Exposition toxique professionnelle pendant la grossesse

Risque toxique
professionnel chez la
femme enceinte
Dr François TESTUD
Toxicologie médicale
BTP Santé Travail
69100 Villeurbanne
Plan
 Données
générales, historique, définitions
 Principes de l’évaluation du risque toxique
chez la femme enceinte
 Approche
réglementaire
 Approche « de précaution »
 Approche toxicologique et médicale
 Cas
cliniques illustratifs
 Conclusions
Données générales
 Environ
800 000 naissances / an en
France
 Plus
de 60 % chez des femmes qui travaillent
(INSEE 2006)
 Féminisation de nombreux secteurs
 SUMER 2009 : 33,2 % des salariés des 2
sexes exposés à des substances chimiques
 SUMER 2003 : 1 % à des substances classées reprotoxiques (fertilité et/ou développement)
préoccupation sanitaire +++
Bref historique (1/2)
 Catastrophes
des années 60’ et 70’
 Médicamenteuses
 Thalidomide : 1958-1962
 Diéthylstilbestrol (DES) : 1950-1977
 Environnementales
 Méthylmercure à Minamata (1953-56), puis en Irak (1971-72)
 PCDF des intoxications Yusho (1968) et Yucheng (1978-79)
 Mise
en place de registres de surveillance
des malformations
4
en France, couvrent 30 % des naissances
des effets reprotoxiques 
partie intégrante du dossier toxicologique
 Evaluation
Bref historique (2/2)
 Thalidomide
=
drame fondateur
5
à 10 000 cas
de phocomélie,
(pas en France)
 Rôle tératogène
des médicaments
 Efficacité très relative de la « barrière »
placentaire
 Variabilité de la réponse selon les individus :
effet chez 20 à 25 % des fœtus exposés
Toxicité pour la reproduction
(1/2)
 Effets
néfastes sur la fonction sexuelle et
la fertilité
 Libido,
spermatogenèse, ovogenèse, fécondation → implantation
 Effets
néfastes sur le développement fœtal
3
types d’effets cliniques, selon période d’expo
 Effet embryoléthal  avortement
Précoce +++ : retard à la conception
 Plus tardif : fausse couche (FCS)

Toxicité pour la reproduction
(2/2)
 Effets
néfastes sur le développement fœtal
(suite)
 Effet
tératogène : induction d’une ou plusieurs
malformations chez l’embryon
Exposition pendant l’organogenèse (J15  J60)
 Notion de période de sensibilité +++

fœtotoxique : hypotrophie, pathologie
néonatale, altération développement physique
et mental → puberté
 Effet
 Effets
néfastes sur ou via la lactation
Quelques chiffres
 Reproduction
humaine : imparfaite +++
 Infertilité
= 10 à 15 % des couples
 1 conception sur 2  avortement spontané
35 % de pertes embryons lors de l’implantation
 10 à 15 % de FCS sur les grossesses reconnues



Aberrations chromosomiques létales, avec rôle de l’âge
FCS = mécanisme protecteur +++
 Malformations : 2 à 3 % des naissances
 Dépistage par échographie anténatale (12 et 22 SA) :
⅔ seulement des fœtus malformés détectés
 4 à 5 % des cas : médicaments et toxiques professionnels
 Mort
fœtale in utero ( > 22 SA) = 1 %
 Prématurité ( < 37 SA) = 6 à 9 %
Evaluation du risque chez la
femme enceinte (1/2)
 Dans
l’idéal : évaluation a priori, lors du
projet de grossesse
 En pratique, grossesse non planifiée une
fois sur deux
 Evaluation
« à chaud » le plus souvent
 Lors du diagnostic de la grossesse (6 - 8 SA
en moyenne)

Exposition depuis la conception
Evaluation du risque chez la
femme enceinte (2/2)
 Question
posée au toxicologue (MdT)
 Quel
risque réel sur le déroulement de la
grossesse et pour l’enfant à naître ?
Quel risque du à l’exposition déjà reçue (ITG ?)
 Maintien au poste possible ?

