Allianz s`engage depuis 30 ans dans la recherche médicale

Allianz s’engage
depuis 30 ans
dans la recherche
médicale
Prix Fondation Allianz - Institut de France
Prix ADPS
www.allianz.fr
Avec vous de A à Z
Le rôle sociétal
de l’assureur
C’est une fierté, pour
Allianz France, que
de s’associer à l’Académie
des sciences pour
récompenser les travaux
d’exception menés
par Edith Heard, chercheuse
à la renommée internationale et professeur au Collège
de France, dans le domaine de l’épigénétique.
La cérémonie du Prix de Recherche 2013 vient sceller trente ans
de collaboration étroite entre Allianz et l’Institut de France
au service de la recherche médicale et de ses applications
thérapeutiques. En tant qu’assureur, cet engagement
dans la Fondation Allianz-Institut de France nous tient
particulièrement à cœur, car il traduit, en plus de l’excellence
de la sélection effectuée par la Commission scientifique,
la conception que nous nous faisons de notre métier.
Nous pensons, en effet, que l’assurance a un rôle sociétal
important à jouer, avec une responsabilité particulière
en matière de santé. Nous couvrons les risques, et nous pouvons
aussi choisir d’aller au devant, en contribuant à leur réduction,
à travers un soutien à la recherche médicale et aux actions
de prévention.
C’est le sens de notre engagement vis-à-vis de la Fondation,
et aussi de l’Association de Prévoyance Santé (ADPS)
qui représente l’ensemble des assurés d’Allianz France
en santé individuelle, et qui mène une action unique
en faveur de l’accès aux soins et de la prévention. L’ADPS
a ainsi créé, en 2012, un Prix de Recherche sur la prévention
du Vieillissement qui sera, cette année, remis concomitamment
au Prix de Recherche de la Fondation Allianz-Institut de France.
A travers l’histoire du Prix de Recherche, et des travaux
récompensés durant ces trente dernières années,
je vous invite à découvrir notre engagement en faveur
du progrès de la science et de la recherche médicale,
au service de nos assurés et de l’ensemble de nos concitoyens.
Jacques Richier
Président-Directeur Général d’Allianz France
Les chiffres-clés d’Allianz France
en Santé (fin 2012)
Santé Individuelle
• Chiffre d’affaires : 550 ME
• 576 000 clients
Santé Collective
• Chiffre d’affaires : 711 ME
2
Préserver la santé
de demain
30 ans d’engagement dans la recherche médicale
Trente ans d’histoire
de la biologie et de la médecine
françaises s’animent sous
nos yeux. Trente ans de succès,
fascinants et éclectiques,
que retracent en accéléré
ces 30 prix de la Fondation
Allianz – Institut de France
attribués chaque année depuis 1984.
Pour les illustrer, nous avons choisi cinq de ces aventures
scientifiques. S’y ajoute le Prix 2013, octroyé
pour la première fois à une femme : le professeur
Edith Heard. Mais aussi le Prix ADPS de Recherche
sur la prévention du Vieillissement, alloué pour la seconde
année consécutive par l’Association de Prévoyance
Santé (ADPS), en partenariat avec Allianz. Il récompense
également une femme : Vera Gorbunova.
Ces prix sont emblématiques de l’engagement d’Allianz
en santé. « Allianz a toujours eu une action de mécénat
en santé, rappelle Sylvain Coriat, directeur Assurances
de personnes chez Allianz France. D’une part, Allianz
attribue un prix annuel, en partenariat avec l’Institut
de France, l’un des prix les plus généreusement dotés
de l’Institut de France. D’autre part, poursuit Sylvain
Coriat, Allianz développe une action de mécénat plus
locale, via l’ADPS.
Il s’agit d’un ensemble d’aides plus modestes mais bien
plus nombreuses : actions sociales, manifestations pour
faire connaître une maladie, soutien à la recherche locale... »
Mais l’engagement d’Allianz va plus loin.
« Notre conviction est que l’assureur doit apporter
La santé
au cœur
du métier
d’assureur
un véritable service aux assurés, ajoute Sylvain Coriat.
En menant des actions de prévention, de mécénat
et d’aide sociale, mais aussi en aidant les assurés
et en anticipant l’émergence des besoins de nos
assurés. Cela va au-delà d’un simple remboursement
de frais médicaux. » Parmi les services qu’Allianz
propose aux assurés, figure leur orientation au sein
de parcours de soins. « Nous guidons nos assurés
vers les meilleurs professionnels de santé dont
nous garantissons qu’ils proposent des tarifs négociés,
avec un niveau de qualité irréprochable, indique
Sylvain Coriat. Dans ce parcours de soins, Allianz a mis
en place avec d’autres partenaires le réseau Santéclair,
notamment pour l’optique et le dentaire.
Les négociations collectives que nous menons
dans ce cadre bénéficient exclusivement aux assurés,
qui voient leur reste à charge baisser et qui s’assurent
qu’ils ont un plan de soins pertinent. »
Qui, mieux que ces aventures scientifiques, pourrait
en témoigner ? Ces histoires de chercheurs illustrent
la diversité des centres d’intérêt, la multiplicité
des approches, la singulière créativité de ces chercheurs
en sciences de la vie. Elles disent leur curiosité,
leur imaginaire, leur inventivité. Mais aussi les failles
et les doutes qui parfois les saisissent – et souvent
les animent.
Elles montrent le processus créatif à l’œuvre, racontent
l’illumination de la découverte. Mais jamais les auteurs
de ces découvertes n’oublient la finalité ultime
de leurs travaux : améliorer la santé de l’homme.
Cette année encore, l’Institut
se réjouit de voir l’élan généreux
du groupe Allianz soutenir
la recherche scientifique.
Je ne m’aventurerai pas à rendre
compte des travaux d’Edith Heard,
mais je sais que les raisons qui ont
conduit la commission scientifique
à la choisir sont excellentes.
