lettre d`intention

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lettre d`intention

LETTRE D'INTENTION
EN VUE DE LA SOUMISSION D’UN PROJET
DANS LE CADRE DU PHRC INTERREGIONAL 2016
A retourner au plus tard le 10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante :
[email protected] - tél. : 04 67 33 98 33
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
; CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CENTRE C. REGAUD CHU LA REUNION
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
INFORMATIONS GENERALES
Titre du projet :
Intérêt des inhibiteurs de la Phosphodiestérase de type 5 dans les ventricules
uniques : essai clinique multicentrique randomisé en double aveugle chez l’adulte et
l’adolescent.
Acronyme : VU inhibition
(15 caractères maximum)
Investigateur coordonnateur (joindre CV)
Prénom, Nom : Pascal AMEDRO
Fonction : Praticien Hospitalier, responsable d’équipe médicale
Spécialité : Cardiologie
pédiatrique et Congénitale
Service : Cardiologie Pédiatrique et Congénitale, Centre de Compétences Malformations Cardiaques
Congénitales Complexes M3C, Centre de Compétences HTAP sévère, UMR CNRS 9214 - INSERM
U1046.
Adresse : [email protected]
Groupe hospitalier : CHU Hôpital Arnaud de Villeneuve
Téléphone : +33 (0) 467336639
(à cocher)
_ Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
Autres paramédicaux
Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS ?
_ OUI
NON
Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :………………………………………….
Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS
(Lister avec : année, numéro de référence, état d’avancement)
(1) Dans le cas d’une re-soumission, compléter l’item « COMMENTAIRES DES EXPERTS ET REPONSES
CORRESPONDANTES »
1
Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la santé
CHU de Montpellier
Domaine de Recherche
Cardiologie, cardiopathie congénitale, hypertension artérielle pulmonaire, ventricules
uniques.
Méthodologiste (joindre CV)
Nom : M.C. Picot, DIM du CHU de Montpellier
Téléphone : +33 (0) 467338978
Adresse électronique : [email protected]
Economiste de la santé (si nécessaire)
Nom :
Téléphone :
Adresse électronique :
Structure responsable de la gestion de projet
Direction de la recherche clinique, CHU Montpellier
Structure responsable de l’assurance qualité
Direction de la recherche clinique, CHU Montpellier
Structure responsable de la gestion de données et des statistiques
Département de l’Information Médicale, Unité de Biostatistiques et Recherche
Clinique, CHU de Montpellier
Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC)
8 : Bordeaux, Toulouse, Marseille, Limoges, Poitiers, Nîmes, Martinique, Montpellier
Co-investigateurs (1 à N)
Nom, Prénom
Pr Stefan Matecki
Service, spécialité, Tél, e-mail
Service central de Physiologie Clinique
Etablissement ; ville
CHU Montpellier
2
Dr Charlène Brédy
Arthur Gavotto
Dr Sophie Guillaumont
Dr Grégoire De La Villéon
Dr Caroline Ovaert
Dr Philippe Aldebert
Pr Jean-Benoit Thambo
Dr Xavier Iriart
Dr Nathalie Blot Souletie
Dr Yves Dulac
Pr Philippe Acar
Dr Philippe Brosset
Dr Alaeddin Nassimi
Dr Frédérique Martin
Dr Hugues Lucron
Dr Camille Soullier
Dr Jean-Michel Rauzier
(2)
UMR CNRS 9214 - INSERM U1046
Physiologie
Tel : +33467335908
[email protected]
Service de cardiologie pédiatrique et
congénitale
Cardiopathies Congénitales Adultes
congénitale
UMR CNRS 9214 - INSERM U1046
Cardiopédiatrie
Tel : +33467336639
[email protected]
congénitale
Cardiopédiatrie
Tel : +33467336639
[email protected]
congénitale
Cardiopédiatrie
Tel : +33467336639
[email protected]
congénitale
Cardiologie Pédiatrique et Congénitale
[email protected]
congénitale
[email protected]
congénitale
[email protected]
congénitale
[email protected]
Service de Cardiologie Adulte
Cardiopathie Congénitales Adultes
[email protected]
Service de cardiologie pédiatrique
Cardiopédiatrie
[email protected]
Cardiopédiatrie
[email protected]
Cardiopédiatrie
[email protected]
Cardiopédiatrie
[email protected]
Cardiopédiatrie
[email protected]
congénitale
Cardiologie pédiatrique et Congénitale
[email protected]
Service de Cardiologie Adulte
Cardiopathies Congénitales adultes
[email protected]
Unité de Cardiologie Pédiatrique
[email protected]
CHU Montpellier
CHU Montpellier
CHU Montpellier
CHU Montpellier
CHU Marseille
CHU Marseille
CHU Bordeaux
CHU Bordeaux
CHU Toulouse
CHU Toulouse
CHU Toulouse
CHU Limoges
CHU Poitiers
CHU Poitiers
CHU Martinique
CHU Nîmes
CHU Nîmes
http : //htaglossary.net
3
PROJET DE RECHERCHE
Rationnel (contexte et hypothèses)
(maximum 320 mots)
Le ventricule unique (VU) à la naissance implique un mélange de sang artériel et veineux
dans la cavité fonctionnelle assurant le débit systémique. Cela augmente considérablement
le travail du cœur, ce qui n’est pas viable à plus ou moins long terme.
Il est alors proposé la chirurgie palliative de Fontan (actuellement "dérivation cavopulmonaire") dès le plus jeune âge. Cela consiste en deux temps à mettre en place une
dérivation du sang veineux systémique issu des 2 veines caves (VC), directement vers les
artères pulmonaires (AP). Le circuit en série restauré, le VU assure alors la circulation
systémique.
Cette hémodynamique permet un retour veineux systémique vers les capillaires
pulmonaires, dépendant uniquement des régimes de pression. Toute augmentation de
résistance au flux sanguin va directement limiter la perfusion pulmonaire, entrainant une
intolérance à l’effort : montage cavo-pulmonaire inférieur (matériel prothétique rigide),
supérieur (sténose) ou artères pulmonaires elles-mêmes. Toutefois, il est difficile de
connaître précisément la genèse d’une hypo-perfusion pulmonaire, rendant la prescription
d’un vasodilatateur pulmonaire aléatoire.
Quelques études suggèrent que les vasodilatateurs pulmonaires sélectifs, inhibiteurs de la
phosphodiestérase de type 5 (IPDE5, Sildenafil) diminueraient les résistances pulmonaires
et amélioreraient tolérance à l’effort et qualité de vie. Mais ces études rétrospectives, non
contrôlées, sans données physiologiques ni anatomiques sur la perfusion pulmonaire, ne
permettent pas de standardiser ce traitement. Ces patients étant rarement transplantés, le
Sildenafil est actuellement un traitement souvent prescrit dans les VU avec hypertension
artérielle pulmonaire (HTAP) pré-capillaire modérée au cathétérisme.
Réaliser un essai clinique en double aveugle est indispensable chez ces patients. Il est
nécessaire d’y associer une évaluation fonctionnelle de la perfusion pulmonaire et ses
conséquences sur la tolérance à l’effort. Ainsi, nous souhaitons répondre à deux questions :
a) devons-nous prescrire un IPDE5 aux patients porteurs d’un VU avec HTAP pré-capillaire
à plus 15 mmHg?
b) quels sont les critères anatomiques et fonctionnels dont on peut disposer pour poser
l’indication d’un tel traitement et juger de son efficacité ?
Originalité et caractère innovant
(maximum 160 mots)
I) Premier essai clinique randomisé et multicentrique en double aveugle, portant sur l’effet
d’un vasodilatateur artériel pulmonaire chez des adolescents et adultes, porteur de VU et
présentant une hypertension artérielle pulmonaire, pour lesquels une indication d’un
traitement pharmacologique se pose, bien qu’il n’existe actuellement aucune
recommandation.
II) Première étude évaluant l’effet d’un vasodilatateur artériel (Sildenafil) chez ces patients
sur les 3 niveaux définit par l’OMS :
II-1) au niveau déficit :
a) impact du Sildenafil sur la perfusion pulmonaire ainsi que la dérivation chirurgicale cavopulmonaire, à partir d’images de RMN permettant une reconstruction en 3 dimensions
(2)
4
b) impact du Sildenafil sur la perfusion pulmonaire par cathétérisme droit ainsi que par une
méthode innovante et non invasive (mesure de la double diffusion NO/CO).
II-2) au niveau incapacité (critère de jugement principal) : évaluation de l’impact du
Sildenafil sur la tolérance à l’effort.
II-3) au niveau handicap : évaluation de l’impact du Sildenafil sur la qualité de vie dans
toutes ses dimensions.
Objet de la Recherche
Technologies de santé (cocher & préciser) :
_ médicaments
dispositifs médicaux
actes;
organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2).
Î préciser : Sildenafil (vasodilatateur pulmonaire sélectif de type IPDE5)
Si pertinent :
date du marquage CE : 2 mai 2011 pour l’HTAP
Autorisation de Mise sur le Marché : EU/1/05/318/004
Mots Clés (5)
Ventricule unique, Fontan, Sildenafil, HTAP
Objectif Principal
(A cocher)
Description d’hypothèses
_ Efficacité
Organisation des soins
Faisabilité
Sécurité Efficience
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Recherche sur les méthodes
Recherche qualitative
Autre
_ Thérapeutique
(impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4)
Thérapeutique
(impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5)
Observance
Pratique courante
(Préciser, maximum 48 mots)
(2)
5
Comparaison de la pente VE/VCO2 lors d’une épreuve d’effort cardio-respiratoire (CPET)
avant et après introduction du vasodilatateur pulmonaire entre le groupe Sildenafil et le
groupe placebo.
Objectifs Secondaires
Comparaison entre le groupe Sildenafil et le groupe placebo, avant et après introduction du
vasodilatateur pulmonaire :
- de l’état clinique
- de la qualité de vie
- de la fonction du ventricule unique en imagerie non invasive
- de la physiologie cardio-respiratoire au repos et à l’effort
- du degré d’HTAP au cathétérisme cardiaque
Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal)
La pente VE/VCO2 est dans l’insuffisance cardiaque chronique de l’adulte un indicateur de
morbi-mortalité majeur. Il est également particulièrement élevé dans l’HTAP. Dans notre préétude sur les patients enfants, adolescents et adultes avec à la fois une HTAP et une
cardiopathie congénitale, la pente VE/VCO2 est la plus élevée de notre file active.
Notre équipe a récemment montré la corrélation de la pente VE/VCO2 à la sévérité d’une
cardiopathie congénitale chez l’enfant (Amedro et al. Int J Cardiol 2016). Chez l’adulte avec
cardiopathie congénitale, il est désormais (ESC 2010) recommandé d'associer la mesure de
la pente VE/VCO2 systématiquement à la mesure de la VO2max.
Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires)
- Clinique : classe fonctionnelle de I à IV (NYHA), test de marche (TM6)
- Questionnaires de qualité de vie : Kidscreen en pédiatrie, SF36 chez l’adulte
- Biologique : NT Pro BNP
- Echocardiographie : amélioration du débit systémique, 2D Strain VU, FEVU
- IRM : amélioration des débits systémiques et pulmonaires en contraste de phase
- Scintigraphie : amélioration de la fonction VU
- CPET : amélioration de la VO2max et du pouls d’O2
- EFR : CPT, VEMS, Tiffeneau, DEMM25/75 et double diffusion assis-allongée
- Cathétérisme cardiaque : baisse de la PAP moyenne
Population d’étude
(Principaux critères d’inclusion et de non inclusion)
Critères d’inclusion : patients de plus de 15 ans, ventricule unique, consentement signé,
cathétérisme diagnostique retrouvant des PAPm > 15 mmHg.
(3) Etude visant à déterminer les causes d’une pathologie, le risque d’être exposé à un médicament, un polluant
(4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infactus du myocarde
(5) Exemple : réduction du cholestérol sérique, amélioration sur une échelle de douleur
6
Critères de non inclusion : chirurgie cardiaque prévue pendant l’essai, cathétérisme
interventionnel prévu pendant l’essai, HTP post-capillaire.