3
approches possibles
 Réglementaire
 De
« précaution »
 Toxicologie médicale
actuellement
privilégiées
Approche réglementaire (1/4)
 Repérage
des substances classées
toxiques pour le développement fœtal
 Présence  éviction salariée
 Substances Cat 1A et 1B selon CLP
 Etiquetées H360D : « peut nuire au fœtus »
 Anciennement Cat 1 et 2, étiquetées R 61 : « risque pendant
la grossesse d’effets néfastes pour l’enfant »

1A : substances dont la toxicité pour le développement dans l’espèce humaine est avérée


≈ 20 substances : CO, raticides AVK et dérivés du Pb
1B : substances présumées toxiques pour le
développement (études animales appropriées)

≈ 50 composés : sels de Cd et Ni, borates, phtalates, NMP, DMF,
1-BP, éthers glycol série E, perfluorés (PFOA), phytosanitaires…
App. réglementaire : limites
(2/4)
 Simple,
confortable, mais limites +++
 Nombreuses substances réellement préoccupantes non classées

Ex : nombreux solvants, anesthésiques gazeux
 Substances
non évaluées par l’UE (REACh ?)
 Substances non concernées par les règles
d’étiquetage : aliments (humains et pour le
bétail), médicaments humains et vétérinaires,
cosmétiques, déchets, explosifs…
 Absence
de classement ne garantie pas
une absence de risque
App. réglementaire : limites
(3/4)
(R 61) s’applique indifféremment à
une substance de Cat 1A ou 1B
 H360D
 Niveau
de preuve des données très différent
 Classification en Cat 1B et 2 basée sur des
données animales dont la méthodologie et la
signification pour l’espèce humaine sont
discutées

Etudes anciennes +++


Données positives obtenues à très fortes doses (toxiques
pour la mère) : plus retenues actuellement
Données positives obtenues par des voies inadéquates
(ex : acroléine par voie intra-amniotique…)
App. réglementaire : limites
(4/4)
 Basée
sur le danger et non sur le risque
 Embryofœtotoxicité

= dose-dépendante
Démontré par la toxicologie expérimentale


Mise en évidence de seuils chez l’animal
Mais nocivité avérée des pics de concentration
Etabli en clinique : Rx, alcool, médicaments…
 Démontré par l’épidémiologie en milieu de W


Ex : cytostatiques chez les infirmières
 Impasse
sur le niveau d’exposition (parfois
infime)  nombreuses salariées écartées de
leur poste en l’absence de risque mesurable
 App.
réglementaire : insuffisante +++
Approche « de précaution »
(1/5)
 Toute
exposition chez la femme enceinte
est potentiellement nocive
 Simple notion de grossesse  éviction
 2 assertions mises en avant
 Connaissances
limitées dans le domaine du
risque toxique professionnel
 Données insuffisantes pour de nombreuses
substances
 Simple,
confortable, mais limites +++
App. « de précaution » :
limites (2/5)
 Connaissances
limitées ?
 Inexact
: nombreuses études, cohortes et castémoins, conduites depuis près de 50 ans

Difficultés : facteurs de confusion ++, pas toujours
de données fiables concernant l’exposition…
 En
pratique, peu d’expositions toxiques
identifiées comme réellement à risque
Solvants organiques
 Certains métaux lourds : Pb, Hg, As
 Quelques pesticides (maintenant interdits)
 Antimitotiques, anesthésiques gazeux, oxyde
d’éthylène…

 Elévations
de risque faibles ou très faibles
App. « de précaution » :
limites (3/5)
 Données
insuffisantes ?
 Vrai
: données manquantes pour bcp de
substances
 Mais expositions posant question concernent
majoritairement les toxiques « classiques » :
solvants, métaux, formaldéhyde, produits de
coiffure, tensioactifs et biocides, monomères
de MP, réactifs de labo…

Données pour substances, familles chimiques
et/ou secteur professionnel
 En
pratique, évaluation du risque chez la
femme enceinte le plus souvent possible
App. « de précaution » :
limites (4/5)
 Impasse
sur le bruit de fond et / ou la
production endogène
 >>
à l’exposition professionnelle !
 Ex : borates, méthanol, acétone…
 Impasse
sur les propriétés physicochimiques et toxicocinétiques
 Absence
de tension de vapeur et de
pénétration percutanée sur peau saine

