Prevention de l`allo-immunisation rh d foeto

Communauté Périnatale de l’Agglomération Versaillaise
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PREVENTION DE
L’ALLO-IMMUNISATION Rh D
FOETO-MATERNELLE.
Septembre 2008
La CPAV remercie le Dr Xavier GUETTIER, Gynécologue Obstétricien, CMC
Parly II, pour la conception et la réalisation de ce protocole médical.
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SIRET 481 492 007 00010 APE 9499Z
N° de Formateur : 11 78 80586 78 – Agrément CNFMC en cours
Financement URCAM et ARH
1
SOMMAIRE
INTRODUCTION
p.3
I – ALLO-IMMUNISATION FOETO-MATERNELLE ERYTHOCYTAIRE
p.4
II – PREVENTION ANTENATALE DE L’ALLO-IMMUNISATION Rh D
p.5
II-I
Recherche des anticorps anti-érythrocytaires (RAI)
II-II
Le test de Kleihauer
p.6
II-III
Les immunoglobulines anti D passives
p.8
II-IV
La prévention systématique
p.8
Le génotypage RHD fœtal
p.9
II-V
p.5
Bibliographie ; Adresses et liens
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INTRODUCTION
La prophylaxie anti-D consiste à injecter, aux patientes Rhésus négatif non immunisées,
des immunoglobulines anti- D passives dans les situations à risque d’hémorragie fœtomaternelle (HFM). L’objectif étant d’éviter la réaction immunologique primaire à l’origine
de l’immunisation.
La prophylaxie reposait en France depuis 1973 sur une prévention post-natale (injection
au décours de l’accouchement) associée à une prévention anténatale ciblée (injection en
cours de grossesse limitée aux situations à risque d’HFM). Cette stratégie a permis de
diminuer par 10 le nombre de patientes allo-immunisées, en passant d’un taux de 6 à
10/1000 femmes immunisées dans les années 60 à un taux de 0.9/1000 (1).
Ce taux, faible mais stable, a plusieurs causes :
• Oubli de prophylaxie ciblée.
• Mauvaise adaptation des doses d’immunoglobulines anti-D prescrites.
• Hémorragies fœto-maternelles spontanées silencieuses du troisième trimestre de
la grossesse.
• Echec d’une prévention apparemment adaptée.
Ce taux correspond à 750 cas d’allo-immunisation et à 50 à 100 décès néonataux par an
en France.
Suite à l’enquête nationale (2) réalisée fin 2005, la stratégie de prévention a été revue:
•
Redéfinition de la stratégie ciblée différenciant les situations à faible risque et à
risque élevé d’HFM.
•
Adaptation des doses d’immunoglobulines anti-D prescrites en cas de risque élevé
à partir de 15 SA (Promotion du test de Kleihauer).
•
Prophylaxie systématique à 28 SA
1
1995 - Ile de France
Poissonnier MH, Brossard Y, Soulie JC. Enquête nationale sur les formes graves de la maladie hémolytique
périnatale Rh D. 29ème journées du CNGOF. 30 novembre 2005.
2
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I – ALLO-IMMUNISATION FOETO-MATERNELLE ERYTHOCYTAIRE
L’allo-immunisation fœto-maternelle érythrocytaire (AIFME) se définit comme la présence
sur le globule rouge fœtal d’allo-anticorps maternels transmis in utero. La cible
antigénique étant les antigènes de groupes sanguins.
Plus de 250 antigènes ont été identifiés. Une centaine d’entre eux ont été impliqués dans
des AIFME mais seuls les antigènes les plus immunogènes peuvent entraîner une forme
gravidique sévère responsable par hémolyse érythrocytaire d’une anémie fœtale
responsable dans sa forme majeure d’un anasarque fœto-placentaire et d’une mort in
utero.
L’immunisation la plus fréquente s’observe
responsable d’anémie fœtale sévère.
dans le système ABO. Elle n’est pas
L’AIFME Rh D est la seconde en fréquence et la plus grave des allo-immunisations. Son
incidence est actuellement de 0.9/1000. Elle est symptomatique dans la moitié des cas,
dont un quart développe une anémie fœtale sévère avant 34 SA.