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
_ Etude contrôlée randomisée
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
_ Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …)
_ Etude de cohorte prospective
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Etude de cohorte rétrospective
Recherche dans les bases de données médico-administratives
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
Design :
- Screening à la V1 (baseline) : clinique, biologie, échocardiographie, ECG, CPET, IRM,
cathétérisme, scintigraphie, EFR et double diffusion assis-allongé. Recueil du consentement
(parents ou tuteurs légaux pour les adolescents).
- V2 : randomisation
* sildenafil pendant 6 mois (posologie 20mgx3/jour identique pour enfant >20 kg et
adulte)
* placebo
- V3 (1 mois) : clinique, échocardiographie, ECG
- V5 (3 mois) : clinique, échocardiographie, ECG, TM6
- V7 (5 mois): clinique, échocardiographie, ECG
- V8 (6 mois) : idem V1
Inclusions sur 2 ans.
Si Analyse Médico-économique :
(A cocher) :
Analyse coût-utilité
Analyse coût-efficacité
Analyse coût-bénéfices
Analyse d’impact budgétaire
Analyse de minimisation de coûts
Analyse coût-conséquence
Analyse coût de la maladie
Autre
(préciser 320 mots)
7
Niveau de maturité de la technologie de santé*
(1 chiffre + 1 lettre)
8A
* https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-the-trls.aspx
En cas d’essai sur un médicament, phase :
(A cocher)
I
II
I/II
; III
IV
Si groupe comparateur :
Groupe expérimental : prise de sildenafil pendant 6 mois (posologie 20mgx3/jour identique
pour enfant >20 kg et adulte)
Groupe contrôle : prise de placebo pendant 6 mois.
Durée de la participation de chaque patient
(3 chiffres : jours / mois / années)
6 mois
Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR)
(2 chiffres, en mois)
25 mois
Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP)
(3 chiffres et Justification de la taille de l’échantillon maximum 80 mots)
N = 50 patients
Dans notre propre cohorte, les cardiopathies congénitales avec HTAP ont en moyenne une
pente VE/VCO2 élevée à 55±5. Si on vise une amélioration de 10% soit une baisse de 5
points, avec un écart type de 5, un risque de première espèce de 5% et une puissance à 0.9,
il faut 22 patients dans chaque bras soit N=44. En comptant les screening failures ou autre,
prévoyons 10% de plus soit 50 patients au total (25 dans chaque bras).
Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC)
(2 chiffres + justification si plus de 2 patients/mois/centre)
2 patients/mois sur 25 mois pour les 5 centres soit 0.4 patient/mois/centre
Nombre attendu de patients éligibles dans les centres
8
NB : 1 seul investigateur par CHU est noté dans le tableau ci-dessous, les inclusions
pouvant venir des services de pédiatrie avec activité "adulte" ou de cardiologie adulte avec
activité "pédiatrique"
Nom
Thambo
Dulac
Ovaert
Brosset
Nassimi
Lucron
Soullier
Amedro
Prénom
Ville
Pays
Total
France
Recrutement attendu
par mois
0.48
JeanBenoît
Yves
Caroline
Philippe
Alaeddin
Hugues
Camille
Pascal
Bordeaux
Toulouse
Marseille
Limoges
Poitiers
Martinique
Nîmes
Montpellier
France
France
France
France
France
France
France
0.32
0.32
0.08
0.12
0.2
0.08
0.4
8
8
2
3
5
2
10
12
Participation d’un réseau de recherche
Participation de partenaires industriels
Autres éléments garantissant la faisabilité du projet
Collaborations existantes entre les centres investigateurs : enseignements nationaux,
société savante FCPC de la Société Française de Cardiologie, conventions, participation aux
mêmes réseaux maladies rares (centre de compétences M3C et HTAP).
Equipes impliquées dans plusieurs essais thérapeutiques en cardiopédiatrie et/ou
cardiologie congénitale (CC).
Expertises : cathétérisme cardiaque des cardiopathies congénitales, test d’effort cardiorespiratoire, études de qualité de vie dans cette population (CC et HTAP).
Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique
La chirurgie des ventricules uniques reste palliative. La période pédiatrique est en général
peu compliquée, alors qu’à la fin de l’adolescence et à l’âge adulte, le déficit fonctionnel
apparaît à l’effort puis au repos. La transplantation cardiaque chez ces patients est rarement
effectuée actuellement en France, surtout en cas d’HTAP qui nécessite alors une greffe
cœur-poumons à haut risque. D’autres alternatives thérapeutiques sont nécessaires. Le
recours aux traitements empiriques est encore trop fréquent en cardiologie congénitale et
conduire des essais thérapeutiques randomisés dans cette population devient crucial. Y
compris lorsque l'essai peut être négatif. Actuellement le niveau de preuve de l’utilisation des
vasodilatateurs pulmonaires dans les VU est largement insuffisant. Ce traitement est
9
pourtant de plus en plus utilisé, car simple et sans effets secondaires majeurs, par analogie
à la physiologie de l’HTAP d’origine vasculaire, alors que l’hémodynamique du VU est plus
complexe.
En cas de résultat positif, cela ouvrira une perspective majeure dans le traitement des VU
avec HTAP. Le bénéfice en termes de performances cardio-respiratoires à l’effort et de
qualité de vie sera important pour le patient. Il sera éventuellement possible d’imaginer
ensuite un traitement précoce permettant de ralentir l’augmentation des pressions
pulmonaires. Pour les formes les plus sévères, l’attente sur liste de greffe sera
éventuellement moins problématique qu’actuellement.
En cas de résultat négatif, il sera nécessaire de trouver d’autres voies thérapeutiques chez
ces patients à l’hémodynamique particulière.
(6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS
10
BIBLIOGRAPHIE
Merci de joindre 5 articles maximum justifiant l’intérêt du projet
au niveau national / international.
Tunks RD, Barker PCA, Benjamin DK, Cohen-Wolkowiez M, Fleming GA, Laughon M, et al.
Sildenafil exposure and hemodynamic effect after Fontan surgery. Pediatr Crit Care Med J
Soc Crit Care Med World Fed Pediatr Intensive Crit Care Soc. 2014 Jan;15(1):28–34.
Hager A, Weber R, Müller J, Hess J. Predictors of sildenafil effects on exercise capacity in
adolescents and adults with Fontan circulation. Clin Res Cardiol Off J Ger Card Soc. 2014
Aug;103(8):641–6.
Goldberg DJ, French B, Szwast AL, McBride MG, Marino BS, Mirarchi N, et al. Impact of
sildenafil on echocardiographic indices of myocardial performance after the Fontan
operation. Pediatr Cardiol. 2012 Jun;33(5):689–96.
Goldberg DJ, French B, McBride MG, Marino BS, Mirarchi N, Hanna BD, et al. Impact of oral
sildenafil on exercise performance in children and young adults after the fontan operation: a
randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Circulation. 2011 Mar
22;123(11):1185–93.
Giardini A, Balducci A, Specchia S, Gargiulo G, Bonvicini M, Picchio FM. Effect of sildenafil
on haemodynamic response to exercise and exercise capacity in Fontan patients. Eur Heart
J. 2008 Jul;29(13):1681–7.
NIVEAU APPROXIMATIF DE FINANCEMENT DEMANDE
[GIRCI SOOM, maximum par projet : 300 k€]
(en k euros)
250 k€
DONT CO-FINANCEMENT :
MOTS CLES
Domaine du coordinateur
Cardiologie Pédiatrique et Congénitale, HTAP, essais cliniques
Domaine du rapporteur suggéré
Cardiologie Pédiatrique et Congénitale, HTAP, essais cliniques
COMMENTAIRES DES EXPERTS (6)
(citer)
ET REPONSES CORRESPONDANTES (6)
(maximum 320 mots)
11
LETTRE D'INTENTION
A retourner au plus tard le10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante :
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
X CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet :
Activation microgliale dans la narcolepsie de type 1 : Etude en tomographie par émission de
positons (TEP) au [18F]DPA-714
Acronyme : NARCOGLIE
Investigateur coordonnateur (CV joint)
Prénom, Nom : Lucie Barateau
Fonction : AHU
Spécialité : Neurologie / Physiologie
Service : Unité des Troubles du Sommeil, Neurologie
Groupe hospitalier : CHU de Montpellier
Téléphone :
04 67 33 74 78
X Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
Première soumission de ce projet à un appel à projets DGOS X OUI
NON
NON
CHU de Montpellier
Etude physiopathologique, Neurologie
CORRESPONDANTES »
Méthodologiste (CV joint)
Nom, Prénom : Jaussent Isabelle
Téléphone : 04 99 61 45 90
CHU de Montpellier – Direction de la Recherche et de l’Innovation (DRI)
Inserm, U1061
Hôpital La Colombière
39, avenue Charles Flahault BP 34493 Montpellier Cedex 5
2 (Montpellier/ Toulouse)
Nom, Prénom
Dauvilliers Yves
Lopez Régis
Tiberge Michel
Debs Rachel
Mariano-Goulart Denis
Payoux Pierre
Unité des Troubles du Sommeil,
Département de neurologie
Tel : 04 67 33 74 78
[email protected]
Département de neurologie
Tel : 04 67 33 74 78
[email protected]
Département de Neurologie
[email protected]
Département de Neurologie
[email protected]
Département de Médecine nucléaire
[email protected]
Département de Médecine nucléaire
[email protected]
CHU Gui de Chauliac,
Montpellier
CHU Gui de Chauliac,
Montpellier
CHU Toulouse
CHU Toulouse
CHU Montpellier
CHU Toulouse
2
PROJET DE RECHERCHE
La narcolepsie de type 1 (NT1), anciennement nommée narcolepsie avec cataplexie, est une
pathologie du sommeil due à la perte sélective de neurones de l’hypothalamus postérieur,
synthétisant l’hypocrétine. La cause exacte de cette destruction neuronale irréversible est
encore inconnue, mais l’hypothèse auto-immune est fortement privilégiée, impliquant
l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux. En effet, presque tous les patients
sont porteurs de l’allèle HLA DQB1*06:02, et certains variants des gènes comme le TCRalpha, liés à l’activation des lymphocytes T, sont associés à la NT1. D’autres arguments
indirects sont aussi en faveur de cette étiopathogénie : l’âge de début jeune, l’association à
des infections à streptocoques, la présence d’anticorps anti-Tribbles 2, et récemment la mise
en évidence d’un lien avec l’infection par le virus influenza H1N1, et un vaccin contre ce
virus, le Pandemrix®. De rares études histopathologiques post-mortem ont révélé une
inflammation locale incertaine de l’hypothalamus dans la NT1, et des cytokines pro-inflammatoires (interféron gamma) ont été retrouvées chez les patients au début des
symptômes.
Dans le système nerveux central, l’activation microgliale est associée à des pathologies
neuroinflammatoires. La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique
d’imagerie nucléaire, permettant de réaliser des images anatomiques et moléculaires, avec
une haute sensibilité. Lors de l’activation microgliale, il y a une augmentation de la protéine
de translocation mitochondriale (18 kDa) (TSPO). De nouveaux traceurs spécifiques du
TSPO ont été récemment développés, comme le [18F]DPA-714, pour quantifier in vivo de
cette activation.
L’objectif de cette étude est d’étudier l’activation microgliale en TEP au [18F]DPA-714 dans
deux populations de narcoleptiques (le plus tôt possible l’une: à moins d’un an d’évolution, et
l’autre à plus tardivement : 5 ans après le début des symptômesd’évolution) en comparaison
à des témoins sains ; puis d’analyser l’effet de l’âge, de la durée d’évolution de la maladie, et
de la sévérité des symptômes sur ce biomarqueur d’imagerie en TEP. Notre hypothèse est
que l’activation microgliale sera plus importante chez les NT1 que chez les témoins, et
d’autant plus à un stade précoce de la pathologie.
