EWALL PH02 synospsis v4 22082012

Transcription

EWALL-PH-02 (CAMN107ADE03)
EWALL European Working Group on Adult ALL
EudraCT: 2010-022855-46
ETUDE OUVERTE DE PHASE II EVALUANT L’EFFICACITE ET LA
TOLERANCE D’UN TRAITEMENT D’INDUCTION ET DE
CONSOLIDATION PAR NILOTINB EN ASSOCIATION AVEC LA
CHIMIOTHERAPIE CHEZ LES PATIENTS AGES DE 55 ANS ET PLUS ET
PRESENTANT UNE LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE AVEC
CHROMOSOME PHILADELPHIE
EWALL-PH-02
(Le protocole est nommé EWALL PH02 ou CAMN107ADE03)
Etude européenne de traitement des leucémies aigues lymphoblastiques avec
chromosome Philadelphie
Coordinateurs
Dr Oliver Ottmann, GMALL; Dr Philippe Rousselot, GRAALL
Promoteur
Goethe Universität, Frankfurt/Main, Germany
Investigateurs Principaux
Groupe
Oliver G Ottmann, Nicola Gökbuget, Dieter Hoelzer
GMALL
Philippe Rousselot, Herve Dombret
GRAALL (France)
Andre Delannoy
GRAALL (Belgium)
Renato Bassan
NILG
Josep Ribera
PETHEMA
Sebastian Giebel
PALG
Version Fr 4 22/08/2012
1/6
EudraCT: 2010-022855-46
RESUME DE L’ESSAI EWALL- PH-02 TRIAL
INTITULE
ETUDE OUVERTE DE PHASE II EVALUANT L’EFFICACITE ET LA
TOLERANCE D’UN TRAITEMENT D’INDUCTION ET DE
CONSOLIDATION PAR NILOTINIB EN ASSOCIATION AVEC LA
CHIMIOTHERAPIE CHEZ LES PATIENTS AGES DE 55 ANS ET
PLUS ET PRESENTANT UNE LEUCEMIE AIGUE
LYMPHOBLASTIQUE AVEC CHROMOSOME PHILADELPHIE
PHASE
II
INDICATION
Leucémie aigue lymphoblastique avec chromosome Philadelphie,
patients agés de plus de 55 ans
PROMOTEUR
Doyen de la Faculté de Médecine de l’Université Goethe de
Francfort (Allemagne)
INVESTIGATEUR
PRINCIPAL
LIEUX DE LA
RECHERCHE
PRODUITS A L’ETUDE
Dr Oliver G OTTMANN (GMALL)
Hopitaux sélectionnés par l’ENSG (European National Study
Groups) pour le traitement des LAL adulte
Nilotinib (Tasigna ®) : Novartis
OBJECTIFS
Objectif Principal:
Evaluer l’efficacité d’un traitement d’induction et de consolidation
base sur l’administration de Nilotinib
Objectif Secondaire:
Evaluer la tolérance d’un traitement d’induction et de consolidation
base sur l’administration de Nilotinib
TYPE D’ETUDE
Européenne, multicentrique, ouverte, de phase II
CRITERES DE
JUGEMENT
NOMBRE DE PATIENTS
Version Fr 4 22/08/2012
1. Critère de jugement principal :
a. Survie sans évènement à 12 mois
2. Critères de jugements secondaires :
a. Taux de rémission hématologique complète après
induction
b. Taux réponse moléculaire majeure (BCR-ABL/ABL <
0.1% dans la moelle osseuse)
c. Taux de réponse moléculaire complète (BCRABL/ABL < 0.01% dans la moelle osseuse)
d. Proportion de patients avec un taux BCR-ABL
indétectable (sensitivité d’au moins 4.5log)
e. Survie sans évènements
f. Survie sans rechute
g. Survie sans progression
h. Détection d’une mutation T315I ou mutation p-loop
i. Rechute ou Progression moléculaire
j. Survie globale
k. Tolérance
l. Décès pendant l’induction
m. Décès en rémission complète
55 patients
2/6
DUREE DU
TRAITEMENT
DUREE DU SUIVI
DUREE DE L’ETUDE
GESTION DES
DONNEES
NOMBRE DE CENTRES
CRITERES
D’INCLUSION
CRITERES
D’EXCLUSION
Version Fr 4 22/08/2012
EudraCT: 2010-022855-46
2 ans
1 an
5 ans
Centre d’étude de médecine clinique II, Département d’hématologie,
Université Goethe de Francfort
> 50 centres en Allemagne, France, Belgique, Italie du Nord,
Espagne et Pays Bas.