Les autres AIFME ont une incidence cumulée de 0.5/1000 naissances. La moitié relève
d’une AIFME Rhc ou RhE. Une anémie fœtale sévère peut s’observer dans les systèmes c
et Kell, rarement dans le système E, et exceptionnellement dans les autres systèmes.
La seule prévention repose sur l’utilisation de sang compatibilisé en cas de transfusion
sanguine chez les femmes en âge de procréer.
Ces AIFME peuvent avoir des conséquences post-natales : anémie, hyper bilirubinémie
avec risque d’ictère nucléaire en raison de la toxicité de la bilirubine libre (>200mg/ml)
sur les noyaux gris centraux.
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II - PREVENTION ANTENATALE DE L’ALLO-IMMUNISATION Rh D
FOETO-MATERNELLE
Les grandes lignes de la nouvelle stratégie de prévention :
II-I Recherche des anticorps anti-érythrocytaires (RAI)
Cette recherche est systématique (arrêté du 19/04/85, décret du 14/02/92):
• Au moins à deux reprises chez la femme enceinte Rh-D positif sans ATCD
transfusionnel (Avant 15 SA ; au cours des 8ème-9ème mois).
• Au moins à quatre reprises chez la femme enceinte Rh-D positif avec ATCD
transfusionnel (Avant 15 SA ; au cours des 6ème, 8ème et 9ème mois).
• Au moins à quatre reprises chez la femme enceinte Rh-D négatif (Avant 15 SA ;
au cours des 6ème, 8ème et 9ème mois).
• Avant l’injection d’immunoglobuline anti-D à l’accouchement chez les femmes RhD négatif ayant un enfant Rh-D positif et dans les 8 semaines suivant leur
accouchement.
• Chez l’ensemble des femmes en cas de besoin transfusionnel.
En cas de RAI positive, l’identification est obligatoire. Si l’anticorps est susceptible
d’entraîner des accidents d’immunisation fœto-maternelle, la RAI avec identification,
titrage et dosage pondéral pour les anti Rh (le dosage n’existe pas pour les anti Kell) doit
être effectuée à périodes rapprochées de 3 à 4 semaines, voire 2 semaines à partir de la
21ème semaine d’aménorrhée.
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Si le titrage et le dosage pondéral sont élevés avec un risque d’anémie fœtale, le dépistage de
l’anémie fœtale repose aujourd’hui sur le doppler cérébral fœtal (mesure de la vélocité du pic
systolique de l’artère cérébrale moyenne).
L’amniocentèse (mesure de la bilirubine dans le liquide amniotique (cf. diagramme de
Liley), invasive, avec un risque d’aggravation de l’immunisation n’est plus actuellement
l’examen de première intention.
II-II Le test de Kleihauer
Le test de Kleihauer consiste à quantifier le nombre d’hématies fœtales passées dans le
sang maternel.
C’est un test cytochimique sur frottis sanguin, mettant à profit le caractère acidorésistant de l’hémoglobine fœtale que ne possède pas l’hémoglobine adulte.
C’est le seul test qui permette de quantifier rapidement l’HFM sachant que le rapport « 1
hématie fœtale pour 10000 adultes » correspond à environ 0.5ml de sang fœtal.
Dans le cadre de la prévention ciblée, il n’est pas utile avant 15 SA car le volume de sang
fœtal est inférieur à celui couvert par 200 µg d’anti D mais il doit être impérativement
réalisé à partir du deuxième trimestre dans les situations à risque élevé d’HFM et à
l’accouchement d’un nouveau-né RhD positif.
Ce test peut être perturbé en cas de drépanocytose, de thalassémie et cas de présence
d’un pourcentage élevé d’hématies adultes contenant de l’hémoglobine fœtale (Swisstype).
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Le dosage des anti D résiduels après l’injection ne permet pas de savoir si la dose
injectée est suffisante.