Ce champ de recherche est innovant avec l’absence de littérature dans ce domaine et avec
cette technique. La connaissance des mécanismes à l’origine de la destruction des neurones
à hypocrétine dans la narcolepsie est encore limitée. Même si de nombreux arguments
indirects (biologiques, cliniques et génétiques), suggèrent une origine auto-immune, très peu
d’études concernent directement le parenchyme cérébral. En effet, les patients ont une
espérance de vie normale, les études histopathologiques post-mortem sont donc rares, et
les analyses ont lieu longtemps après le début des symptômes.
L’imagerie par TEP est de plus en plus utilisée en clinique, et le TSPO est une cible de choix
pour étudier l’activation microgliale dans la neuroinflammation. Cette technique est novatrice,
avec déjà quelques applications pré-cliniques.
Si notre hypothèse est confirmée (si l’activation microgliale est bien impliquée dans
l’étiopathogénie de la NT1 à un stade précoce de la maladie), ceci ouvrira des perspectives
intéressantes, pour cibler des patients potentiellement encore répondeurs aux thérapies
immunomodulatrices.
3
X médicaments
actes;
Î préciser : Imagerie cérébrale par tomographie par émission de positons (TEP) au
[18F]DPA-714. Le traceur est considéré comme un médicament expérimental.
Si pertinent :
date du marquage CE : NA
uniquement dans le cadre d’essai clinique
Autorisation de Mise sur le Marché : utilisation
Mots Clés (5)
Narcolepsie de type 1, hypocrétine / orexine, microglie, tomographie par émission de
positons, [18F]DPA-714
Objectif Principal
(A cocher)
X Description d’hypothèses
Efficacité
X Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
X Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Autre
Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
L’objectif principal est de mettre en évidence une activation microgliale au niveau de
l’hypothalamus, mesurée par analyse semi quantitative SuVr (valeur de fixation normalisée)
en imagerie cérébrale TEP au [18F]DPA-714, plus importante en moyenne chez des patients
narcoleptiques, que chez des témoins sains appariés en âge et sexe.
(1) Mettre en évidence une activation microgliale au niveau de l’hypothalamus, mesurée par
analyse semi quantitative SuVr en imagerie cérébrale TEP au [18F]DPA-714, plus importante
en moyenne chez des patients diagnostiqués NT1 avec une évolution récente de la maladie
(moins de 1 an) que chez des patients NT1 avec une évolution ancienne de la maladie
(apparition des premiers symptômes depuis plus de 5 ans).
4
(2) Etudier la relation entre l’activation microgliale mesurée par analyse semi quantitative
SuVr en imagerie cérébrale TEP au [18F]DPA-714 de l’ensemble du cerveau et au niveau de
l’hypothalamus avec les caractéristiques cliniques de la maladie (âge de début des
symptômes, durée d’évolution de la maladie, sévérité des symptômes), les paramètres
électrophysiologiques du sommeil, et les taux d’hypocrétine et de cytokines
proinflammatoires dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) dans la population de patients
NT1.
Le critère d’évaluation principal portera sur la mesure moyenne des SuVr au niveau de
l’hypothalamus calculé en TEP cérébral au [18F]DPA-714 chez les patients narcoleptiques et
les témoins.
(1) La mesure moyenne des SuVr au niveau de l’hypothalamus calculé en TEP cérébral au
[18F]DPA-714 dans les 2 groupes de patients narcoleptiques.
(2) Le taux d’hypocrétine mesuré dans le LCR des patients narcoleptiques.
(3) Les données cliniques de la maladie (âge de début des symptômes, durée d’évolution de
la maladie, sévérité des symptômes), et électrophysiologiques du sommeil (latence
d’endormissement et nombre d’endormissements en sommeil paradoxal), en lien avec les
données du TEP cérébral au [18F]DPA-714.
Il s’agit d’une étude cas-témoins.
Les cas seront des patients souffrant de NT1 (déficients en hypocrétine) suivis au centre de
référence national Narcolepsie-Hypersomnie (Unité des troubles du sommeil dans le
département de Neurologie à l’Hôpital Gui de Chauliac-CHU de Montpellier) ainsi que dans
le centre de compétence national Narcolepsie (Unité des troubles du sommeil dans le
département de Neurologie à l’Hôpital Purpan-CHU Toulouse).
Les témoins seront des sujets sains indemnes de toute pathologie neurologique ou
inflammatoire appariés aux cas en âge et sexe.
Critères d’inclusion du groupe de patients narcoleptiques :
- Patients atteints de narcolepsie de type 1, déficients en hypocrétine, selon les critères
internationaux (ICSD-3), suivis au Centre National de référence Narcolepsie-Hypersomnie,
avec un début des symptômes (somnolence et/ou cataplexies) dans l’année pour le premier
groupe, et dans les 5 ans pour le deuxième groupe
Critères d’inclusion non spécifiques (patients et témoins) :
- Age supérieur à 12 ans
- Absence de contre-indication à la réalisation du TEP au [18F]DPA-714
- Absence de traitement immunomodulateur ou anti-inflammatoire
- Sujets ayant donné leur consentement écrit et éclairé pour cette étude
5
- Affiliés à un régime de Sécurité Sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
Critères de non-inclusion non spécifiques (patients et témoins) :
- Refus de réalisation de l’imagerie TEP au [18F]DPA-714
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Sujet privé de liberté, par décision judiciaire ou administrative
- Majeur protégé par la loi
- Sujet non affilié à un régime de sécurité sociale, ou non bénéficiaire d’un tel régime
- Sujet en période d’exclusion relative par rapport à un autre protocole ou pour lequel le
montant annuel des indemnités maximum de 4500 € a été atteint
- Refus de participer au protocole
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Etude contrôlée randomisée
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude de cohorte prospective
X Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
Il s’agit d’un projet de recherche biomédicale interventionnelle. En effet le traceur [18F]DPA714 ciblant le TSPO en imagerie cérébrale par TEP est considéré comme un médicament
expérimental.
Il s’agit d’une étude de type physiopathologique. Le design est celui d’une étude castémoins. Ce design apparaît comme le plus approprié compte tenu du fait que la narcolepsie
est une maladie rare. Les cas seront des patients narcoleptiques, et les témoins seront des
sujets sains, appariés en âge et en sexe.
Si Analyse Médico-économique : non applicable
(A cocher) :
Autre
TRL7B
6
En cas d’essai sur un médicament, phase : Non applicable
(A cocher)
,
,,
,,,
,,,
,9
Groupe expérimental
20 patients avec Narcolepsie de type 1 : un groupe de 10 patients avec un début des
symptômes le plus récent possible, soit à moins d’un an d’évolution, et un groupe de 10
patients à plus de 5 ans du début des symptômes.
Groupe contrôle
10 sujets témoins sains appariés en âge et sexe aux patients
1 jour / 0 mois / 0 année
24 mois
30 sujets seront recrutés (20 patients et 10 témoins).
Le nombre de sujets nécessaires est calculé via le critère de jugement principal: mesure
moyenne des SuVr hypothalamiques en TEP [18F]DPA-714 dans 3 groupes (témoins,
NT1 récents, NT1 anciens). En l’absence d’études similaires, nous nous basons sur la
distribution de la charge lésionnelle de témoins (moyenne: 1.15+- 0.03) (Vera et al.
Neurology,2016). Dans l’hypothèse d’une différence entre les deux groupes de 3.5%
(moyenne : 1.15 chez témoins vs 1.19 chez cas), un ratio 1-2, un risque de 1ier
espèce Į (0.05), ȕ (0.10), nous inclurons 10 sujets par groupe (10 témoins et 20 patients).
1 patient/ 2 mois pour le centre de compétence national Narcolepsie, Unité des troubles du
sommeil, département de Neurologie à l’Hôpital Purpan-CHU Toulouse.
2 patients/ mois pour le centre de référence national Narcolepsie-Hypersomnie, Unité des
troubles du sommeil, département de Neurologie à l’Hôpital Gui de Chauliac-CHU de
Montpellier.
1 sujet témoin/mois pour chacun des 2 centres.
Plusieurs dizaines de patients narcoleptiques sont régulièrement suivis à Montpellier. Ceci
garantit un recrutement facile de patients NT1, notamment à plus de 5 ans du début des
symptômes. Les patients diagnostiqués à un stade précoce sont plus rares, car la NT1 est
encore sous diagnostiquée, avec un délai moyen de 10 au diagnostic en France. Cependant
7
le potentiel de recrutement du centre de référence est fort, avec 30 patients diagnostiqués
chaque année.
Nom
Prénom
Ville
Pays
Dauvilliers Yves
Montpellier France
Tiberge
Debs
Toulouse
Michel
Rachel
France
Recrutement attendu
par mois
2 patients et 1
témoin
1 patient et 1
témoin
Total
24 + 12 = 36
12 + 12 = 24
Centre de référence et centre de compétence maladie rare sur la narcolepsie
Coordination nationale à Montpellier (Pr Dauvilliers).
Centre de compétence à Toulouse.
Au-delà de la plateforme de fluoration du CHU et de son rôle dans le GIS
Radiopharmaceutique, qui a permis la mise à disposition du traceur, Cyclopharma soutient
ce projet d'imagerie moléculaire innovant. Ils mettront donc à disposition leurs compétences
en terme réglementaire, de transport de matières dangereuses, par le biais de leur
Conseiller à la Sécurité, afin de permettre et faciliter les livraisons.
Jean-Bernard DELOYE
Directeur Général Délégué
Recherche et Développement
Responsable de l'Activité Nucléaire
Biopôle Clermont-Limagne
63360 Saint-Beauzire - France
Tel : +33 4 73 63 27 00
Mail : [email protected]
www.cyclopharma.fr
Au centre national de référence narcolepsie de Montpellier, plusieurs dizaines de patients
sont régulièrement suivis, et ont déjà eu une ponction lombaire avec mesure des taux
d’hypocrétine, à visée diagnostique.
Les départements de médecine nucléaire de Montpellier et de Toulouse disposent d’une
grande expérience en TEP, et de nombreux protocoles de recherche sont en cours, en
collaboration avec les départements de Neurologie.
8
Le bénéfice attendu pour le patient est l’acquisition de connaissances sur sa pathologie.
Cette étude offre aussi des perspectives intéressantes, d’abord pour une meilleure
compréhension des mécanismes physiopathologiques de la narcolepsie, encore peu connus.
Le potentiel du TEP au [18F]DPA-714 de visualiser un processus neuroinflammatoire dans le
système nerveux central des patients NT1 à un stade précoce de la maladie permettra
d’améliorer notre compréhension de la localisation et de la spécificité de la zone
inflammatoire. Ce projet pourrait aussi permettre de proposer de nouvelles pistes
thérapeutiques et/ou de prise en charge. En effet, les résultats concernant le bénéfice des
thérapies immunomodulatrices dans la narcolepsie (immunoglobulines en intraveineux) sont
pour le moment contradictoires ; mais ces thérapies, administrées très précocement,
pourraient modifier l’histoire naturelle de la maladie et le pronostic à long terme. Une
activation microgliale visualisée en TEP chez certains patients pourrait permettre de cibler
ces patients, pour leur proposer ce type de thérapie rapidement après le début des
symptômes avant la mort neuronale irréversible des neurones à hypocrétine.
BIBLIOGRAPHIE
5 articles justifiant l’intérêt du projet au niveau national / international.
Dauvilliers Y, et al. Narcoflu-VF study group. Increased risk of narcolepsy in children and
adults after pandemic H1N1 vaccination in France. Brain. 2013;136 (Pt 8):2486-96.