Le premier Prix de Recherche fut
décerné en 1984, selon les statuts
de votre belle Fondation
qui confirment votre vocation
d’entreprise encourageant
la recherche d’aujourd’hui pour
préserver la santé de demain.
Depuis, chaque année,
une commission de savants
sous la présidence du Professeur
Guy Vincendon, biologiste
de grande renommée, étudie
les nombreux dossiers reçus
dans les domaines les plus variés :
génétique, biologie moléculaire,
neurosciences, immunologie,
épidémiologie ou cardiologie,
et cette liste n’est pas exhaustive.
Puis c’est à l’Académie des sciences
que revient la responsabilité
de désigner le lauréat final,
un chercheur dont les travaux
peuvent conduire à des applications
cliniques, préventives et curatives
en vue d’améliorer l’espérance
de vie.
Aussi, je veux ici remercier
le groupe Allianz et chacune
des personnalités engagées
à nos côtés, contribuant au succès
toujours plus grand du Prix de
Recherche Allianz, et permettant
à l’Institut de France de faire vivre
les aspirations de ses fondateurs,
qui en 1795 le vouaient tout entier
à « diriger le vol du génie vers
le but le plus utile et le plus sûr ».
Gabriel de Broglie
Chancelier de l’Institut de France
L’excellence d’un palmarès
Ce qui fait la qualité de ce prix, c’est d’abord l’excellence de son palmarès
et la diversité des disciplines récompensées. Son originalité est d’honorer
des chercheurs consacrés, mais encore en pleine activité – le plus souvent
âgés de 40 à 55 ans.
Les lauréats sont davantage couronnés pour une œuvre que pour
une découverte ponctuelle. Ce qui n’exclut pas les « coups de cœur »,
lorsque le jury pressent une personnalité prometteuse...
Par ailleurs, un gros effort est fait pour distinguer des découvertes
qui ont ou peuvent avoir une application médicale. Mais pas toujours,
comme l’illustre le prix 2013, attribué pour des travaux de génétique
assez fondamentaux. Il s’agit enfin d’un prix très généreusement doté,
qui mérite à cet égard une attention particulière.
Professeur Jean-François Bach
Secrétaire perpétuel de l’Académie des sciences
Cinq anciens lauréats se souviennent_________________ p. 4-11
La lauréate du Prix de recherche 2013 de la Fondation
Allianz-Institut de France_ ________________________ p. 12-14
La lauréate du Prix ADPS 2013_ _______________________p. 15
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Cinq anciens lauréats du Prix se souviennent
Une expérience d’une violence inouïe
Pour le jeune chercheur que j’étais alors,
vivre tout cela fut une expérience très curieuse
– et d’une violence inouïe. Je me souviens
d’une très belle femme, émaciée, qui m’a dit :
« j’espère que vous allez trouver quelque chose »
– mais elle est morte avant. Je me souviens aussi
de mon meilleur ami d’école primaire, mort
à 42 ans du sida – trois mois avant l’arrivée
des « trithérapies » – un traitement combiné
qui a enfin permis de contrôler l’infection
par le virus du sida.
D’une très grande lucidité, il me rappelait
certains portraits de Rembrandt qui semble avoir
vu toutes les vicissitudes du monde.
Simon
Wain-Hobson,
lauréat du Prix
Allianz - Institut
de France 2006
pour ses travaux
sur le virus du Sida
Des applications diagnostiques
et thérapeutiques
Professeur à l’Institut Pasteur, directeur du laboratoire de rétrovirologie moléculaire
(Institut Pasteur, Paris).
Relever le défi du séquençage du VIH
Pour le jeune
chercheur
que j’étais,
vivre l’aventure
de la découverte
du VIH puis
les années noires
du sida, de 1984
à 1995, fut
une expérience
d’une richesse
et d’une violence
inouïes.
« Un an après avoir isolé le virus du sida, en 1984,
Luc Montagnier recherchait un jeune biologiste
moléculaire qui serait capable de séquencer ce
virus. Je travaillais alors sur le virus de l’hépatite B,
mais j’ai décidé de relever le défi.
En septembre 1984, nous fûmes deux, à l’Institut
Pasteur, à nous lancer dans l’aventure du clonage
du génome du VIH : j’avais 30 ans, et l’étudiant
qui m’accompagnait, 25.
Nous savions qu’il s’agissait d’un rétrovirus,
et la stratégie de clonage n’était pas si
compliquée. Mais quand nous avons réussi ce
travail, le directeur de l’Institut Pasteur, Raymond
Dedonder, fut quand même un peu abasourdi.
Le sprint contre Bob Gallo :
David contre Goliath
C’est alors qu’il a décidé de prendre les choses
en main. Raymond Dedonder a mis en place
un petit groupe « commando » et mobilisé
cinq jeunes pastoriens, dont moi-même.
Puis il nous a dit : « vous laissez tout tomber
jusqu’à la fin du séquençage du VIH ».
Malgré tout, nous nous sommes sentis très isolés :
une poignée de Français face à la toute puissance
de la machinerie américaine que dirigeait
Robert Gallo : c’était David contre Goliath !
4
Mais la course de vitesse s’engagea. Et durant
six semaines, nous avons couru ce sprint
contre nos concurrents outre-Atlantique.
Je travaillais de 7 heures du matin à 19 heures,
d’autres, de 10 heures du matin à 22 heures,
et les deux informaticiens, de 13 heures à 3 heures
du matin. En trois semaines, nous avons séquencé
90 % du génome du VIH – et les 10 % restants
en trois autres semaines.
Aujourd’hui, établir la séquence de 10 000 bases
en quelques semaines, c’est tout à fait banal.
Mais à l’époque, peu de laboratoires en étaient
capables.