L’inscription du test de Kleihauer à la nomenclature est effective depuis le 30 avril 2007.
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II-III Les immunoglobulines anti D passives
Il n’existe en France qu’un seul produit (RHOPHYLAC®) disponible en deux dosages 200
et 300µg. Rhophylac® est fabriqué à partie de plasmas issus de donneurs humains
volontaires et rémunérés provenant d’Amérique du nord.
Rhophylac® est un produit d’origine sanguine humaine. Sa sécurisation repose sur :
• La qualité du plasma :
• Sélection médicale rigoureuse des donneurs
• Dépistage des marqueurs viraux (Ag HBs, anticorps anti-VIH 1+2, et anti-VHC
• Dépistage par amplification des acides nucléiques des virus enveloppés (VIH, VHB
et VHC) et virus non enveloppés (VHA et parvovirus B19)
Le procédé de fractionnement :
• Inactivation virale par traitement solvant/détergent.
• Elimination virale par chromatographies d’échanges d’ions.
• Elimination virale par nanofiltration.
Ces précautions rendent le risque de transmission d’infection très faible. Il n’y a pas
eu de cas signalé à ce jour
L’utilisation d’un produit d’origine humaine rend nécessaire une information préalable
(Document d’information pour les femmes enceintes, cf. Bibliographie). Ce document
établi par trois sociétés savantes permet de plus à la patiente de faire un récapitulatif
personnel des immunoglobulines anti D reçues pendant la grossesse.
Une traçabilité des produits injectés. Cette traçabilité est assurée par la pharmacie
hospitalière en cas de prescription en cours d’hospitalisation et par la pharmacie en cas
de délivrance par un pharmacien d’officine. Un archivage pendant 40 ans est prévu par
les décrets.
II-IV La prévention systématique
Elle repose sur l’injection par voie IM d’une ampoule de Rhophylac® 300 µg à 28 SA.
Une vérification des RAI dans la semaine précédant l’injection pour s’assurer de l’absence
d’immunisation anti Rh D préalable est nécessaire. Si l’injection systématique n’a pas été
faite à 28 SA, il est possible de faire une injection d’une ampoule de Rhophylac® 300
entre 28 et 32 SA et d’une ampoule de Rhophylac® 200 après 32 SA.
L’injection préalable de Rhophylac® pour une prévention ciblée ne dispense pas
d’effectuer une prévention systématique.
Une fois l’injection faite, si une circonstance anténatale indiquant une immunoprophylaxie
survient, l’abstention s’applique dans tous les cas de risque faible d’HFM.
Dans les cas de risque élevé, la conduite est dictée par le résultat du test de Kleihauer. Si
il est positif (TK>4 hématies fœtales/10000 hématies adultes) des doses
complémentaires d’immunoglobulines anti D doivent être administrées à raison de 20 µg
par ml d’hématies fœtales. Si il est négatif, on ne refait pas de nouvelle injection.
La réalisation des RAI du 8ème mois n’est plus nécessaire en cas de
d’immunoprophylaxie systématique car elle sera systématiquement positive. Pour celle
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du 9ème mois (sécurité transfusionnelle), il est indispensable de préciser la ou les dates
d’injections et les doses administrées sur la prescription.
II-V Le génotypage RHD fœtal.
L’antigène RhD est un antigène très immunogène distribué sur les domaines extracellulaires
de la protéine transmembranaire RHD du globule rouge.
Il est présent chez 84% des personnes originaires d’Europe, 95% des personnes originaires
d’Afrique noire et 99% des personnes originaires d’Asie du sud-est. Les autres antigènes
courants du système Rh(C, c, E, e) sont exprimés sur la protéine érythrocytaire RHCE.
Les deux protéines sont codées par 2 gènes, ayant une forte homologie de la séquence
nucléotidique (même gène ancestral), RHD et RHCE, situés tête-bêche sur le bras court du
chromosome 1.
Différentes variations du gène RHD peuvent être à l’origine d’une modification
d’expression du gène RHD :
•
Soit le phénotype RhD reste positif : c’est le cas des phénotypes D affaiblis type
Du (moins de 1000 sites membranaires par hématie au lieu de 15000 sites) et des
phénotypes partiels (expression que d’une partie des épitropes antigéniques).