Dauvilliers Y, Siegel JM, Lopez R, Torontali ZA, Peever JH. Cataplexy-clinical aspects,
pathophysiology and management strategy. Nat Rev Neurol. 2014;10:386-95
Dauvilliers Y, Bauer J, Rigau V, Lalloyer N, Labauge P, Carlander B, Liblau R, Peyron C,
Lassmann H. Hypothalamic immunopathology in anti-Ma-associated diencephalitis with
narcolepsy-cataplexy. JAMA Neurol 2013
Lecendreux M, Libri V, Jaussent I, Mottez E, Lopez R, Lavault S, Regnault A, Arnulf I,
Dauvilliers Y.Impact of cytokine in type 1 narcolepsy: Role of pandemic H1N1 vaccination ? J
Autoimmun. 2015
Partinen M, Kornum BR, Plazzi G, Jennum P, Julkunen I, Vaarala O. Narcolepsy as an
autoimmune disease: the role of H1N1 infection and vaccination. Lancet Neurol 2014
1 article utilisant une méthodologie comparable
Vera JH, Guo Q, Cole JH, Boasso A, Greathead L, Kelleher P, et al. Neuroinflammation in
treated HIV-positive individuals : A TSPO PET study. Neurology 2016.
(en k euros)
250 k euros
0€
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : Narcolepsie ; Hypersomnie
9
Domaine du rapporteur suggéré : Sommeil, Narcolepsie
10
LETTRE D'INTENTION
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
_ CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet :
INTÉRET D’UN PROGRAMME DE 12 SEMAINES D’EXERCICES BASÉ SUR
L’UTILISATION D’UN SERIOUS GAME POUR AMÉLIORER L’AUTONOMIE
FONCTIONNELLE
ET
L’EQUILIBRE
CHEZ
LES
PERSONNES
ÂGÉES
INSTITUTIONNALISÉES
Acronyme : SERIOUSFALL
Prénom, Nom : Chokri Boubakri
Fonction : Praticien Hospitalier
Spécialité : Gériatrie
Service : Centre Régional Équilibre et Prévention de la Chute, pôle Gérontologie
Téléphone : 06 19 98 73 38
(à cocher)
_ Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
_ OUI
NON
Aucun
CHU Montpellier
Gériatrie, Gérontologie
Nom : PICOT Marie-Christine
Téléphone : 04.67.33.89.78
Direction de la Recherche et Innovation, CHU Montpellier
Direction de la Recherche et Innovation, CHU Montpellier
Unité de Recherche Clinique et Epidémiologie, CHU Montpellier
3 centres
Nom, Prénom
Blain Hubert
Rolland Yves
de Wazières Benoît
Centre Régional Équilibre et Prévention
de la Chute, Gériatre, 06 81 62 34 32,
[email protected]
Gérontopôle de Toulouse, Gériatre,
05 61 77 66 00,
[email protected]
Service de Médecine interne gériatrie
[email protected]
0685825449 ; 0466684090
CHU de Montpellier
CHU de Toulouse
CHU de Nîmes
Vingt EHPAD prévus, rattachés aux centres d’inclusion dans la Région Midi-PyrénéesLanguedoc-Roussillon.
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
Les chutes représentent un problème important en établissement hébergeant des
personnes âgées dépendantes (EHPAD) en raison de leur fréquence (1,5/an par
résident) et de leurs complications (Quigley et al., 2010). 51% des chutes ont lieu lors
d’un transfert d’appui incorrect lors de la marche (Robinovitch et al, 2013). Vitesse de
marche réduite, difficulté à se lever d’une chaise et équilibre altéré sont des facteurs
de risque intrinsèques de chute (Dargent-Molina, 1995). L’activité physique incluant
des exercices d’équilibre diminue le risque de chute chez les personnes âgées
(Inserm, 2015). Les preuves de l’efficacité des programmes d’activité physique à
réduire ces chutes manquent chez les personnes âgées institutionnalisées (Cameron
et al., 2012). L’activité physique est cependant recommandée pour préserver
l’autonomie en EHPAD (INSERM, 2008). La mise en place de programmes d’activité
physique en EHPAD est rendue difficile par la faible motivation des personnes
institutionnalisées pour participer à des programmes souvent peu ludiques. Les
exergames, jeux vidéo basés sur la capture du mouvement (wii©, kinect©,…),
pourraient dès lors avoir un intérêt pour augmenter le niveau d’activité dans cette
population. Les revues de littérature récentes suggèrent l’intérêt potentiel
d’exergames dans la réhabilitation de l’équilibre et la prévention des chutes,
notamment chez la personne âgée à domicile, souffrant de maladie d’Alzheimer ou
encore à risque de chute (Goble et al.,2014 ; Miller et al., 2014 ; Schoene et al., 2014).
Cependant, ces revues soulignent le fait que les jeux grand public ne sont pas
spécifiquement adaptés à la rééducation, expliquant leurs effets modérés. Pour pallier
à ce manque, des serious games ont récemment été développés dans un cadre
clinique. Ils permettent une interaction du thérapeute avec le jeu donnant la possibilité
d’en adapter la difficulté en fonction des capacités de chacun, tout en gardant leur
caractère ludique.
(maximum 160 mots)
NaturalPad a développé en collaboration avec le Centre Régional Équilibre et
Prévention de la Chute (CREPC) du CHU de Montpellier un serious game nommé
Hammer & Planks (vidéo)
https://www.youtube.com/watch?v=yGn7RnZY39g&feature=em-subs_digest
Celui-ci a été spécifiquement adapté pour être utilisé par des personnes âgées à
faibles capacités physiques afin de stimuler et améliorer l’efficience de leur équilibre.
Cet exergame permet de manière ludique d’effectuer certains des mouvements
proposés dans différents programmes ayant montré leur efficience à réduite les
chutes (Otago, Ossebo, Life). Une pré-étude a montré des résultats encourageants sur
la capacité de ce serious game à améliorer l’équilibre et l’autonomie de résidents
d'EHPAD.
Nous proposons d’évaluer l’effet de ce programme sur les performances
fonctionnelles et l’incidence des chutes chez des personnes âgées institutionnalisées
dans le cadre d’une étude randomisée contrôlée.
Technologies de santé (cocher & préciser) : médicaments _ dispositifs médicaux actes; organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2).
Î préciser : Dispositif médical de classe I
Mots Clés (5)
Autonomie fonctionnelle, chute, sujet âgé, EHPAD, serious game
Objectif Principal
(A cocher)
_ Efficacité
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Autre
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire Thérapeutique (impact sur des critères de jugement cliniques "durs") (4)
_ Thérapeutique (impact sur des critères de jugement intermédiaires) (5) Observance Pratique courante (Préciser, maximum 48 mots)
Évaluer les effets d’exercices utilisant le serious game Hammer & Planks pendant 12
semaines sur les performances fonctionnelles de résidents d’EHPAD capables de
marcher sans aide humaine, par comparaison à un groupe contrôle, bénéficiant d’un
d’Activités Physiques Adaptées (APA) classiques.
Évaluer les effets du programme sur différents tests d’équilibre statique et dynamique,
sur la prévention des chutes à 12 semaines
Évaluer l’appréciation et l’adhésion des résidents au programme de réhabilitation à 12
semaines.
Évaluer les effets secondaires du protocole.
Évaluer l’effet de ce même protocole sur la qualité de vie à 12 semaines.
Évolution du score composite Short Physical Performance Battery (SPPB) (Guralnik et
al., 1994).
Evolution des sous-scores du SPPB (équilibre, force, vitesse de marche), du Timed Up
and Go (TUG), du score au Test de Tinetti, du temps d’appui unipodal.
Survenue et nombre de chutes au cours du suivi, ainsi que leurs conséquences.
Nombre d’événements indésirables survenus au cours du suivi et évaluation de la
fatigue.
Nombre de connexion au jeu et temps de connexion ; appréciation de la satisfaction à
l’aide d’une échelle de Lickert
Evaluation de la qualité de vie à l’aide de l’échelle SF12 (Validé en français)
Critères d’inclusion :
Résidents d’EHPAD de 65 ans ou plus capable de marcher sans aide humaine, avec ou
sans aide technique, et ayant signé un consentement éclairé suite à une réunion
d’information et de présentation de l’étude
Critères de non inclusion :
Seront exclus, les sujets présentant des troubles cognitifs ou physiques ou
pathologies ne permettant pas, selon le médecin coordonnateur et l‘investigateur
principal, la compréhension des consignes, la participation effective au programme ou
son évaluation. Ne seront pas inclus les personnes dont l’état de santé ou tout autre
facteur laisse présager des difficultés à suivre le programme de 12 semaines.
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse _ Etude contrôlée randomisée
Si oui :
_ Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique Etude pragmatique Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …) Etude de cohorte prospective Etude cas-contrôle Etude transversale Etude de cohorte rétrospective Recherche dans les bases de données médico-administratives Modélisation Série de cas Autre Etude qualitative
Étude multicentrique, contrôlée, randomisée par cluster (par EHPAD), en ouvert, avec
évaluation des critères de jugement en aveugle, contre groupe contrôle, à deux bras
parallèles, évaluant l’efficacité d’un programme individualisé de réhabilitation, basé
sur l’utilisation d’un serious game pendant 12 semaines, sur l’autonomie fonctionnelle
et les chutes en EHPAD. Les patients seront évalués avant l’entrée dans le programme
et à 12 semaines.
Recherche biomédicale interventionnelle hors produit de santé.
Si Analyse Médico-économique : Non applicable
(A cocher) :
Autre
8A
Non applicable
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
Groupe expérimental :
(préciser, maximum 48 mots)
Bénéficie d'un programme de réhabilitation de 12 semaines utilisant Hammer &
Planks, à raison de 3 séances de 20 minutes par semaine. Le programme de
rééducation a été conçu au Centre régional Equilibre et Prévention de la Chute
(CREPC) et pré-enregistré pour assurer la reproductibilité. Les ergothérapeutes ou les
kinésithérapeutes encadrant l'activité seront spécifiquement formés au CREPC ou
dans le Gérontopôle de Toulouse.
Groupe contrôle :
(préciser, maximum 48 mots]
Bénéficie d'un programme de prévention des chutes traditionnel d'une durée de 12
semaines, à raison d'1 séance d'1 heure par semaine. Ce programme d'Activités
Physiques Adaptés (APA) basé sur la méthode PEM-ES a été conçu au CREPC. Les
kinésithérapeutes ou Les kinésithérapeutes encadrant l'activité seront spécifiquement
formés au CREPC ou dans le Gérontopôle de Toulouse.
3 mois
3 mois
212
D'après une pré-étude pilote, nous attendons un SPPB de 6,73 ± 1,85 et un delta entre
amélioration des groupes contrôle et expérimental d'1 point. En prenant un risque
alpha de 5% et une puissance de 90% sous une hypothèse bilatérale, le NSN est de
146 sujets.
La corrélation induite par randomisation en cluster majore de 30 sujets (coefficient de
corrélation à 0,03 et taille moyenne de 8 sujets par EHPAD).
Attendant environ 20% de sortie d’étude, il faudra inclure 212 résidents.
0,35 / mois / centre
Nom
Prénom
Ville
Pays
Recrutement attendu
par mois
Total
D'après de précédentes études menées par les Professeur Blain, Rolland et de
Wazières, co-investigateurs de cette étude, il sera possible d'inclure en moyenne une
douzaine de résidents par EHPAD. 20 EHPAD seront donc recrutés pour avoir le NSN
à cette étude.
Cette étude se déroulera dans le cadre des EHPAD du Languedoc-Roussillon
intégrées dans le Living Lab Falls-MACVIA-LR (Blain et al., 2014) et dans le réseau
d’EHPAD de Midi-Pyrénées coordonné par le Professeur Rolland (REHPA). Participation de partenaires industriels
NaturalPad, l'entreprise développant le serious game, participera à l'étude en
fournissant le logiciel pour les 20 centres inclus le temps de l'étude et en assurant la
formation, au sein du CREPC et du Gérontopôle de Toulouse, des kinésithérapeutes
ou spécialistes de l’APA qui assureront l'encadrement du programme.