Ex : éthanol (ANSES), huiles minérales, réactifs de
laboratoire (BEt), tensioactifs…
App. « de précaution » :
limites (5/5)
 Impasse
sur les propriétés physicochimiques et toxicocinétiques (suite)
 Réaction
avec les protéines des tissus super-
ficiels

Acides et bases minéraux forts, gaz irritants
(ammoniac, chlore…), aldéhydes, méthacrylates…
 Pour
toutes ces substances : pas de pénétration systémique significative dans les
conditions usuelles de W
Pas de retentissement possible sur le
déroulement et l’issue de la grossesse
 nb salariées écartées de leur
poste en l’absence de risque mesurable
 Précaution
Approche toxicologique et
médicale (1/5)
 Expertise
toxicologique et médicale
individuelle : préférable +++
 Démarche classique en 3 étapes
 1.
Identification des dangers = toxicité
embryofœtale des substances manipulées
Inventaire, composition
 Propriétés : pénétration systémique ?
 Recherche documentaire approfondie




Synthèse des données épidémiologiques
Interprétation critique des données animales
Outils spécifiques : Demeter, Reprotox (payant !)
Approche toxicologique et
médicale (2/5)
 Démarche
 2.
classique en 3 étapes (suite)
Evaluation de l’exposition au poste de W
Etude de poste : volumes, fréquence, process,
EPI…
 Interrogatoire : signes d’imprégnation (solvants) ?
 Métrologie ou mieux biométrologie


Niveau d’exposition réel de la salariée
VLEP et VLB non valides pour la grossesse
 Recommandations Société de Médecine du Travail

(F. Conso et coll, DMT, 2005 ; 101 : 9-21)
exposition acceptable = VME / 10 et/ou VLB / 10

Idem en Finlande, Pays-Bas, Danemark
Approche toxicologique et
médicale (3/5)
 Démarche
classique en 3 étapes (suite)
 3.
Caractérisation du risque intégrant les
relations doses / effets
 prise de décision rationnelle

Prise en compte du statut gynéco-obstétrical
 Mise
en œuvre au CAPTV de Lyon → 2011
 Gynécologues
et généralistes : 60 %,
salariées : 25 %, médecins du travail : 15 %
 Réponse écrite individualisée (pas de CAT type)

Entretien systématique avec la salariée
690 demandes d’évaluation du risque toxique
reproductif en milieu professionnel
Imputabilité après
survenue d’un
évènement : 54
Question préventive
en vue d’une
future grossesse : 75
Exposition paternelle : 12
Exposition
ponctuelle : 131
Salariées perdues
de vue et/ou
évolution inconnue : 46
Allaitement : 19
353 grossesses exposées
d’évolution connue
Solvants
organiques: 224
Produits divers : 129
Techniciennes de laboratoire : 97
Approche toxicologique et
médicale (5/5)
 Conclusions
EVR
dangereuse pour la grossesse 
éviction indispensable : 21,5 % des cas
(parfois en dépit absence substances R 61…)
 Exposition non susceptible de modifier le
pronostic spontané de la grossesse : 53,5 %
des cas (malgré présence de R 61 !)
 Suppression de certains produits ou de
certaines tâches, amélioration de l’hygiène de
travail, aménagement du poste nécessaire :
25 % des cas
 Exposition
Perchloréthylène
(1/2)

Employée de pressing, 23 ans, P2 / G2, 10 SA
 Dangers du PCE



Exposition



Ambiance : 1,5 à 3 ppm (VLEP-8h = 20 ppm)
PCE sanguin fin de poste : 13,7 µg/L (VLB = 400 µg/L)
CAT préconisée : poursuite du travail possible
avec éviction des opérations exposantes (pics)


Non tératogène expérimentalement, mais fœtotoxique
(DSE = 300 ppm)
Epidémiologie : augmentation dose-dépendante des
FCS, pas de malformations
Vidange / remplissage des machines, filtres…
Déroulement et issue de la grossesse normaux
Perchloréthylène

(2/2)
Ouvrière en décolletage, 26 ans, P1 / G1, 7 SA

Lavage de pièces métalliques au PCE

Dangers : idem
 Exposition




Niveaux élevés dans ce secteur professionnel
Confirmés par dosages atmosphériques (CRAM et
médecin du W) : 35 à 50 ppm
Signes ébrionarcotiques occasionnels
CAT préconisée : éviction rapide nécessaire +++
( → mutation au secrétariat)
 Déroulement et issue de la grossesse normaux
Bromure d’éthidium