1. Patients de 55 ans ou plus
2. Leucémie aigue lymphoblastique avec chromosome
Philadelphie ou BCR-ABL positive
3. Pas de traitement préalable à l’exception de corticostéroïdes
ou d’une dose unique de vincristine. (trois doses de
cyclophosphamide sont acceptées)
4. Avec ou sans atteinte du SNC
5. WHO Performance Status ≤ 2
6. Consentement éclairé signé
7. Evaluation moléculaire réalisé
8. Les hommes ayant une femme en âge de procréer doivent
utiliser un moyen efficace de contraception ou Les femmes
en âge de procréer doivent utiliser un moyen efficace de
contraception
1. Traitement préalable par inhibiteur de tyrosine kinase
2. Altération connue de la fonction cardiaque, notamment :
- LVEF< 45%
- Bloc de brache gauche complet
- Bloc de branche droit plus hemibloc avant gauche, bloc
bifasciculaire
- Utilisation d’un pacemaker
- Syndrome long QT congénital
- Histoire ou présence de signe Clinique d’une
tachyarythmie atrial ou ventriculaire
- Bradycardie cliniquement significative (< 50 beats par
minute)
- QTcF>450 msec sur l’ECG, au screening. Si QTc > 450
msec et les electrolytes ne sont pas dans les normes
avant le Nilotinib, les electrolytes doivent être corrigés.
Le patient sera rescreené pour le critère du QTcF.
- Infarctus du myocarde <12mois
- Autre pathologie cardiarque significative (par exemple:
angine instable,insuffisance cardiaque congestive,
hypertension incontrollée)
3. Patients ayant une histoire de pathologie maligne
significative ou nécessitant une intervention active
4. Infection documentée pour le virus VIH, les virus des
hépatites B et C
5. Traitement avec une molécule expérimentale dans les 30
jours précèdent l’inclusion
6. Perturbations du bilan hépatique définie par ASAT ou ALAT
> 2,5 fois la normale ou > 5 dans le cas d’une atteinte
spécifique liée à la leucémie
3/6
EFFETS SECONDAIRES
ANALYSE DES
DONNEES
ETUDES BIOLOGIQUES
COMPAGNIE
PHARMACEUTIQUE
Version Fr 4 22/08/2012
EudraCT: 2010-022855-46
7. Bilirubine totale > 2 fois la limite normale supérieur (sauf si
considéré comme l’implication d’un organe dans la leucémie
ou autorisation Mr Gilbert/Mr Meulengracht)
8. Maladie grave ne permettant pas l’administration de la
thérapie
9. Histoire de pancréatite aigüe ou chronique
10. Patients ne pouvant pas ou ne voulant pas se conformer au
protocole.
Les évènements indésirables de grades III-IV seront reporté sur
la page AE du CRF et seront déclaré au promoteurs pour tous
les patients.
L’analyse des données sera effectuée dans le bureau des
études du GMALL
Tous les patients seront suivi sur leur taux de transcrit BCR-ABL
et une recherché de mutation sera réalisée
Novartis fournit le médicament à l’étude et donne un support
financier pour l’organisation de l’étude.