Le CREPC, le service de gériatrie de Nîmes, et le Gérontopôle de Toulouse ont
l’expérience d’études randomisées contrôlées menées en EHPAD (PHRC Plateforme
vibrante, Kodro, INCUR study, IQUARE, etc...) et de la formation des professionnels
impliqués dans les évaluations et les programmes d’activité physique en EHPAD. Des
pré-tests réalisés en EHPAD ont montré la bonne tolérance de ce serious game et une
amélioration du score SPPB chez les résidents l’utilisant.
Dans la continuité de cette étude pilote, nous nous attendons à observer une
amélioration du score SPPB du groupe bénéficiant du programme individualisé de
réhabilitation basé sur l’utilisation de Hammer & Plank plus significatif que dans le
groupe bénéficiant d’un programme classique de prévention des chutes. Nous
attendons aussi une amélioration de l’équilibre statique et dynamique et espérons une
réduction des chutes dans les 3 mois durant l’étude par rapport aux trois mois
précédant l’étude et peut-être par rapport au groupe contrôle. L’adhésion et
l’appréciation devraient d’après notre étude pilote être bonnes. Nous espérons enfin
des répercussions de ce programme sur la qualité de vie des résidents. Pour éviter
une difficulté éthique, le groupe contrôle bénéficiera d’un programme d’activité
physique adapté classique. Ainsi, des bénéfices sont espérés dans les deux groupes
de résidents.
BIBLIOGRAPHIE
Chao, Y. Y., Scherer, Y. K., & Montgomery, C. A. (2014). Effects of Using Nintendo Wii™
Exergames in Older Adults A Review of the Literature. Journal of aging and health,
0898264314551171.
Goble, D. J., Cone, B. L., & Fling, B. W. (2014). Using the Wii Fit as a tool for balance
assessment and neurorehabilitation: the first half decade of “Wii-search”. Journal of
neuroengineering and rehabilitation, 11(1), 1.
Miller, K. J., Adair, B. S., Pearce, A. J., Said, C. M., Ozanne, E., & Morris, M. M. (2014).
Effectiveness and feasibility of virtual reality and gaming system use at home by older
adults for enabling physical activity to improve health-related domains: a systematic
review. Age and ageing, 43(2), 188-195.
Schoene, D., Valenzuela, T., Lord, S. R., & de Bruin, E. D. (2014). The effect of
interactive cognitive-motor training in reducing fall risk in older people: a systematic
review. BMC geriatrics, 14(1), 1.
Singh, D. K., Rajaratnam, B. S., Palaniswamy, V., Pearson, H., Raman, V. P., & Bong, P.
S. (2012). Participating in a virtual reality balance exercise program can reduce risk
and fear of falls. Maturitas, 73(3), 239-243.
(en k euros)
250 k euros
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : Gérontologie
Domaine du rapporteur suggéré : Gérontologie
(citer)
PD[LPXPPRWV
LETTRE D'INTENTION
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
X CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : s>/d/KEh,W/dZͨ>>Z'/^d,zWZÊ^//>/d^ͩE^>
&hdhZsZ^/KEϭϭ>>^^/&/d/KE/EdZEd/KE>^D>/^;/DͿ
>͛KZ'E/^d/KEDKE/>Êd;KD^Ϳ
Acronyme : ,/Dϭϭ
Prénom, Nom : Anca CHIRIAC
Fonction : Praticien attachée
Spécialité : Pneumologie/ Allergologie
Service : Département de Pneumologie et Addictologie – Pôle Coeur – Poumons, Hôpital Arnaud de
Villeneuve
Adresse électronique : DFKLULDF#FKXPRQWSHOOLHUIU
Groupe hospitalier : CHRU de Montpellier
Téléphone : +33 4 67 33 61 07/ +33 4 67 33 61 12
(à cocher)
X Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
X OUI
NON
Aucun
,ZhĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͕ĠƉĂƌƚĞŵĞŶƚĚĞWŶĞƵŵŽůŽŐŝĞĞƚĚĚŝĐƚŽůŽŐŝĞ͕ϯϰϬϵϱDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͕&ƌĂŶĐĞ
CORRESPONDANTES »
•
•
Allergologie
Epidémiologie et Santé Publique
Nom : Nicolas Molinari
Téléphone : 04 67 33 57 88
Nom : Grégoire Mercier
Téléphone : 04 67 33 91 09
CHU de Montpellier (Direction de la recherche clinique)
CHU Montpellier (Direction de la Recherche Clinique)
CHU de Montpellier (Département Information Médicale - DIM)
2
Nom, Prénom
TANNO, Luciana Kase
JUST Jocelyne
(2)
Hôpital Arnaud de Villeneuve, CHRU de
Montpellier, Département de Pneumologie
et Addictologie
[email protected]
Tel: +33 6 84 43 79 39
Hôpital de Trousseau, Département de
Allergologique Pédiatrique
[email protected]
Tel : 0144 73 52 00
Hôpital de Montpellier,
Département de
Pneumologie et
Addictologie, Montpellier
Hôpital de Trousseau,
Département de Pédiatrie,
Trousseau
2
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
>ĞƐĂůůĞƌŐŝĞƐĞƚŚǇƉĞƌƐĞŶƐŝďŝůŝƚĠƐ͕ăůΖŽƌŝŐŝŶĞƉĞƌĕƵĞĐŽŵŵĞĚĞƐŵĂůĂĚŝĞƐƌĂƌĞƐ͕ƐŽŶƚƉĂƌŵŝůĞƐŵĂůĂĚŝĞƐĞŶƉůƵƐ
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ĐĂƌƌĠŵĞŶƚĂďƐĞŶƚĞƐ;ĂŶĂƉŚǇůĂǆŝĞ͕ƈƐŽƉŚĂŐŝƚĞăĠŽƐŝŶŽƉŚŝůĞƐƉĂƌĞǆĞŵƉůĞͿ͘ĞĚĠĨĂƵƚĂĚĞůŽƵƌĚĞƐ
ĐŽŶƐĠƋƵĞŶĐĞƐƋƵĂŶƚăůĞƵƌĠǀĂůƵĂƚŝŽŶ͕ůĞƵƌƐƵŝǀŝĞƚů͛ĂůůŽĐĂƚŝŽŶĚĞƐƌĞƐƐŽƵƌĐĞƐƉŽƵƌůĞƵƌƐƉƌŝƐĞƐĞŶĐŚĂƌŐĞ͘
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(maximum 160 mots)
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ŚǇƉĞƌƐĞŶƐŝďŝůŝƚĠƐΗĚĞůĂ/DͲϭϭ͘
médicaments
actes;
X organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2).
Î préciser :
Si pertinent :
date du marquage CE :
(2)
Autorisation de Mise sur le Marché :
3
Mots Clés (5)
Maladies allergiques, hypersensibilité, Classification Internationale des Maladies
(CIM), codage, Organisation Mondiale de la Santé (OMS)
Objectif Principal
(A cocher)
Efficacité
X Organisation des soins
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
X Diagnostic
Pronostic
X Recherche sur les méthodes
X Autre : Santé Publique
Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
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(II)
(III)
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4
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Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude cas-contrôle
X Etude transversale
X Etude de cohorte rétrospective
X Recherche dans les bases de données médico-administratives
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
dŽƵƐůĞƐĐĂƐĐŽŶƐĠĐƵƚŝĨƐĚ͛ĂůůĞƌŐŝĞƐƐƵƌƵŶĞĂŶŶĠĞĞƚĞŶƌĞŐŝƐƚƌĠƐĚĂŶƐůĞƐďĂƐĞƐ/DĚĞϰ
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5
(A cocher) :
X Analyse d’impact budgétaire
Autre
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ϭϬĞƚ/DϭϭͿ͕ůĂǀĂƌŝĂŶĐĞŝŶƚĞƌĞƚŝŶƚƌĂĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐ͘
/ĚĠĂůĞŵĞŶƚ͕ůĂ/DϭϭĚĞǀƌĂŝƚƉĞƌŵĞƚƚƌĞĚ͛ĂƵŐŵĞŶƚĞƌůĂǀĂƌŝĂďŝůŝƚĠŝŶƚĞƌĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐƐĞƚĚĞĚŝŵŝŶƵĞƌůĂ
ǀĂƌŝĂŶĐĞŝŶƚƌĂĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐ͘
7B
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
Groupe contrôle
ϭĂŶ;ƌĠƚƌŽƐƉĞĐƚŝĨͿ
6
ϭĂŶ
80-100 par groupe de maladies et par établissement de santé soit 2500-3000 patients
S’agissant d’une étude rétrospective, les patients sont déjà dans les bases DIM.
Nom
Prénom
Ville
Pays
Recrutement attendu
par mois
Total
EŽƵƐƉŽƵƌƌŽŶƐďĠŶĠĨŝĐŝĞƌĚĞϮƌĠƐĞĂƵǆ͗ĐĞůƵŝĚĞƐ/DĚĞ&ƌĂŶĐĞĞƚĐĞůƵŝĚĞůĂ/DͲϭϭĚĞů͛KD^͘
Non
EŽƚƌĞĐŽŶƐŽƌƚŝƵŵĂů͛ĞǆƉĞƌƚŝƐĞƉŽƵƌĐĞƚƌĂǀĂŝůĂǀĞĐůĞƐĐŽĚĞƵƌƐƉƌŽĨĞƐƐŝŽŶŶĞůƐĚĞƐ/D͕ůĞƐ
ŵĠƚŚŽĚŽůŽŐŝƐƚĞƐĚƵ/DĚƵ,hĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌĞƚůĞƐĂůůĞƌŐŽůŽŐƵĞƐĚƵ,hĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͕ƉŽƌƚĞƵƌƐ
ĚƵƉƌŽũĞƚĚĞĐůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶĚĞƐŵĂůĂĚŝĞƐĂůůĞƌŐŝƋƵĞƐĞƚĚ͛ŚǇƉĞƌƐĞŶƐŝďŝůŝƚĠƐƉŽƵƌůĂ/DͲϭϭ͘
>ĂůĂƐƐŝĨŝĐĂƚŝŽŶ/ŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂůĞĚĞƐDĂůĂĚŝĞƐĚĞů͛KƌŐĂŶŝƐĂƚŝŽŶDŽŶĚŝĂůĞĚĞ^ĂŶƚĠĞƐƚĚĞƐƚŝŶĠĞă
ƉƌŽŵŽƵǀŽŝƌůĂĐŽŵƉĂƌĂďŝůŝƚĠŝŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂůĞ͕ůĞƚƌĂŝƚĞŵĞŶƚ͕ĞƚůĞƐƉƌĠƐĞŶƚĂƚŝŽŶƐĚĞƐƐƚĂƚŝƐƚŝƋƵĞƐ
ŽĨĨŝĐŝĞůůĞƐĚĞƐŵĂůĂĚŝĞƐ͘ůůĞĞƐƚƌĞƐƉŽŶƐĂďůĞĚĞů͛ĂůůŽĐĂƚŝŽŶĚ͛ĞŶǀŝƌŽŶϳϬйĚĞƐĚĠƉĞŶƐĞƐĚĞƐĂŶƚĠ
ĚĂŶƐůĞŵŽŶĚĞ͘>ĞďĠŶĠĨŝĐĞƉŽƵƌůĞƐƉĂƚŝĞŶƚƐĂůůĞƌŐŝƋƵĞƐĞƐƚŝŵƉŽƌƚĂŶƚ͘ŶĞĨĨĞƚ͕ƵŶĞŵĂůĂĚŝĞƉĞƵŽƵ
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7
BIBLIOGRAPHIE
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MOTS CLES
Allergologie
Santé publique
(citer)
PD[LPXPPRWV
8
LETTRE D'INTENTION
A retourner au plus tard mardi 10 mai 2016 – midi,
Par courriel, à l’adresse électronique suivante : [email protected] DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
; CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : ƚƵĚĞĚĞů͛ĞĨĨŝĐĂĐŝƚĠĚ͛ƵŶƉƌŽŐƌĂŵŵĞĚ͛ĂƵƚŽͲƌĠĠĚƵĐĂƚŝŽŶăůĂŵĂƌĐŚĞƉĂƌ
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ĂƚƚĞŝŶƚĞƐĚĞŵĂůĂĚŝĞĚĞWĂƌŬŝŶƐŽŶ
Acronyme : BeatHealth efficacité
Prénom, Nom : Valérie Cochen De Cock
Fonction : PH
Service : Centre d’Investigation Clinique
Spécialité : neurologue
Téléphone : 0609043505
x Médecin
Chirurgien-Dentiste
X OUI
NON
CHU de Montpellier
Centre Administratif André Bénech
191, avenue du Doyen Gaston Giraud
34295 Montpellier cedex 5
Neurologie
Méthodologiste
Nom : Marie Christine PICOT
Téléphone : 04 67 33 89 78
1
Centre d’Investigation Clinique du CHRU de Montpellier
Hôpital St Eloi, 80 avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier
Email : [email protected]
Structures responsables de l’assurance qualité
*Direction Recherche et Innovation
Adresse : CHRU Montpellier - Hôpital La Colombière
* Centre d’Investigation Clinique du CHRU de Montpellier
Hôpital St Eloi, 80 avenue Augustin Fliche, 34295 Montpellier
URCE (Direction de l’Information Médicale)
Adresse : CHRU Montpellier - Hôpital La Colombière
12
Co-investigateurs
Nom, Prénom
GENY, Christian
CHARIF, Mahmoud
GONZALES, Victoria
COCHEN DE COCK,
Valérie
FLAMAND-ROZE,
Emmanuel
AZULAY, Jean Philippe
WITJAS, Tatiana
Service de neurologie
Neurologue
04 67 33 72 47
[email protected]
Neurologue
04 67 33 72 47
[email protected]
Neurologue
04 67 33 72 47
[email protected]
Neurologue
Tel : 04 67 75 98 47
[email protected]
Fédération de neurologie
Neurologue
Tel : 01 42 17 60 60
Neurologue
Tel : 04 91 38 43 33
Neurologue
Tel : 04 91 38 43 33
Etablissement
CHU de Montpellier
Hôpital Gui De Chauliac
80 av Augustin Fliche, 34235
Montpellier Cedex, France.