Technicienne de laboratoire en biologie
moléculaire (INRA), 25 ans, P1 / G1, 10 SA


Dangers du BEt



Arrêt du développement embryonnaire chez l’oursin,
malformations sur larves de grenouille…
Epidémiologie : issues grossesses des techniciennes
de labo = idem population générale
Exposition


Colorations ADN au BEt (acridines), agent intercalant,
mutagène in vitro
Aucune pénétration systémique
CAT préconisée : poursuite du travail sans
modification, issue de la grossesse normale
Acide borique et borates (1/2)
 Risque
en cas de grossesse ?
 Brasure
sur installations frigorifiques, emploi
de baguettes laiton enrobées à l’acide borique
(0,7 %)
 Cat 1B (fertilité et développement) depuis
2008 étiquetage H360FD
 Dangers
borates
et malformations (squelette, cœur
et cerveau) à très fortes doses
 Hypotrophie

DSE acide borique : 125 (lapin) et 248 (souris) mg/kg/jour
 Pas d’étude épidémiologique en milieu de
 Pas de signal provenant de l’utilisation thérapeutique
W
Acide borique et borates (2/2)
 Exposition


Bruit de fond +++ : apport en bore de plusieurs mg/jour
par l’alimentation (légumes) et l’eau ( ≤ 1 mg/L)
Métrologie métaux (Cu/Zn/Sn/Ag) = quelques µg/m3





VLEP-8h de l’ordre du mg/m3
Bore non dosé mais % très faible dans la baguette et
mise en œuvre à 800°C (fusion à 2300°C)
 concentration ≤ métaux
Pas de biométrologie utilisable du fait du bruit de fond
Estimation dose absorbée : infime, sans commune
mesure doses ingérées quotidiennement
Risque


Approche réglementaire : poste dangereux pour la G
En réalité : pas de risque
Méthanol (1/2)
 Technicienne
de laboratoire, 28 ans
 Analyses
en chromatographie HPLC
 Risque en cas de grossesse, car produit perçu
comme hautement toxique ?
 Dangers
 Données
insuffisantes +++
 Pas d’étude reprotox à doses adéquates
Effets tératogènes à doses massives chez les
rongeurs, toxicité maternelle ++
 Du à l’acidose

 Aucune

donnée épidémiologique
2 intoxications aiguës par ingestion
Méthanol (2/2)
 Exposition
 Méthanolémie
physiologique jusqu’à 1 mg/L
Production endogène : composé terminal de
nombreuses voies métaboliques
 Apports alimentaires : jus de fruits (140 mg/L),
bières, vins et alcools

 Etude
de poste : volumes faibles, sorbonnes…
Faible volatilité, jamais d’exposition significative
sauf procédé à chaud
 Métrologie : 0,6 à 1,5 ppm (VLEP-8h = 200 ppm)

 Calcul
de la dose absorbée sur un poste de
8 h ≈ 10 mg ( ≤ 1 verre jus d’orange !)
 Risque
: nul
Conclusions (1/2)
 Evaluation
du risque toxique chez la
femme enceinte

Compter des H360D (R 61) sur des FDS…
 Expertise toxicologique et médicale au cas
par cas (biométrologie +++)
 Pratiquement toujours possible
 Utile +++ : salariée, corps médical, collectivité
Moins d’ ¼ des situations imposent l’éviction
 Pas de risque identifiable dans la moitié des cas

 Décisions
d’aptitude ou d’inaptitude au poste
fondées sur les preuves (EBM)
Conclusions (2/2)
 Réglementation
en vigueur inadaptée
 Méconnaît
la notion de seuil : interdiction
d’exposition pour toute substance de catégorie
1A et 1B, y compris lorsqu’elle est infime, voire
virtuelle
 Substances d’usage courant ayant des effets
avérés sur le développement fœtal non
classées
 Une
approche purement réglementaire
et/ou « de précaution » ne permet pas de
répondre aux questions que nous posent
les salariées en état de grossesse ou
souhaitant le devenir
Pour en
savoir plus