Lors d’un meeting, le directeur de l’Institut Pasteur
m’a demandé : « Simon, où en êtes-vous ? ».
« C’est fini », lui ai-je répondu. Il en est resté coi.
Nous étions si épuisés que nous n’avons pas
réalisé tout de suite l’importance de notre travail.
« Nous étions jeunes, enthousiastes et sans peur...
Ce fut là notre force ! »
Les Américains ont démarré leur course avant
nous et ils l’ont terminée en même temps.
Mais sur la ligne d’arrivée, nous les avons coiffés
au poteau ! Car en janvier 1985, nous avons
publié la séquence du virus du sida dans la revue
Cell. Trois jours plus tard, l’équipe de Bob Gallo
la publiait dans Nature.
Le séquençage du VIH a conduit, comme
on le sait, à la mise au point de tests de diagnostic
et de dépistage. Par ailleurs, mon équipe a été
la première au monde à identifier la protéase
de ce virus.
Cela a ouvert la voie au développement des
« anti-protéases », une des classes thérapeutiques
d’anti-rétroviraux (médicaments contre le VIH).
Reste, aujourd’hui, l’immense défi d’un vaccin
contre ce virus...
Aujourd’hui, je me consacre à l’étude des cellules
cancéreuses : il y a un lien avec l’analyse du virus
du sida. Pourquoi ces cellules – comme le VIH –
accumulent-elles autant de mutations ?
1984
André
et Joëlle Boué
Le diagnostic
prénatal
Dans les années 1980 et 1990, on pensait qu’il
suffisait de 2 à 10 mutations pour qu’une cellule
normale se transforme en cellule tumorale.
On sait désormais qu’elle doit plutôt en accumuler
1 000 à 100 000...
Une reconnaissance bienvenue
Pourquoi le nier ? Recevoir ce prix de la Fondation
Allianz-Institut de France, en 2006,
m’a assurément touché et fait plaisir – même si
la motivation principale d’un scientifique reste
la fascination qu’il éprouve pour les nouveaux
savoirs.
J’ai été très sensible à ce prix – d’autant plus
qu’il émanait de la France, mon pays d’adoption,
car je suis d’origine anglaise.
La science est un processus de plus en plus
compliqué et difficile : dans ce contexte,
il est certain que la reconnaissance par les pairs
est d’une aide précieuse. »
1985
Michel Fardeau
Les myopathies
1986
Pierre Freychet
Le diabète
1986
Alain Carpentier
Jean-Noël Fabiani
La chirurgie
cardiaque
1987
Claude Amiel
Le rein
et l’oreille
interne
1988
Jean-Louis
Mandel
Le chromosome
X humain
5
Cinq anciens lauréats du Prix se souviennent
En mai 2013, vous avez reçu l’autorisation
de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité
du Médicament et des produits de santé)
pour conduire un premier essai clinique
de thérapie cellulaire cardiaque,
avec ces cellules dérivées de cellules
souches embryonnaires humaines.
Philippe
Menasché,
lauréat du Prix
Allianz - Institut
de France 2003
pour ses travaux
sur la thérapie
cellulaire pour
les pathologies
cardio-vasculaires
Chirurgien cardiaque à l’hôpital européen Georges Pompidou (HEGP, Paris), Unité Inserm
« Thérapie cellulaire en pathologie cardio-vasculaire », université Paris-Descartes.
Cet essai sera mené chez un petit nombre
de patients que nous commençons à recruter,
à l’Hôpital européen Georges Pompidou.
Mais avant d’en arriver là, il nous a fallu revenir
à des études de laboratoire.
Nous avons dû trouver comment orienter
les cellules souches embryonnaires, in vitro,
vers un destin de cellules cardiaques contractiles.
Puis nous avons testé différents biomatériaux
pour incorporer, dans des patchs, les cellules
déjà engagées dans une voie de différenciation
vers des cellules cardiaques (cellules
« prédifférenciées »).
Nous avons ensuite greffé ces patchs
sur des modèles animaux (rat et macaque),
dans la zone du cœur où les cellules
étaient devenues incapables de se contracter.
Les résultats très encourageants obtenus
justifient aujourd’hui d’évaluer cette approche
chez des patients en situation d’impasse
thérapeutique.
En parallèle, nous travaillons, au laboratoire,
à améliorer les performances de cette stratégie.
1989
Jean Rosa
L’hémoglobine
et ses maladies
Avec le recul, en quoi ce prix vous a-t-il aidé ?
A l’époque, l’équipe a perçu ce prix comme
un encouragement très ferme à poursuivre
ces travaux. En sus de l’aide matérielle, ce prix
a été un élément de reconnaissance de notre
travail, jugé crédible par un jury prestigieux.
Nous avons tenté de répondre à cette promesse
placée en nous : dix ans plus tard, nous avons
sensiblement progressé, et nous espérons avoir
acquis une crédibilité dans cette thématique
devenue internationale.
L’enjeu est d’importance : l’insuffisance cardiaque
touche au minimum 120 000 personnes
chaque année en France, et elle représente 3 %
du budget de la santé dans les pays industrialisés.
1990
Pierre Tiollais
L’hépatite B
1991
Michel Lazdunski
Les canaux
ioniques
1992
Claude Griscelli
Un pionnier des cellules souches
Ce prix a
récompensé
une approche
nouvelle :
l’introduction
de la thérapie
cellulaire
dans l’arsenal
thérapeutique
en cardiologie.
6
Lorsque ce prix a distingué votre équipe,
en 2003, où en étiez-vous de vos travaux
de thérapie cellulaire ?
Nous commencions les premiers essais cliniques
de thérapie cellulaire dans l’insuffisance
cardiaque.
Plus précisément, c’est en 2000 que nous avons
réalisé la toute première greffe au monde
de cellules souches musculaires dans le cœur
d’un patient souffrant d’insuffisance cardiaque.