CHU de Montpellier
CHU de Montpellier
Clinique Beau Soleil
119 avenue de Lodève, 34070
Montpellier, France.
Hôpital Pitié-Salpêtrière
Bâtiment Paul Castaigne
47-83 boulevard de l'Hôpital
75013 Paris
Hôpital de la Timone
13385 Marseille Cedex5
2
EUSEBIO, Alexandre
RASCOL, Olivier
BREFFEL, Christine
ORY, Fabienne
Neurologue
Tel : 04 91 38 43 33
Neurologue
Tel : 05 61 77 94 91
Neurologue
Tel : 05 61 77 94 91
Neurologue
Tel : 05 61 77 94 91
DUPOUY, Julia
Neurologue
Tel : 05 61 77 94 91
CASTELNOVO, Giovanni
Neurologue
Tel : 04 66 68 33 32
Neurologue
Tel :05 57 82 12 53
MEISNER, Wasilios
Service de Neurologie B8,
Hopital Pierre Paul Riquet
CHU Purpan, Place du
Docteur Baylac,TSA 40031
31059 Toulouse Cedex 9
CHU de Nîmes – Place du Pr
R. Debré, 30029 Nîmes cedex
9CHU de bordeaux, Hôpital
Pellegrin, Place Amélie Raba
Léon, 33076 Bordeaux
TISON, François
Neurologue
Tel :05 57 82 12 53
CHU de bordeaux, Hôpital
Pellegrin, Place Amélie Raba
Léon, 33076 Bordeaux
LANNUZEL, Annie
Neurologue
Tel : +590 590 89-1010
Service de Médecine Physique
Réadaptation
Médecin de Médecine Physique
Réadaptation
Tel : 05 96 55 20 00
Neurologue
Tel : 05 49 44 44 46
Email [email protected]
Neurologue
Tel : 01 46 74 37 10
Neurologue
Tel : 01 41 46 60 00
[email protected]
CHU de la Guadeloupe, Route
de Chauvel, Pointe-à-Pitre,
Guadeloupe
EDRAGAS, Régine
HOUETO, Jean Luc
TROCELLO Jean Marc
DE GRESLAN Thierry
(1)
CHU la Meynard, Fort-deFrance, Martinique
CHU de Poitiers 2 Rue de la
Milétrie - CS 90577 86000
POITIERS FRANCE
Hôpital privé d’ANTONY
1 rue Velpeau
92160 ANTONY
Hôpital d’instruction des
armées de Percy, 101 avenue
Henri Barbusse 92140
CLAMART.
3
PROJET DE RECHERCHE
L’activité physique améliore les capacités fonctionnelles et la qualité de vie des personnes
atteintes de maladie de Parkinson. La stimulation rythmique auditive améliore les paramètres
spatio-temporels de la marche des patients.
Cette étude d’efficacité de Beathealth en auto-rééducation à domicile représente la dernière
partie d’une large étude transversale financée par la Commission Européenne, allant du
développement de la technologie innovante de détection et de stimulation du pas,
BeatHealth, jusqu’à une première validation (étude pilote de faisabilité et de tolérance chez
le patient parkinsonien) financée par un appel d’offre européen FP7. La technologie
BeatHealth est le résultat de trois années de travail d’un consortium européen regroupant le
laboratoire EuroMov de l’université de Montpellier (coordination du projet), spécialisé
dans le contrôle moteur et la coordination au rythme, l’Institut de psycho-acoustique et
électronique de l’université de Gent (Belgique), spécialisé dans la création d’outils de
synchronisation, le Groupe de Recherche en ingénierie biomédicale de l’université de
Maynooth (Irlande) spécialisé dans le développement de technologies de rééducation
neurologique, la division santé de la fondation Tecnalia (Espagne) spécialisée dans la
recherche et l’innovation en e santé et le CHU de Montpellier via le Dr Cochen De Cock,
neurologue spécialisée dans la prise en charge de la Maladie de Parkinson.
Ces trois années ont permis aussi de mener différentes études chez les patients
parkinsoniens afin d’identifier la meilleure stimulation rythmique auditive (musicale et
adaptable) pour améliorer leur marche.
BeatHealth est une technologie complexe, innovante associant des capteurs de détection du
pas, une application délivrant une musique choisie par les patients et synchronisée à leur
pas et un site internet de suivi des résultats des patients.
1) Les capteurs de détection du pas permettent de mesurer à l’extérieur, la taille, la vitesse,
la cadence et la phase du pas ce qui n’était pas possible auparavant de façon fiable en
milieu écologique.
2) L’application est capable de synchroniser le rythme de la musique en la déformant sur le
pas du patient détecté par les capteurs. Le patient n’a pas lui-même à se synchroniser.
Enfin, 3) le site internet permet de visualiser les paramètres spatio-temporels de la marche
du patient pendant sa rééducation.
Technologies de santé:
médicaments
x dispositifs médicaux
actes;
Î préciser :
Si pertinent :
(1)
4
Mots Clés (5)
Maladie de Parkinson, Marche, Indiçage Auditif, Rééducation, Activité Physique
Objectif Principal
(A cocher)
x Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Autre
x Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
Evaluer l’impact d’un programme d’auto-rééducation à la marche utilisant une stimulation
rythmique auditive adaptée délivrée par le dispositif BeatHealth sur la vitesse de marche de
personnes atteintes de maladie de Parkinson dans le cadre d’une étude contrôlée
randomisée.
Ce programme sera comparé à un programme d’auto-rééducation à la marche utilisant une
application mais sans musique.
Chez les patients ayant réalisé le programme d’auto-rééducation à la marche dans les 2
groupes (avec et sans musique adaptée) :
1. Comparer l’observance par le pourcentage de temps où le programme est utilisé par
rapport au temps prescrit.
2. Comparer la sécurité par la mesure du nombre de chutes (par rapport au nombre de
chutes au cours du mois précédent).
3. Comparer la tolérance par la mesure de la douleur et de la fatigue.
4. Comparer les bénéfices sur les autres paramètres de la marche et la qualité de vie.
5. Comparer au cours du mois suivant le programme, le temps d’utilisation spontanée de
l’application par les patients.
Dans le groupe d’intervention :
6. Identifier les facteurs prédictifs associés à une réponse au programme BeatHealth
7. Evaluer la faisabilité technique du programme BeatHealth (Installation des capteurs,
utilisation de l’application smartphone et connexion au WIFI pour transmission des
informations vers le site sécurisé de stockage des données).
Différence de distance parcourue au test de 6 minutes avant et après auto-rééducation à la
marche.
5
1. Pourcentage de temps d’utilisation du dispositif BeatHealth par rapport au programme
prescrit (i.e. 30 minutes de marche, 5 séances par semaine pendant 4 semaines soit 10
heures en tout).
2. Auto-évaluation du nombre de chutes rapportées par le patient sur son agenda au
quotidien avant et pendant le programme.
3. Auto-évaluation de la douleur et de la fatigue par échelle visuelle analogique sur son
agenda au quotidien avant et pendant le programme.
4. Mesure des paramètres spatio-temporels de la marche (vitesse, longueur du pas,
cadence, asymétrie du pas) lors des visites mais aussi pendant les séances d’autorééducation mesurées par le système BeatHealth (dans les 2 groupes); et la qualité de vie
par l’échelle EuroQol à 5 dimensions.
5. Mesure du temps d’utilisation spontané au cours du mois suivant le programme d’autorééducation;
6. Les facteurs prédictifs étudiés sont : Les caractéristiques socio-démographiques, la durée
de la maladie, le traitement, la sévérité des symptômes moteurs de la maladie (Echelle
MDS-UPDRS-III), l’équilibre (mini-BESTest), l’activité physique (CHAMPS Community
Healthy Activities Model Program for Seniors), les fonctions exécutives par les performances
aux tests exécutifs (MOCA, Mémoire des chiffres, Test de Stroop et Trail Making Test), les
indices psychopathologiques (Inventaire de Dépression de Beck, Parkinson Anxiety Scale,
Lille Apathy Rating Scale), les capacités de synchronisation auditivo-sensori-motrices et de
timing (Performances à Battery for the Assessment of Auditory Sensorimotor and Timing
Abilities, BASTAA), le sommeil (Echelle de somnolence d’Epworth, Index de Sévérité
d’Insomnie et Echelle de sévérité de fatigue) et la motivation ( motivation par la Physical
Activity Enjoyment Scale hebdomadaire).
7. Evaluation de la faisabilité technique : Nombre de connexions réussies par rapport au
programme établi, nombre d’erreurs de manipulation détectées par le dispositif, nombre
d’appels de l’opérateur de maintenance.
- Répondre au diagnostic de Maladie de Parkinson idiopathique selon les critères d’inclusion
et d’exclusion établis par la United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank (Gibb
and Lees, 1988; Hughes et al., 1992)
- Présenter un trouble de la marche objectivé par le neurologue (Item 10 de la MDSUPDRS–III 1)
- Etre capable de marcher 30 minutes consécutives sans aide technique (ex. canne,
déambulateur)
- Recevoir un traitement pharmacologique antiparkinsonien stable depuis 1 mois (et pendant
toute la période de l’étude)
- Présence des signes en faveur d'un syndrome parkinsonien atypique (atteinte
oculomotrice, chutes précoces, hallucinations, Montreal Cognitive Assessment <21/30,
dysautonomie sévère et précoce).
Ce projet entraine une exclusion à tout autre protocole pendant la durée totale de l’étude.
6
Plan expérimental
Méta-analyse
x Etude contrôlée randomisée
Si oui :
x Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
Programme d’auto-rééducation
Ce programme consistera à marcher en extérieur, durant 5 séances de 30 minutes par
semaine pendant 4 semaines consécutives avec le dispositif BeatHealth ou avec le dispositif
encadrant la rééducation sans musique adaptée (bras contrôle). Le patient complètera,
pendant les 4 semaines précédant le début de la rééducation et pendant les 4 semaines de
rééducation, un agenda décrivant son nombre de chutes et ses douleurs de façon
quotidienne. Pendant les 4 semaines qui suivront le programme les patients pourront utiliser
BeatHealth ou le dispositif contrôle aussi souvent qu’ils le souhaiteront.