4/6
EudraCT: 2010-022855-46
Thérapie de l’essai Clinique EWALL PH01
Le “Coeur” de la chimiothérapie du protocole est le résultat d’un consensus réalisé par les
membres d’un groupe de travail européen sur la LAL de l’adulte (EWALL) dans le but de
proposer une chimiothérapie unique pour tous les patients adultes atteint de LAL et agés de
plus de 55 ans. Cette chimiothérapie est considérée comme une approche standard européenne
pour traiter les patients âgés présentant une LAL. Le but de cette étude n’est pas de tester la
combinaison de chimiothérapie.
Evaluation Inclusion
-
Prélèvement de moelle osseuse avec Immunophénotypage par cytométrie de flux
Analyse cytogénétique
Détection des transcrits BCR-ABL dans la moelle et/ou dans le sang et stockage de cDNA pour la
recherché de mutation
Prephase
(hors protocole)
Dexamethasone
MTX
(j -7)
optional:
(Cyclophosphamide
10 mg/m² p.o.
15 mg i.th.
200 mg/m² i.v.
jour -7 to -3
Peut etre différé en cas de
WBC et PB blastes haut
Jour-3 to -1)
Nilotinib 400mg 2 fois par jour, j1 tout au long de l’induction jusqu’à la consolidation (semaine 8)
Induction
(day 1-56))
Dexamethason
40 mg p.o.
jour 1-2, 8-9, 15-16, 22-23
e
Dose reduction to 20mg/d is allowed for patients over 70 years
Vincristine
MTX
AraC
DEXA*
total dose 1 mg.
i.v.
15 mg i.th.
40 mg i.th.
4 mg i.th
jour 1 , 8,
jour
jour
jour
9,
9,
9,
15,
16,
16,
16,
22
23,
23,
23,
Dans le cas de l’implication du SNC, la thérapie sera répétée (2 fois par semaine) jusqu’a
élimination des blastes dans le liquide céphalorachidien.
*L’utilisation de stéroïde en accord avec les pratiques courantes de chaque centre est
recommandée. DEXA 4mg
G-CSF
s.c. or i.v.
De J 15 jusqu’à
récupération
Fin d’ Induction (semaine 5):
-
-
Prélèvement de moelle osseuse (après récupération hématologique)
Analyse cytogénétique (recommandé_ non obligatoire)
Quantification du transcrit BCR-ABL dans la moelle osseuse et dans le sang (% BCRABL/ABL) et stockage du cDNA pour la recherche de mutation.
Nilotinib 400mg 2 fois par jour, tout au long de la consolidation jusqu’à la maintenance (mois 8)
en continue sauf interruption en cas de toxicité.
Version Fr 4 22/08/2012
1/6
Consolidation
6 cycles de 4 semaines d’intervalle
(semaine 8-32)
Cons I (sem 8),
Cons III (sem 16)
Cons V (sem 24)
MTX
EudraCT: 2010-022855-46
1000 mg/m²
i.v. (24h)
jour 1,
(500 mg/m² over 70 years)
Must be followed by a rescue with folinic acid started at H36
Asparaginase
10 000 UI/m² i.v.
(5 000 UI/m² over 70 years)
jour 2
G-CSF If neutrophils<1000/mm³
MTX
AraC
DEXA*
15 mg i.th.
40 mg i.th.
4 mg i.th
jour 1
jour 1
jour 1
Triple Prophylaxis (i.th.) should be given only in patients with > 50 000 platelets/µl
*Steroid according to current practice in each center, DEXA 4mg is recommended
Cons II (sem 12)
Cons IV (sem 20)
Cons VI (sem 28)
Cytarabin
1000 mg/m²/12h
i.v. (2h)
jour 1, 3, 5
500mg/m² over 70 years, dose adapted by creatinine clearance
G-CSF If neutrophils<1000/mm³
Avant chaque cycle de consolidation:
-
BCR-ABL transcript quantification (% BCR-ABL/ABL) and cDNA storage for mutation analysis
(peripheral blood samples)
A Cons III (sem16), Cons V (sem 24) et avant la maintenance:
-
Bone marrow aspiration
-
BCR-ABL transcript quantification in bone marrow (% BCR-ABL/ABL) and cDNA storage for mutation
analysis
Nilotinib 400mg 2 fois par jour durant toute la maintenance jusqu’à mois 24 sauf interruption en cas de
toxicité.