Le jury du Prix Allianz-Institut de France a donc
récompensé une approche nouvelle :
l’introduction de la thérapie cellulaire
dans l’arsenal thérapeutique en cardiologie.
Dix ans plus tard, on peut juger qu’il ne s’est pas
trompé : cette approche n’a fait que se développer
au plan international. Le thème pour lequel
notre équipe a été honorée reste d’actualité.
Et notre équipe est restée fidèle à cette
thématique, en diversifiant ses méthodes.
Depuis 2003, quelles ont été les évolutions
de votre approche ?
Notre objectif est toujours de restaurer la fonction
cardiaque altérée, en remplaçant une partie
des cellules cardiaques détruites ou endommagées
par des cellules contractiles fonctionnelles
ou par des molécules qu’elles produisent.
Mais depuis nos transplantations pionnières,
les connaissances ont évolué. Et nous avons
tiré les leçons des premiers essais, aux résultats
encourageants mais insuffisants.
En 2003, les cellules greffées étaient issues
du muscle de la cuisse des patients traités.
Aujourd’hui nous évaluons la greffe de cellules
cardiaques dérivées de « cellules souches »
[cellules capables de se multiplier et
de se différencier pour engendrer les différents
types de cellules de l’organisme] issues
d’embryons humains. De plus, nous incorporons
désormais les cellules greffées dans un patch
de fibrine déposé sur la zone malade du cœur,
au moment de l’intervention chirurgicale :
notre champ d’étude a ainsi été élargi
à l’ingénierie tissulaire.
Le système
immunitaire
1993
Jean-Paul Lévy
Le lymphocyte T
tueur
et les rétrovirus
1994
Edwin Milgrom
Hormones
et reproduction
1995
Yves Agid
Maladies
dégénératives
7
Cinq anciens lauréats du Prix se souviennent
1996
Jean
Weissenbach
Recevoir ce prix m’a encouragé à poursuivre
mon programme de recherche sur le rôle
des protéines télomériques. Il a surtout renforcé
mon intérêt sur le rôle de ces protéines
dans le développement des cancers.
Éric Gilson,
lauréat du Prix
Allianz - Institut
de France 2010
pour ses découvertes
sur les télomères
Si au départ mes recherches étaient très
fondamentales, l’obtention de ce prix m’a poussé
à développer des recherches à vocation
plus médicale.
Professeur à la Faculté de médecine de Nice, directeur de l’IRCAN
(« Institute for Research on Cancer and Aging ») (unité mixte
CNRS-Inserm, université de Nice, Sophia-Antipolis).
Une découverte
majeure sur
le vieillissement
Situés à l’extrémité
de nos chromosomes,
les télomères
nous condamnent
à vieillir.
Mais ils offrent deux
avantages évolutifs :
ils permettent la
reproduction sexuée
et nous protègent
des cancers.
« Dans les années 1990, j’ai été l’un des premiers
à me lancer dans l’aventure de l’analyse
des « télomères ». A l’époque, on ne s’intéressait
guère à ces régions extrêmement originales
de notre génome. Les télomères se trouvent
à l’extrémité de tous les chromosomes linéaires,
que l’on trouve aussi bien chez l’homme
que chez tous les « eucaryotes ».
Depuis lors, on a compris toute l’importance
de ces étonnantes régions chromosomiques.
Les télomères interviennent dans les phénomènes
de sénescence et de longévité, mais aussi dans
le développement des cancers et de certaines
maladies génétiques. Ils ont cette remarquable
propriété : ils sont programmés pour diminuer
de taille lors de chaque division cellulaire.
Inexorablement, leur taille est ainsi peu à peu
« grignotée » au fil du vieillissement de nos
cellules.
Et quand les télomères parviennent à un certain
degré de raccourcissement, c’est un signal pour
que la cellule arrête définitivement de se diviser :
elle entre en sénescence.
Des questions philosophiques
L’existence de ces télomères soulève plusieurs
interrogations métaphysiques : comment
l’organisme « s’arrange-t-il » de cet état de fait ?
Et pourquoi l’évolution a-t-elle sélectionné
un système voué à faire vieillir ?
On s’est aperçu que les télomères offrent
au moins deux avantages évolutifs. D’une part,
ils sont essentiels à la reproduction sexuée
en permettant la division des cellules germinales
en gamètes.
Or cette reproduction sexuée assure un brassage
génétique. Le prix à payer en est l’inconvénient
de vieillir.
D’autre part, les télomères nous protègent
en partie du développement des cancers.
Quand certaines de nos cellules commencent
à devenir cancéreuses, les télomères
raccourcissent anormalement vite et les cellules
malades entrent en sénescence.
Une enzyme qui empêche les télomères
de raccourcir
Nous disposons d’une enzyme capable d’empêcher
le raccourcissement de nos télomères :
c’est la « télomérase ».
Une incitation à m’orienter vers l’étude
du cancer
Il existe des maladies génétiques rares liées
à une déficience de cette enzyme. Les individus
touchés vieillissent bien plus vite que la normale.
En 1997, j’ai été parmi les premiers à identifier
une protéine, TRF2, qui se lie spécifiquement
à l’ADN des télomères.
Toutefois la télomérase n’est active que dans
les cellules de l’embryon et dans nos cellules
germinales à l’origine des spermatozoïdes
et des ovules.
Elle a constitué la première brique
de l’échafaudage moléculaire qui assure
le fonctionnement de ces régions
chromosomiques.
8
A l’été 2013, j’ai ainsi montré que la principale
protéine qui se lie à l’ADN des télomères joue
aussi un rôle dans la régulation de l’immunité
anti-cancer.
