genet. 2007, 81(3) : 438-53 (Septembre 2007).
MIEUX SOIGNER LES MALADIES DE CHARCOT-MARIE-TOOTH
PIED TOMBANT ET MALADIES NEUROMUSCULAIRES : UNE REVUE COCHRANE PLAIDE
POUR PLUS D’ESSAIS
Certaines maladies neuromusculaires sont susceptibles
d’entraîner un déficit musculaire au niveau distal avec parfois
comme conséquence la constitution d’un pied dit "tombant", du
fait d'un manque de force des muscles releveurs du pied. De ce
fait, on note une marche avec steppage et des chutes parfois
invalidantes. C'est le cas notamment dans les maladies de
Charcot-Marie-Tooth. La prise en charge repose sur la
kinésithérapie associée ou non à un appareillage voire à de la
L'arthrodèse est une technique
chirurgicale qui vise à bloquer une
chirurgie (transposition de certains tendons, arthrodèse de
articulation dans une position
cheville).
donnée.
Une méta-analyse des articles Une revue Cochrane a pour but
concernant la prise en charge d'identifier quelles pratiques de
soins sont efficaces, celles qui ne
du pied tombant dans les maladies neuromusculaires vient d’être
marchent pas et celles qui
publiée en avril 2007 dans le cadre de la base de données éventuellement sont néfastes. Elle
Cochrane. Peu d’essais cliniques contrôlés ont été retenus et repose sur une compilation et une
affaiblissent les conclusions de cette revue Cochrane. Une seule analyse exhaustive de la littérature
étude randomisée et faisant appel à un programme de médicale et scientifique sur un
réentraînement physique dans la maladie de Charcot-Marie- sujet donné. Le processus suit une
Tooth s’est avérée concluante en matière d’amélioration de la méthodologie rigoureuse :
marche. Les autres études étaient peu ou pas statistiquement recensement des études publiées,
recevables. Dans ce contexte, les auteurs concluent à la sélection de celles qui sont
méthodologiquement recevables,
nécessité de réaliser à l’avenir d’autres études contrôlées.
Le steppage est une démarche
particulière qui, du fait d'un pied
tombant, consiste à lever haut le
genou à chaque pas pour ne pas
accrocher le sol avec la pointe du
pied.
Rehabilitation interventions for foot drop in neuromuscular
conditions.
Sackley et coll. Cochrane Database Syst Rev. 2007-06-24 (Avril 2007).
AFM>Myoinfo
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analyse de leurs données
combinées (méta-analyse). Le
résultat de cette méta-analyse fait
généralement autorité.
AV08_CMT.doc