Dispositif BeatHealth
Le dispositif BeatHealth associe :
1. une application pour téléphone portable androïd (type de smartphone),
- qui permet la sélection de musiques aux goûts du patient,
- et qui génère une stimulation rythmique auditive musicale optimale qui s’adapte aux
paramètres de marche du patient qui seront mesurés en temps réel.
2. des écouteurs
3. des capteurs des paramètres de la marche qui permettent l’adaptation de la stimulation
rythmique auditive.
4. un site de stockage sécurisé des informations recueillies.
Le smartphone sera relié au casque et aux capteurs fixés aux chevilles par bluetooth.
Le smartphone sera porté à la taille. Nous avons choisi le Motorola XT1541® pour son prix,
sa capacité de stockage nécessaire au projet (16GB) ainsi que sa compatibilité avec la plateforme Google®.
La stimulation rythmique auditive optimalisée (grâce aux différentes explorations menées à
EuroMov et au CHU de Montpellier lors du développement de BeatHealth) sera délivrée par
le casque audio. Les paramètres de stimulation optimaux associent :
- Complexité : stimulus musical
- Adaptabilité : stimulation rythmique auditive qui est synchronisée au rythme de marche du
patient, et qui en même temps attire le patient vers une cadence plus élevée ou plus lente
(jusqu’à + ou - 10% par rapport à la cadence spontanée du patient).
- Familiarité : les musiques proposées auront été sélectionnées selon les goûts du patient
Les écouteurs : trois types d’écouteurs seront proposés aux participants. Cela leur permettra
de choisir le modèle le plus confortable et le plus adapté à leurs attentes.
7
Bras contrôle :
Le « dispositif contrôle » consistera en une application smartphone qui encadrera la marche
du patient. Le patient déclenchera le début de sa séance et l’application lui indiquera la fin de
la séance au bout de 30 minutes. Cette application ne délivrera pas de musique.
V0
Information / Consentement
Consultation médicale
MDS-Unified Parkinson’s
Disease Rating Scale III
Ligne de
base
10 à 15
jours
X
X
Agenda d’auto-évaluation
(chute/douleur/fatigue)
Agenda d’auto-évaluation
(motivation)
Capacités fonctionnelles de
la marche
Paramètres spatio-temporels
de la marche
V1
Intervention
4 semaines
Période
d’utilisation
« libre » du
dispositif
4 semaines
V2
X
X
X
X
X
X
X
X
après chaque
séance de
rééducation
X
après chaque séance
de rééducation
X
X
hebdomadaire
hebdomadaire
X
X
X
X
X
pendant chaque
séance de
rééducation
X
X
pendant chaque
séance de rééducation
X
Observance
X
Spontanée
Encadrée
Paramètres de SRA
optimale
Equilibre
Psychopathologie
Activité physique
quotidienne et peur de la
chute
Fonctions exécutives
Capacités de
synchronisation auditivosensorti-motrices et de
timing
V3
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
pendant et après
chaque séance
de rééducation
Faisabilité technique
Si Analyse Médico-économique : NON APPLICABLE
(A cocher) :
Autre
8A
8
Groupe expérimental BeatHealth
Groupe qui fera son programme d’auto-rééducation à la marche en utilisant BeatHealth
délivrant une musique synchronisée adaptée à la marche du patient.
Groupe contrôle
Groupe qui fera son programme d’auto-rééducation à la marche en utilisant une application
similaire délivrant des consignes de départ et de fin sans stimulation rythmique auditive.
0/3/0
18 mois
Nombre de patients : 220
Les parkinsoniens parcourent en moyenne 400±100m au test des 6 minutes (Flavo et al.
2009).
Si l’amélioration de la marche attendue est de l’ordre de 10%, le nombre de sujets
nécessaire est de 100 par groupe (risque de première espèce de 5% et puissance de 80%
sous une hypothèse bilatérale). Compte tenu des abandons possibles, le nombre de sujets à
inclure, majoré de 10% est de 110 sujets par groupe.
18 patients par centre
Nom
Prénom
Cochen De Cock
Geny
Breffel
Meissner
Azulay
Lannuze
Edragas
Castelnovo
Houeto
Flamand-Roze
Trocello
De Greslan
Valérie
Christian
Christine
Wassilios
Jean-Philippe
Annie
Régine
Giovanni
Jean-Luc
Emmanuel
Jean-Marc
Thierry
Ville
Montpellier
Montpellier
Toulouse
Bordeaux
Marseille
Pointe- à-Pitre
Fort-de-France
Nîmes
Poitiers
Paris
Antony
Clamart
Pays
Recrutement attendu
par mois
Total
France
France
France
France
France
France
France
France
France
France
France
France
1à2
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
24
18
18
18
18
15
15
18
18
18
18
18
9
Réseau NSPark : Le réseau Ns-Park est un réseau national de recherche clinique sur
la maladie de Parkinson et les mouvements anormaux regroupant chercheurs et
cliniciens spécialistes du domaine.
http://www.fcrin.org/support-outils/ns-park-parkinson
Réseau Park Sud Est : Il regroupe des professionnels de santé pour améliorer la
qualité des soins dans le cadre de la prise en charge et du traitement de la maladie.
http://www.reseauparkinson-sudest.org
Non
Le travail déjà effectué sur BeatHealth a permis de valider la maturité du dispositif.
Le fonctionnement en réseau des équipes permettra une homogénéité des pratiques de
recherche.
Les différents centres associés ayant une expertise dans la prise en charge de la maladie de
Parkinson, leur file active de patient est grande et permettra aisément le recrutement du
nombre de patients nécessaires.
Nous espérons démontrer l’efficacité de BeatHealth pour une auto-rééducation à la marche
par stimulation rythmique auditive par rapport à une auto–rééducation encadrée mais sans
musique. Nous espérons confirmer 1) une très bonne observance du programme d’autorééducation prescrit, 2) l’absence de risques liés à l’utilisation du dispositif, 3) mesurer
l’amélioration des capacités fonctionnelles de marche, 4) identifier le profil des patients
pouvant bénéficier au mieux de ce dispositif ,5) confirmer que le dispositif est adapté à la
population de patients pouvant en bénéficier et 6) confirmer le caractère motivant de la
musique délivrée par Beathealth pour la rééducation des patients.
Nous espérons, par la large utilisation de ce dispositif en complément de la prise en charge
classique de la maladie de Parkinson, permettre une amélioration de la marche et de la
qualité de vie des patients et ainsi réduire leur probabilité de chute et d’institutionnalisation.
10
BIBLIOGRAPHIE
*Nieuwboer, A., Kwakkel, G., Rochester, L., Jones, D., van Wegen, E., Willems, A.M.,
Chavret, F., Hetherington, V., Baker, K., and Lim, I. Cueing training in the home improves
gait-related mobility in Parkinson’s disease: the RESCUE trial. J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry 2007;78:134–140.
*Dalla Bella, S., Benoit, C. E., Farrugia, N., Schwartze, M., & Kotz, S. A. Effects of musically
cued gait training in Parkinson's disease: beyond a motor benefit. Annals of the New York
Academy Sciences, 2015;1337:77-85.
*Spaulding, S.J., Barber, B., Colby, M., Cormack, B., Mick, T., and Jenkins, M.E. Cueing and
gait improvement among people with Parkinson’s disease: a meta-analysis. Arch. Phys.
Med. Rehabil. 2013; 94: 562–570.
*Studenski, S., Perera, S., Patel, K., Rosano, C., Faulkner, K., Inzitari, M., Brach, J.,
Chandler, J., Cawthon, P., Connor, E.B., et al. Gait speed and survival in older adults. JAMA
2011;305:50–58.
*Bloem BR, Munneke M. Physical inactivity in Parkinson's disease. J Neurol. 2011;258:221421.
Equipement
Téléphone+écouteurs+ «banane de transport» en considérant que le même équipement
pourra être réutilisé jusqu’à 4 fois (le nombre d’équipement sera de 220/4)
215*55
Montant : 11825€
Total équipement : 11 825€
Charges administratives :
Assurance
Randomisation
Déplacements dans les centres
Expédition du matériel dans les centres
Transport des patients
100€ en moyenne*220 patients*3 visites
Montant : 2 000€
500€
12 000€
2 400€
66 000€
Total fonctionnement :
Frais de personnel
Praticien hospitalier
82€/h*2.5h par patient*220 patients
Infirmière
Kinésithérapeute
Psychologue
38€/h*2h par patient*220 patients
Ingénieur de recherche/ Chef de projet
Assistant de recherche
Ingénieur bio informatique
ARC monitoring
Data manager
Biostatisticien
82 900€
Montant : 45 100€
19 250€
19 250€
16 720€
26 400€
25 080€
27 720€
8 580€
7 260€
9 020€
Total frais de personnel (charges comprises) : 204 380 €
Montant total demandé :
299 105 €
soit 300K€
11
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : Neurologue spécialisé dans la prise en charge de la maladie de
parkinson
Domaine du rapporteur suggéré : Neurologue spécialisé dans la prise en charge de la
maladie de parkinson
(citer)
PD[LPXPPRWV
12
LETTRE D'INTENTION
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
8 CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet :
Evaluation d’une stratégie combinée de séquençage haut débit d'exome total et de
transcrits musculaires en pratique diagnostique pour les myopathies et dystrophies
musculaires.
Acronyme :MyoDystroREX (15 caractères maximum)
Prénom, Nom : COSSEE Mireille
Fonction :
MCU-PH
Spécialité : Génétique médicale
Service : Laboratoire de génétique moléculaire/ EA7402
:[email protected]
Groupe hospitalier : CHRU Montpellier
Téléphone :
04 11 75 98 63
(à cocher)
8 Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
8 OUI
NON
y
CORRESPONDANTES »
CHRU Montpellier
Génétique
(Si oncologie, organe, localisation tumorale) :
Nom : Marie-Christine PICOT
Téléphone : 04 67 33 89 78
Nom : MERCIER Grégoire
Téléphone : 04 87 339109
DRI du CHU de Montpellier
DRI du CHU de Montpellier
Unité de Recherche Clinique et Epidémiologie (URCE) - DIM - CHU Montpellier
7
2
Nom, Prénom
RIVIER François
Département de Neuropédiatrie, Médecin
neuropédiatre. 04 67 33 72 22,
[email protected]
CHRU Montpellier
MORALES Raul
Département de Neurologie, Médecin
neurologue. 0467336733,
[email protected] ,
CHRU Montpellier
RENARD Dimitri
neurologue. 04 66 68 32 61,
[email protected],
CHRU Nîmes
CANCES Claude
[email protected]
CHRU Toulouse
ARNE BES MarieChristine
neurologue. 05-61-77-57-09,
[email protected]
CHRU Toulouse
SOLE Guilhem
neurologue. 05.57.82.13.80,
[email protected]
CHRU Bordeaux
ESPIL Caroline
[email protected]
CHRU Bordeaux
(2)
3
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
Les myopathies et dystrophies musculaires (M-DM) sont phénotypiquement et
génétiquement très hétérogènes, avec plus de 70 gènes identifiés. Le séquençage de
nouvelle génération (NGS) a révolutionné leur diagnostic en permettant de séquencer, en un
seul temps, l'ensemble des séquences d'intérêt. Le NGS ciblé sur panels de gènes impliqués
dans ces pathologies a constitué la technologie de choix pour la mise en place du NGS en
pratique diagnostique 1. Toutefois, l'anomalie moléculaire n'est identifiée que dans environ
40% des cas (2 et données personnelles). L'absence de diagnostic moléculaire chez plus de
la moitié des cas peut résulter de plusieurs hypothèses: 1) mutations affectant des gènes
non analysés (gènes affectant d'autres tissus comme les neurones ou les cartilages mais
entrainant des phénotypes proches, ou gènes non impliqués jusqu'à ce jour dans les
pathologies neuromusculaires), 2) mutations dans des régions des gènes non analysées
(introns, promoteur ...) et altérant son expression, 3) autres affections non génétiques. Le
séquençage de tous les exons (et jonctions exons-introns) de tous les gènes, Whole exome
sequencing (WES), a fait la preuve de son efficacité à détecter des mutations chez des
patients M-MD d'âges et de phénotypes variés, non seulement dans des gènes connus, mais
également dans d'autres gènes non identifiés auparavant comme responsables de M-MD
(hypothèse 1) 3 4. L'analyse par RNASeq (séquençage des transcrits matures) permet de
détecter, en complément du WES, des mutations introniques altérant l'épissage des gènes
(hypothèse 2) 5. Nous souhaitons évaluer l'efficacité de ces technologies de plus haut débit à
détecter les mutations causales chez des patients M-MD, en pratique diagnostique, en
comparaison du NGS ciblé. L'amélioration du diagnostic a des conséquences indéniables
pour le patient (connaissance de la cause génétique, prise en charge adaptée) et sa famille
(conseil génétique, diagnostic prénatal ou préimplantatoire). La caractérisation plus précise
des anomalies moléculaires permet également de participer à l'effort international pour
étudier les corrélations phénotypes-génotypes de ces pathologies complexes.