Dès la naissance, cette enzyme disparaît quasiment
de nos cellules somatiques qui forment
l’ensemble de nos organes. »
La cartographie
du génome
humain
Jean-Louis
Mandel,
lauréat du Prix
Allianz - Institut
de France 1988
pour ses travaux sur
le chromosome X
1997
Diane Mathis
et Christophe
Benoist
Professeur de génétique humaine au Collège de France, Institut de Génétique et Biologie
Moléculaire et Cellulaire de Strasbourg (IGBMC, Inserm-CNRS, Université Louis Pasteur).
Des applications
pour le diagnostic
de maladies
neurologiques
« J’ai été le premier en France à m’intéresser
à la recherche des gènes responsables
de maladies héréditaires, dès 1982.
Auparavant je conduisais des travaux
de génétique très fondamentaux avec
le professeur Pierre Chambon, mon mentor.
Avec le recul, je me dis que ce prix m’a presque
été attribué trop tôt : en 1988, je n’avais encore
publié aucun résultat important !
Mais il a récompensé une approche jugée
originale, et dont la puissance a été reconnue.
Ce prix – le tout premier que j’ai reçu –
a été très important pour moi. Il a doté
mon laboratoire de moyens financiers non
négligeables. Surtout, il a conforté
la reconnaissance de mon travail en France.
Un mécanisme de mutations très étonnant
En 1982, on ignorait tout des gènes des maladies
liées au chromosome X. L’idée était d’abord
de les localiser le plus précisément possible,
en analysant leur transmission au sein
des familles atteintes. Puis de les identifier.
Et enfin de comprendre leur fonction. Une quête
que l’on pourrait comparer à la recherche d’une
mine d’or en Afrique – mais sans disposer
de carte de l’Afrique ! Car dans les années 1980,
les généticiens ne pouvaient s’appuyer
sur aucune carte du génome pour s’orienter.
Il nous a fallu huit ans pour identifier les premiers
gènes de maladies liées à l’X. En 1991, nous avons
découvert un mécanisme de mutations très
original : une expansion instable de fragments
d’ADN, constitués de motifs répétés
de trois « lettres » de l’ADN.
Nous avons montré que ce type de mutations
est responsable du syndrome de retard mental
avec X fragile – la cause la plus fréquente
de retard mental familial. Il explique aussi
l’étrange mode de transmission familiale
de cette maladie.
Des applications diagnostiques immédiates
A partir de nos travaux, un test diagnostique
a immédiatement été développé : de 1991
à 2011, il sera utilisé dans tous les laboratoires
de diagnostic du X fragile. Il a ensuite été montré
que ces mutations instables sont à l’origine
d’autres maladies neurologiques, comme l’ataxie
de Friedreich, la maladie de Huntington
ou la forme la plus fréquente de sclérose latérale
amyotrophique. Au total, ce type de mutations est
en cause dans plus de 15 maladies neurologiques.
C’est en 1992 que Jean Weissenbach,
au Généthon, a accompli l’exploit de réaliser
la première carte complète du génome humain.
Cette carte nous a permis de nous orienter bien
plus rapidement dans le génome.
Le point de départ d’une stratégie
de thérapie génique
En 1993, avec l’équipe de Patrick Aubourg,
nous avons identifié le gène d’une autre maladie :
l’adrénoleucodystrophie liée à l’X, une maladie
démyélinisante très sévère. Pour l’anecdote, cette
découverte a fait la « une » de la revue Nature...
car elle a été publiée la semaine où sortait un film
hollywoodien sur la maladie, « Lorenzo ».
Pour l’équipe de Patrick Aubourg, l’identification
de ce gène sera le point de départ du
développement d’une stratégie de thérapie génique,
dont ont bénéficié plusieurs enfants atteints. »
Les techniques
de transgénèse
1998
Gilles Thomas
Le génome
humain et
ses applications
cliniques
1999
Jacques
Pouysségur
Contrôle
de la division
cellulaire
2000
Philippe
Sansonetti
Intestin
et bactéries
Shigella
2001
Alain Prochiantz
Nouveau
mécanisme
de communication
intercellulaire
9
Cinq anciens lauréats du Prix se souviennent
avec le laboratoire de Christine Holt, à Cambridge
(Royaume-Uni), nous avons montré que ce transfert
d’information guide le déplacement des « cônes
de croissance » des neurones (l’extrémité
de l’axone qui navigue, dans le système nerveux,
à la recherche des cibles avec lesquelles elle doit
établir un contact).
Les homéoprotéines leur donnent une information
sur leur position. Enfin, ces protéines se sont avérées
avoir d’autres fonctions plus physiologiques,
comme le développement tardif du cortex
et sa physiologie adulte.
Alain Prochiantz,
lauréat du Prix
Allianz - Institut
de France 2001
pour sa découverte
de messagers
moléculaires
dans les cellules
nerveuses
Vos travaux ont-ils des applications
technologiques ou médicales ?
Professeur au Collège de France, titulaire de la chaire « processus morphogénétiques »,
et directeur du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie au Collège de France.
Un nouveau moyen de communication
entre les cellules
A la fin des années
1980, nous avons
découvert
une nouvelle voie
de signalisation
cellulaire, qui entre
en jeu dans
le développement
et la physiologie
des organismes.
Ce fut un résultat
difficile à faire
admettre,
car il battait
en brèche plusieurs
idées reçues.
Vous racontez avoir fait, il y a 25 ans,
une observation fortuite qui a bousculé
plusieurs idées établies...
En 1984, nous avions observé qu’au cours
du développement du système nerveux,
deux cellules voisines, de types différents,
peuvent échanger une information qui va déterminer
la forme des cellules nerveuses ou neurones,
en fonction de leur position. En recherchant
les mécanismes impliqués, cinq ans plus tard,
nous avons découvert que les cellules peuvent
communiquer entre elles par le biais de messagers
moléculaires inattendus : des « facteurs
de transcription » – c’est-à-dire des protéines
qui contrôlent l’activité des gènes en se liant
à des régions spécifiques de l’ADN.