•
Soit le phénotype RhD devient négatif : c’est le cas des gènes silencieux dont le
qui est retrouvé chez 30 à 60% des
type le plus fréquent est le gène RHD
femmes RhD négatif d’origine noire africaine.
Suite à l’isolement et au séquençage du gène RHD par l’équipe française INSERM U76, le
génotypage fœtal RH par amplification PCR a été réalisé dès le milieu des années 90 à
partir de l’ADN des cellules amniotiques. En 1997, Y.M. Dennis et son équipe
découvraient que l’ADN présent dans le plasma des femmes enceintes comprenait 1 à 6
% d’ADN fœtal sous forme acellulaire.
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Cette découverte a rendu possible la détermination non invasive du génotype RHD fœtal
à partir d’un prélèvement sanguin maternel à condition que la patiente ne possède pas
dans son génome des séquences non exprimées du gène RHD venant interférer avec le
test (RHD par exemple). En cas de positivité, l’interprétation est donc difficile. En cas
de négativité, à condition d’une grande rigueur technique, le risque de faux négatif peutêtre écarté.
Le génotypage RHD se fait dans deux circonstances :
• Chez la femme enceinte Rh négatif avec immunisation anti D afin de porter le
diagnostic d’incompatibilité fœto-maternelle et donc de légitimer une surveillance
anténatale.
• Chez la femme enceinte Rh négatif non immunisée candidate à une amniocentèse
ou à une biopsie de trophoblaste. Dans ce cas, le but est d’éviter l’injection
d’immunoglobuline anti D si le fœtus est RHD négatif. La recherche peut se faire
avant le geste sur sang maternel ou après sur cellules amniotiques.
L’application systématique du génotypage RHD chez toutes les femmes enceintes RhD
négatif est une question qui se pose avec plus d’acuité depuis les recommandations de
prévention systématique à 28 SA. Une évaluation médico-économique multicentrique de
cette pratique est en cours actuellement en France.
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Bibliographie
•
•
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•
•
L’allo-immunisation fœto-maternelle anti D : Prise en charge néonatale.
Dr C. Elleau - Service Néonatologie – hôpital Pellegrin – Bordeaux Publication
laboratoire LFB – Janvier 2008.
Le point sur la prévention de l’allo-immunisation Rhésus D fœtomaternelle : un an après les recommandations pour la pratique clinique.
Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la reproduction – Volume 36 –
Supplément Septembre 2007.
Monographie Rhophylac.
Publication laboratoire LFB – Juillet 2005.
Grossesse et groupe rhésus. Document d’information pour les femmes
enceintes.
Document du CNGOF, du CNRHP et du SFMP – Juin 2006.
Le génotypage RHD fœtal.
Dr Y. Brossard et al, CNRHP, hôpital St Antoine, Paris ; Dr C. Rouillac Le Sciellour,
CHI Poissy St Germain, Poissy. Publication laboratoire LFB – Janvier 2008.
Les examens immuno-hématologiques dans la prévention de l’alloimmunisation rhésus.
Dr L. Mannessier, F. Roubinet, M. Delamaire, A. Lejeaille. EFS. Publication
laboratoire LFB – Octobre 2006.
Allo-immunisation Rhésus-D fœto-maternelle.
12ème journée de médecine fœtale – Morzine 2007. Publication laboratoire LFB
Adresses et liens
•
Centre National de Référence en Hémobiologie Périnatale (CNRHP)
184, rue du faubourg Saint Antoine 75012 Paris
Tel : 01 44 73 83 01 (permanence médicale)
Fax : 01 43 45 88 73
E-mail : [email protected]
•
Laboratoire de Biologie Médicale, CHI Poissy Saint Germain
Dr C. Rouillac Le Sciellour, Dr V. Sérazin
9 rue Champ Gaillard 78300 Poissy
01 39 27 51 49
01 39 27 54 65
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