Maintenance
(Month 8-24)
7 cycles: un cycle tous les 2 mois durant la 1ère année et and tous les 3 mois la
ème
2
année
6-Mercaptopurine
Methotrexate
Dexamethasone
Version Fr 4 22/08/2012
60 mg/m²/d p.o.
En continue
25 mg/m²/week p.o.
En continue
40mg p.o.
jour 1-2 (month 8, 10, 12, 15, 18, 21, 24)
2/6
EudraCT: 2010-022855-46
Dose adaption at 20mg/d is allowed for patients over 70 years
Vincristine
MTX
AraC
DEXA*
1 mg i.v.
jour 1 (month 8, 10, 12, 15, 18, 21, 24)
15 mg i.th.
40 mg i.th.
4 mg i.th
jour 1 or 2 cycle 2,4,6 (month 12,15,21)
Triple Prophylaxis (i.th.) should be given only in patients with > 50 000 platelets/µl
*Steroid according to current practice in each center, DEXA 4mg is recommended
Cave: if possible vincristine and intrathecal therapy should not be administered at the
same day to avoid accidental intrathecal vincristine application.
Durant la phase de maintenance:
Aux mois 8, 10, 12, 15, 18, 21, 24:
Quantification du transcrit BCR-ABL dans le sang (% BCR-ABL/ABL) et stockage de cDNA pour la recherche
de mutation.
Aux mois 8, 12, 18 and 24:
-
Additional to blood, BCR-ABL transcript quantification in bone marrow (% BCR-ABL/ABL) and cDNA storage
for mutation analysis
Cytogenetic analysis optional unless relapse is suspected
Après la fin de la thérapie de Maintenance:
Tous les 6 mois et en cas de rechute:
- Status Clinique et hématologique
- Quantification du transcrit BCR-ABL dans le sang (et dans la moelle en cas de rechute) (% BCR-ABL/ABL) et
stockage de cDNA pour la recherche de mutation.
Version Fr 4 22/08/2012
3/6
EudraCT: 2010-022855-46
Induction and Consolidation Therapy (1st Year)
Induction
VCR
DEXA
Cons. I
IDMTX
ASP
Cons. II Cons. III Cons. II
IDMTX HDAC
HDAC
ASP
Cons. V Cons. VI
IDMTX HDAC
ASP
Maintenance
VCR
DEXA
VCR
DEXA
VCR
DEXA
P
*
*after hematologic reconstitution
6MP/MTX
Nilotinib 800 mg (400mg, 2 fois par jour)
1
4
2
1
12
8
4
3
20
16
5
28
24
7
6
32
36
8
9
40
10
44
48
11
12
52 week
month
Maintenance Therapy (2nd Year)
VCR
DEXA
VCR
DEXA
VCR
DEXA
VCR
DEXA
6MP/MTX
Nilotinib 800 mg (400mg, 2 fois par jour)
1
13
4
12
8
14
15
= BM for central PCR
20
16
16
17
24
18
= PB for central PCR
28
19
32
36
20
21
= i.th. MTX
40
22
44
48
23
24
52 week
month
= i.th. triple prophylaxis
= Assessments
(i.e. Concomitant therapies; ECOG performance status; Physical
examination, 2- lead ECG; Laboratory test assessments; etc. for details see Protocol Chapter 7)
Version Fr 4 22/08/2012
1/6
Enrollment and Induction:
EudraCT: 2010-022855-46
Enrollment
During Induction
(week 1,2,3,4)
At end of induction
(week 5)
Informt consent
X
Medical history
X
Relevant concomitant therapies
X
X
ECOG
X
X
Physical examination1
X
X
12-lead ECG and QTc calculation2
Echocardiography (or MUGA)3
X
X
Pulmonary function studies including DCO (recommended)
Chest X-ray4
X
X
Laboratory assessments5,6
X
X
X
Cytogenetic analysis
X
X
RQ-PCR BCR-ABL (bone marrow)
X
X
cDNA storage and mutations (bone marrow)
X
X
RQ-PCR BCR-ABL (peripheral blood)
X
X
cDNA storage and mutations (peripheral blood)
X
X
X
X
7
1 - Physical examination, including weight, height, vital signs, cardiopulmonary examination, detailed evaluation of lymph nodes, liver and spleen. 2 - Fridericia formula: QTcF = QT/RR1/3.