En quoi ce résultat était-il iconoclaste ?
Et comment a-t-il été reçu par vos pairs ?
Ce résultat a suscité certaines interrogations
dans la communauté scientifique. Il dérangeait,
car il prenait à contrepied plusieurs dogmes.
Jusqu’alors, on pensait que les facteurs
de transcription restaient confinés dans le noyau
pour y réguler l’activité des gènes.
10
Or nos expériences prouvaient que des facteurs
de transcription particuliers (des « homéoprotéines »)
peuvent parfois sortir du noyau, franchir
la membrane cellulaire pour s’exporter
dans le milieu extracellulaire, puis pénétrer
dans des cellules voisines pour en modifier
de nombreux caractères, dont la forme.
Deuxième dogme battu en brèche : on pensait
jusqu’alors que les membranes cellulaires étaient
des barrières imperméables aux agents hydrophiles.
Mais il n’en est rien, car ces membranes peuvent
laisser passer de tels agents quand elles sont
déstabilisées par des processus physiologiques.
Nous avons identifié les séquences en acides
aminés responsables du passage de ces protéines
à travers la membrane cellulaire.
Cette identification a ouvert un nouveau champ
de recherches en physico-chimie : la mise
au point de « peptides-vecteurs ». Capables
de traverser les membranes cellulaires,
ces peptides « passe-murailles » peuvent être
utilisés, si l’on y accroche divers composés,
pour introduire ces composés d’intérêt
pharmacologique dans les cellules.
Ce sont donc des vecteurs qui peuvent servir
d’outils pour la recherche ou pour la distribution
de médicaments dans l’organisme, par exemple.
Où en est le développement
de ces peptides-vecteurs ?
Juste après avoir découvert ce premier peptide,
la « pénétratine », nous avons déposé un premier
brevet, suivi de nombreux autres sur des thèmes
voisins. A ce jour, une vingtaine de ces peptides
ont été développés : il s’agit d’un domaine
florissant de la recherche pharmacologique.
Je pense que ce prix de la Fondation AllianzInstitut de France m’a été attribué pour cela :
pour récompenser un développement technologique,
susceptible d’avoir des applications scientifiques
ou médicales.
J’exprime ma gratitude vis-à-vis du jury de ce prix,
qui a contribué à la reconnaissance de nos idées,
longtemps considérées comme chimériques
par nombre d’acteurs du monde académique.
Fait rare pour un scientifique,
vous avez publié de nombreux livres
et monté des projets théâtraux.
Comment concevez-vous cette activité
littéraire, que vous qualifiez
de « science nocturne »,
en lien avec votre travail de chercheur ?
Ecrire est pour moi une façon de réfléchir,
de faire la science sur un autre tempo.
De « lever le nez du guidon », en quelque sorte.
C’est aussi l’occasion de lire (on dit « re-lire »...)
des auteurs contemporains ou plus anciens,
tels Darwin, Claude Bernard ou Alan Turing.
Ces « conversations » nous aident à comprendre
les objets sur lesquels nous travaillons, leur genèse
ou leur évolution. De ce fait, je ne vois pas l’écriture
comme une activité séparée de la recherche :
d’où le terme de « science nocturne ».
Par ailleurs, si ces ouvrages ou activités théâtrales,
non directement liés au laboratoire, permettent
à un public plus large de s’intéresser à la science,
si elles contribuent à faire entrer la science
dans la culture, il faut s’en réjouir !
Car la compréhension, par un large public,
de ce qui se passe « du côté de la science »
me semble constituer une exigence
des démocraties contemporaines. »
2002
Jean-Marc Égly
Régulation
de l’expression
des gènes
2003
Philippe
Menasché
Protection
du myocarde
et transplantation
cellulaire
2004
Patrice Courvalin
Résistance
des bactéries
aux antibiotiques
2005
Marcel Méchali
Réplication
chromosomique
2006
Simon
Wain-Hobson
Lutte contre
le virus du SIDA
Quels ont été les prolongements
de cette observation pionnière ?
Cette observation a engagé mon laboratoire
dans une nouvelle ligne de recherche, que nous
poursuivons aujourd’hui. Nous avons peu à peu
déroulé le fil des processus en jeu dans cette nouvelle
voie de signalisation cellulaire.
Nous avons montré que ce mode de communication
entre cellules intervient dans de nombreux
processus biologiques, au cours du développement
et chez l’adulte. Par exemple, en collaboration
2007
William
Vainchenker
Hématologie
11
Prix de Recherche 2013 de la Fondation Allianz - Institut de France
2008
Par exemple, le gène FOXP3 réprime
normalement le gène Her2 – qui est lui-même
amplifié dans certains cancers du sein.
D’où un risque de transformation tumorale,
dans certaines cellules, si le gène FOXP3 muté
est porté par le chromosome X actif.
Ou si le gène sauvage est inactivé par une
épimutation. Par ailleurs, certaines « marques
épigénétiques » pourraient servir d’outils
diagnostiques ou pronostiques en cancérologie pour améliorer les signatures moléculaires
permettant de classifier les tumeurs et mieux
choisir ainsi les traitements appropriés.
Professeur au Collège de France, directrice du laboratoire de rétrovirologie moléculaire
(Institut Curie-Inserm, Paris).
Comprendre le rôle de l’épigénétique
dans les cancers
« Comment, chez les femelles de mammifères,
se met en place « l’inactivation du chromosome X ?
C’est une des questions que j’étudie à l’Institut
Curie. Dans chaque cellule de mammifère
femelle, tous les gènes (ou presque) présents
sur l’un des deux chromosomes X sont réprimés.
Cette inactivation se produit très tôt, au cours
du développement de l’embryon femelle.
Faute de quoi, l’embryon meurt prématurément !
Les femelles ont ainsi trouvé cette étonnante
façon d’établir une parité « à rebours » vis-à-vis
des mâles – qui eux n’ont qu’un seul
chromosome X… Cette inactivation du X
est un processus épigénétique (voir encadré
page suivante).
Une double dose de X, létale pour l’embryon...
Notre équipe vient de montrer que lors
du développement embryonnaire, la présence
de deux chromosomes X actifs bloque
la différenciation des cellules.
C’est pour cette raison qu’une « double dose »
du X est létale pour l’embryon femelle.
Mes recherches sont très fondamentales
et j’ai la chance de travailler à l’Institut Curie,
12
La prédisposition
aux maladies
virales
et bactériennes
de l’enfant
2009
Bertran Auvert
A la recherche de traitements
anti-cancer ciblant l’épigénome
Edith Heard,
lauréate du Prix
Allianz - Institut
de France 2013
pour ses travaux
sur l’épigénétique
L’inactivation
du chromosome X
est un processus
vital pour
les femelles
de mammifères.
Il est mis en place
au cours de
l’embryogenèse,
mais se trouve
perturbé dans
certains cancers. Jean-Laurent
Casanova
dédié à la recherche sur le cancer et à ses
traitements. D’où mon intérêt pour comprendre
le rôle des processus épigénétiques
dans le développement des cancers.
Nous venons ainsi de montrer qu’il existe,
sur le chromosome X inactif, plusieurs gènes
qui sont réactivés de manière aberrante,
dans certaines tumeurs du sein.
Les épimutations, de plus en plus souvent
mises en cause dans des cancers
Quand on séquence le génome des cellules
tumorales, on découvre de nombreux gènes
mutés. Mais il arrive qu’on ne trouve pas de
mutations dans les gènes où l’on s’y attendait !
De plus en plus souvent, des changements
épigénétiques (« épimutations ») paraissent
incriminés dans l’évolution des cancers.
L’inactivation ou l’expression aberrante
de certains gènes - sans que leur séquence
nucléotidique soit affectée - peut avoir un impact
sur la prolifération, la survie ou l’invasivité
des cellules tumorales.
Il existe plusieurs gènes « suppresseurs de tumeurs »
sur le chromosome X.
Ces recherches soulèvent l’espoir de parvenir
à traiter certains cancers à l’aide de molécules
qui cibleraient spécifiquement les marques
épigénétiques en cause.
On dispose déjà de quelques médicaments
de ce type. Les progrès à cet égard devraient être
rapides, car on dispose d’outils permettant
d’établir le profil de l’épigénome des patients
atteints de cancer. On peut désormais suivre
comment cet épigénome évolue après traitement,
dans l’espoir de réussir à mettre au point
de nouvelles molécules anti-cancer qui cibleraient
l’épigénome. »
L’épidémiologie
du VIH
en Afrique
2010
Dans le laboratoire d’Edith Heard à l’Institut Curie.
Éric Gilson
Rôle des télomères
dans le cancer
et le vieillisssement
2011
L’épigénétique, une discipline en plein essor
L’épigénétique, c’est la transmission
de changements de caractères qui ne sont pas
fondés sur des variations de séquence
de l’ADN. Un phénomène qui bafoue les lois
de l’hérédité classique, régies par la génétique
mendélienne.
Les caractères épigénétiques sont dus
à la présence ou à l’absence de « marques
chimiques » qui « taguent » spécifiquement
certaines séquences de l’ADN – activant
ou inactivant ainsi certains gènes.
Ces marques sont transmises à la descendance,
au fil des divisions cellulaires ou des
générations sexuées.
L’épigénétique fascine, car elle dessine
un paysage du vivant où « tout n’est pas inscrit
dans la séquence de l’ADN ». Elle explique
pourquoi, par exemple, chacun de nous
est constitué de cellules aussi différentes
que nos cellules du foie, de la peau, du cerveau,
des muscles ou des os…
Olivier Pourquié
Cela, alors que toutes ces cellules possèdent
le même patrimoine génétique.
L’épigénétique fascine, car elle soulève
tout un jeu de questions essentielles :
quelle part joue-t-elle dans le développement
d’un individu ? dans l’hérédité ? dans l’apparition
de maladies comme les cancers ?
Quel est, dans cette « hérédité épigénétique »,
le poids de facteurs de l’environnement :
la nutrition du père ou de la mère durant
ou avant la grossesse, l’exposition précoce
à des polluants ou toxiques, ou encore des
stress majeurs vécus par les ascendants, etc. ?
Enfin, quelle est l’importance de ces processus
épigénétiques dans l’évolution des espèces ?
Autant d’interrogations captivantes,
qui mobilisent aujourd’hui de très nombreux
laboratoires à travers le monde.
Le développement
embryonnaire
des muscles
et des vertèbres
2012
Giacomo Cavalli
La transmission
héréditaire
de la mémoire
cellulaire
2013
Edith Heard
L’inactivation
du chromosome X
chez les femelles
de mammifères
13
Prix ADPS 2013 de Recherche sur la prévention du Vieillissement
Edith Heard, une généticienne
à l’Institut Curie
Elle est la première femme scientifique à recevoir,
en 2013, ce prestigieux prix de la Fondation
Allianz-Institut de France.
Quand Edith Heard fut nommée professeur
au Collège de France, en avril 2012,
elle a rejoint les 4 seules autres femmes –
pour 47 hommes… – titulaires d’une chaire
pérenne dans cette vénérable institution.
C’était la première fois qu’une femme si jeune
(47 ans) était nommée au Collège de France.
Au début des années 1980, cette native
du Royaume-Uni entame des études
de physique à l’université de Cambridge.
Un an plus tard, elle opte pour la biologie,
discipline qui lui paraît plus dynamique.
Puis elle s’oriente vers la génétique
et choisit un sujet de thèse en cancérologie,
à l’Imperial Cancer Research Fund de Londres.