3 – Recommended not strictly as an enrollment criteria but to have baseline values to compare to. 4. – additional Assessments as local standard. 5 – Laboratory assessments will follow the
standard procedures of each center. Standard hematology tests including CBC (hemoglobin, hematocrit, RBC count, WBC count, differential leukocyte count, platelet count), prothrombin
time, white cell morphology (recommended at least weekly until recovery from cytopenia); Coagulation; Blood chemistry: including total bilirubin, AST, ALT, alkaline phosphatase, serum
creatinine, urea, glucose, LDH, sodium, potassium, calcium, phosphate, total protein (recommended weekly). 6 – Before each cycle. 7. - not mandatory but recommended. 8 – optional
unless
relapse
is
suspected
Version Fr 4 22/08/2012
2/6
EudraCT: 2010-022855-46
Consolidation:
Before Cons.
I
Before Cons. II
Before Cons.
III
Before Cons.
IV
Before Cons. V
Before Cons.
VI
X
X
X
X
X
X
ECOG
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Informt consent
Medical history
Pulmonary function studies including DCO
(recommended)
Chest X-ray4
X
X
X
8
X
X
X
X
X
8
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
unless relapse is suspected
Version Fr 4 22/08/2012
3/6
EudraCT: 2010-022855-46
Maintenance and End of Study:
Cycle 1
Month 8
Cycle 2
Month 10
Cycle 3
Month12
Cycle 4
Month 15
Cycle 5
Month 18
Cycle 6
Month 21
Cycle 7
Month 24
Premature End of Study
X
X
X
X
X
X
X
X
ECOG
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Informt consent
Medical history
X
X
Pulmonary function studies including DCO (recommended)
Chest X-ray4
X
X
X
X
X
X
X
8
8
X
8
X
X
8
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
unless relapse is suspected
Version Fr 4 22/08/2012
4/6
N° ID RCB : 2006-005694-21
CALENDRIER DES EXAMENS
1.
Examen clinique, incluant poids, taille, signes vitaux, examen cardiopulmonaire, évaluation détaillée des ganglions, foie et
rate
2. Formule de Bazett : QTc = QT/intervalle RR
3. Recommandée, non stricte à l'inclusion, nécessaire pour avoir des valeurs de baseline afin de pouvoir comparer
4. Biologie :
• Tests hématologiques standards : NFS, plaquettes, examen du frottis au microscope
• Bilan d’hémostase TP, TCK, fibrinogène
• Biochimie : bilirubine totale, AST, ALT, phosphatase alkaline, créatinine, urée, glucose, LDH, sodium, potassium,
calcium, phosphore, protéine totale.
• BNP / NT pro BNP
5. La fréquence de chaque test suivra les recommandations standards de chaque centre
6. Avant chaque cycle
7. Aux cycles 3 et 5
8. Aux mois 8, 10, 12, 15, 18, 21 et 24
9. Aux mois 8, 12, 18 et 24

EWALL PH02 synospsis v4 22082012

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