Elle rejoint ensuite l’Institut Pasteur en 1990,
pour identifier les séquences responsables
de l’inactivation du X.
Elle se souvient de débuts difficiles : « mes
résultats ne concordaient pas avec les dogmes
en vigueur. Cela m’a forcée à concevoir d’autres
hypothèses et d’autres stratégies. »
En 1997, elle obtient enfin un résultat positif.
Elle part aux Etats-Unis, à Cold Spring Harbor,
pour apprendre des techniques utiles
à son approche épigénétique.
Elle revient à Paris en 2001 et monte une jeune
équipe à l’Institut Curie.
Elle y dirige aujourd’hui une unité Institut CurieInserm-CNRS de 100 personnes – dont sa propre
équipe d’environ 15 personnes.
Prix
ADPS 2012
Rochelle
Buffenstein
Professeur de biologie à l’Université de Rochester (Etats-Unis).
Les mystères du rat-taupe nu
« Lorsque je suis arrivée à l’université de Cambridge,
ce fut un choc pour moi, confie-t-elle :
nous n’étions que deux filles, sur les 23 étudiants
de première année en physique de mon collège.
On m’a fait comprendre que je n’étais pas tout
à fait à ma place ».
Mais la pugnacité, alliée à une forme de douceur,
n’est pas la moindre de ses qualités. « Je fais partie
d’une génération de femmes pour lesquelles
il restait un peu difficile de percer en sciences.
Clairement, cela a changé aujourd’hui.
Avec le recul, je réalise la chance que j’ai eue
de mener ma carrière en France –
où il était bien plus facile pour une femme
de mener de front vie professionnelle
et familiale ».
Un phénomène épigénétique
Cette chatte à pelage en « écaille de tortue »
illustre un phénomène épigénétique :
l’inactivation du chromosome X.
Chez le chat, le chromosome X porte un gène
qui détermine la couleur du pelage. L’inactivation
aléatoire d’un des deux chromosomes X se traduit,
chez la femelle, par une mosaïque de couleurs
différentes. Ces couleurs dépendent de l’origine
du X inactivé (paternelle ou maternelle)
dans les cellules de la peau.
14
Vera Gorbunova,
lauréate du Prix ADPS 2013
de Recherche sur la prévention
du Vieillissement pour ses travaux
sur le rat-taupe nu
D’où vient l’exceptionnelle résistance
aux cancers et au vieillissement
du « rat-taupe nu », ce minuscule alien
souterrain ?
Vera Gorbunova a levé un coin du voile
sur ce fascinant mystère, qui défie
le monde de la biologie.
C’est une bien étrange créature, un « extraterrestre »
lilliputien qui sidère les laboratoires du monde
entier.
Nu comme un ver, rose et plissé, quasi-aveugle :
tel est, en sa grâce extravagante, le rat-taupe nu Heterocephalus glaber, pour les scientifiques.
Issu de la corne de l’Afrique, son milieu d’origine,
il a acquis une dimension de star internationale,
scrutée sous l’objectif (des microscopes)
des scientifiques de tous pays.
Car sous ses airs d’ectoplasme inoffensif
et fragile, ce mini-rongeur constitue l’une des plus
formidables énigmes de la biologie des cancers
et du vieillissement. Jugez plutôt : de la taille
d’une souris, il bénéficie d’une longévité
dix fois supérieure à celle de sa « cousine ».
Soit plus de 30 ans pour le rat-taupe, contre
trois à quatre ans seulement pour la souris.
Cet animal hors norme présente un autre don
stupéfiant : sa vie durant, il ne développera
aucun cancer.
D’où lui vient cette extraordinaire capacité
de résistance aux tumeurs ? Véra Gorbunova,
fournit une première explication moléculaire
à cette incroyable aptitude de défense anti-cancer.
En juin 2013, son équipe de l’université Rochester
(Etats-Unis) a publié ce travail dans la prestigieuse
revue Nature.
« Les tissus de rat-taupe nu produisent de grandes
quantités d’une molécule particulière, un acide
hyaluronique de très haut poids moléculaire,
résume Gérard Friedlander, professeur
de physiologie à la Faculté de Médecine Paris
Descartes et directeur du centre de recherche
Prix
ADPS 2013
Vera Gorbunova
« Croissance et signalisation » (Inserm, Hôpital
Necker-Enfants malades).
Cette molécule leur confère deux propriétés
bénéfiques : elle rend leur peau particulièrement
élastique. Et elle dote ces animaux d’une résistance
unique aux cancers. »
Cinq fois plus grande que son équivalent
chez l’homme ou la souris, la molécule d’acide
hyaluronique du rat-taupe nu protège la peau
de ce rongeur de ses passages répétés le long
des étroits boyaux qu’il colonise.
Mais elle bloque aussi les divisions cellulaires
incontrôlées qui provoquent des tumeurs.
Car a contrario, les chercheurs ont observé
le dévelop­pement de tumeurs lorsqu’ils
supprimaient cette substance de l’organisme
du rat-taupe – en produisant des animaux
génétiquement modifiés.
« Si nous parvenons à comprendre comment
ces animaux ont trouvé la clé d’une vie plus
longue et d’une résistance aux cancers, peut-être
pourrons-nous en tirer des enseignements
pour améliorer la longévité et les défenses
anti-tumorales de l’espèce humaine »,
espère Gérard Friedlander.
Nu comme un ver, rose et plissé, quasi-aveugle : tel est le rat-taupe nu - Heterocephalus glaber.
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www.allianz.fr
Document à caractère publicitaire
COM18023 - V01/14 - Imp01/14 - Réalisation Alloscan (Groupe Amalthéa) - Crédits photos : Fotolia - Noak / Le Bar Floréal /I nstitut Curie - Nina Leroux / OmégaTV - Frédéric Stevens / Institut de France - University of Rochester.
Allianz France
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