(maximum 160 mots)
Les technologies de WES et RNAseq, validées en recherche clinique, ne sont pas mises en
place en routine dans les laboratoires hospitaliers qui privilégient le NGS ciblé. Les
améliorations technologiques récentes (kits de capture plus efficaces, séquenceurs de plus
haut débit dans les CHU, outils bioinformatiques plus performants) permettent d’envisager
leur mise en place en pratique diagnostique. Toutefois, une évaluation de leur efficacité et de
leur coût sur un grand nombre de patients M-MD est nécessaire au préalable. Nous
souhaitons tester ces stratégies combinées chez 200 patients (WES en première intention,
puis RNAseq chez les patients pour lesquels une mutation d'épissage est suspectée:
mutation hétérozygote identifiée en WES et/ou données d'immunomarquage ou autres
examens complémentaires), afin de comparer leur efficacité et leur coût à ceux du NGS ciblé
(200 patients préalablement testés par NGS ciblé).
Cette évaluation permettra de justifier ou non la mise en place de ces technologies pour le
diagnostic des M-MD dans les laboratoires hospitaliers.
médicaments
8 dispositifs médicaux
actes;
(2)
4
Î préciser : Nouvelle stratégie de diagnostic génétique par Séquençage haut débit
(WES , combiné au RNAseq chez les patients pour lesquels une mutation d'épissage
est suspectée) et comparaison au NGS ciblé (stratégie actuelle)
Si pertinent :
Mots Clés (5)
Myopathies. Dystrophies musculaires. WES. RNAseq. Diagnostic.
Objectif Principal
(A cocher)
8 Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
8 Diagnostic
Pronostic
Autre
Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
Comparaison de la capacité à détecter l'anomalie génétique en cause chez les patients
M-MD par cette nouvelle stratégie diagnostique (WES éventuellement complétée de
RNAseq), comparée à la stratégie actuelle (NGS ciblé)
- Evaluation médico-économique de cette nouvelle stratégie diagnostique (WES
éventuellement complétée de RNAseq), comparée à la stratégie actuelle (NGS ciblé)
- Evaluation de l’acceptabilité du prélèvement musculaire (nécessaire pour le RNAseq)
Pourcentage de patients M-DM avec un diagnostic génétique positif après réalisation de
cette nouvelle stratégie diagnostique (WES éventuellement complétée de RNAseq).
Nous comparerons ce pourcentage au pourcentage de diagnostics positifs chez des patients
que nous aurons au préalable testés en NGS ciblé (diagnostic par NGS ciblé en cours).
(2)
5
- Critères médico-économiques : Evaluation du ratio cout /efficacité de cette nouvelle
stratégie diagnostique (WES éventuellement complété de RNAseq) comparée à la stratégie
de NGS ciblé
- Taux de refus du prélèvement musculaire
- Enfants ou adultes atteints M-MD mais sans étiologie génétique identifiée
- Recueil du consentement éclairé signé par le patient (ou un de ses représentants légaux si
mineur) pour participer à la présente étude et pour le recueil du matériel biologique
nécessaire (sang pour le WES et muscle si RNAseq)
- Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiant d'un tel régime
Refus de prélèvement adéquat du patient
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
9 Etude de cohorte prospective
Etude cas-contrôle
Etude transversale
9 Etude de cohorte rétrospective
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
1) Le groupe de référence sera constitué de 200 patients M-MD préalablement testés par
NGS ciblé. Ces patients sont adressés, depuis 2014, par les cliniciens des centres
investigateurs (Centre de Référence de maladies neuromusculaires du Grand Sud-Ouest).
L'analyse par NGS ciblé est en cours.
2) Analyse WES sur ADN génomique (prélèvement sanguin) sur 200 patients M-MD.
6
Ces prélèvements nous seront adressés par les différents centres investigateurs à l’issu de
la visite d’inclusion. Les données cliniques et des examens complémentaires seront envoyés
avec les prélèvements et le consentement éclairé signé. Compte tenu de la taille des
échantillons, la répartition des différents phénotypes devrait être comparable entre le groupe
de patients de l’étude et ceux du groupe contrôle. Nous respecterons un ratio équivalent de
patients enfants / adultes entre les deux groupes.
Les analyses seront réalisées sur des trios patient-parents si possible, ou à défaut patientfratrie (adultes dont les parents ne peuvent être prélevés).
3) RNAseq sur ARN (biopsie musculaire). Chez les patients pour lesquels le WES et/ou
des analyses complémentaires réalisées dans le cadre de l’enquête diagnostique feront
suspecter une mutation affectant l’épissage d’un gène particulier, une analyse de RNAseq
des transcrits matures sera réalisée à partir d’une biopsie musculaire.
4) Réunion pluridisciplinaire d’un groupe d’experts impliquant les cliniciens du centre
de référence et les autres acteurs du diagnostic pour discuter des variants candidats
identifiés à l’issue de ces analyses.
5) Suivi des patients : La fréquence des visites correspond au suivi habituel.
- Visite de suivi à 6 mois (± 1 mois) afin d’informer les patients des variants candidats et de
la nécessité d’examens complémentaires chez eux ou chez des apparentés (ségrégation de
la variation) pour interpréter le caractère pathogène des variants candidats.
- Visite de suivi à 12 mois (± 1 mois) : Rendu de résultat final.
(A cocher) :
_ Analyse coût-efficacité
Autre
Une évaluation coût-efficacité différentielle sera réalisée en analyse secondaire par le calcul
d’un ratio coût-efficacité incrémental (ICER) : cout incrémental de la stratégie de WES
éventuellement complétée de RNAseq, comparée au NGS ciblé, pour un diagnostic
génétique positif supplémentaire.
1) Coûts
Les coûts seront obtenus par micro-costing.
Les ressources suivantes seront valorisées :
- temps passé pour la réalisation technique et pour l’analyse des données de séquençage
- coût des kits de capture
- coût du séquençage NGS.
Le temps passé pour les prélèvements sera identique, puisque ces prélèvements sont déjà
réalisés pour le diagnostic incluant le NGS ciblé.
2) Efficacité :
Comparaison du pourcentage de patients M-DM avec un diagnostic génétique positif après
réalisation de cette stratégie
Une analyse de sensibilité déterministe sera réalisée sur les principaux paramètres,
notamment les coûts unitaires intervenant dans le micro-costing. Les résultats de cette
analyse seront visualisés sous la forme d’un graphique de Tornado.
7
T 8A
(A cocher)
I
II
I/II
X III (DM)
IV
200 patients, environ 140 adultes et 60 enfants, atteints de M-NM de divers phénotypes,
sans diagnostic génétique pour lesquels sera réalisé un séquençage haut débit (WES,
combiné au RNAseq chez les patients pour lesquels une mutation d'épissage est suspectée)
Groupe contrôle
200 patients (environ 140 adultes, 60 enfants) atteints de M-NM de divers phénotypes et qui
auront été étudiés par NGS ciblé.
Nos premiers résultats sur 40 patients montrent une efficacité diagnostique d'environ 40%.
1 an
24 mois
200
Le nombre de sujets nécessaire est estimé à 194 en prenant un risque de première espèce
de 5% et une puissance de 80% dans le cas d’une hypothèse alternative bilatérale. Cette
estimation, effectuée à partir des résultats en NGS ciblé issus du laboratoire sur 40 patients
et de la littérature (Ghaoui et al, 2015 pour WES), est basée sur un taux d’efficacité de
l’ordre de 40% pour le NGS ciblé et de 60% pour la stratégie de WES éventuellement
complété de RNAseq.
8
1,2 patients/mois/centre
Nom
RIVIER
MORALES
RENARD
CANCES
ARNE BES
SOLE
ESPIL
Prénom
François
Raul
Dimitri
Claude
Marie-Christine
Guilhem
Caroline
Ville
Montpellier
Montpellier
Nîmes
Toulouse
Toulouse
Bordeaux
Bordeaux
Pays
France
France
France
France
France
France
France
Recrutement
attendu
par mois
1.5
2
0,5
1,5
0,5
2
0,5
Total
36
48
12
36
12
48
12
Université de Montpellier: EA 7402
Centre de Référence des Maladies neuromusculaires du Grand Sud Ouest (MontpellierNîmes, Toulouse, Bordeaux),
Participation du réseau pédiatrique des CIC
- Collaborations effectives avec les cliniciens
- Recrutement de l’échantillon garanti par le recrutement actuel pour NGS ciblé.
- Expertise NGS et interprétation des données acquise grâce au NGS ciblé.
- Environnement EA7402 :bioinformaticiens et chercheurs impliqués dans RNAseq
- Acquisition au CHRU de Montpellier d'un séquenceur et d'un serveur adaptés (juin 2016).
- Collaboration des CIC pour la méthodologie et la phase d’investigation
L’amélioration de l’efficacité du diagnostic génétique chez les patients atteints de M-MD est
essentielle :
-pour le patient lui-même, car elle permet de diminuer l'angoisse et l'isolement ressentis en
absence de diagnostic (enquête AFM 2016), de bénéficier d'un suivi et d'une prise en charge
adaptés (ex. surveillance cardiaque en cas de mutations entrainant un risque de mort subite
comme les mutations de LMNA, précautions anesthésiques en cas de mutations de RYR1risque d'hyperthermie maligne avec certains produits anesthésique), d'un traitement ciblé sur
la pathologie dans l'immédiat (ex. myasthénie congénitale) ou potentiellement dans le futur
(thérapie génique), de décisions personnelles professionnelles.
- pour le patient et sa famille: possibilité d'informer le patient adulte et ses apparentés
ayant un projet parental du risque de transmettre l'affection et des moyens de prévenir les
récurrences, dans le cadre d’un conseil génétique (diagnostic prénatal, diagnostic
préimplantatoire)
9
- pour la santé publique: diminution du coût des tests diagnostiques itératifs chez les
patients en errance diagnostique (études génétiques, examens biochimiques,
anatomopathologiques, radiologiques, etc...).
- pour la connaissance de ces pathologies, grâce à des études de corrélation phénotypegénotype sur de grandes cohortes.
C'est pourquoi il est essentiel d'évaluer de nouvelles technologies afin d'augmenter le
nombre de patients pour lesquels l'anomalie génétique sera identifiée.
10
BIBLIOGRAPHIE
1.
2.
3.
4.
5.
Weiss MM, Van der Zwaag B, Jongbloed JDH, et al. Best practice guidelines for the
use of next-generation sequencing applications in genome diagnostics: A national
collaborative study of dutch genome diagnostic laboratories. Hum Mutat.
2013;34(10):1313–1321. doi:10.1002/humu.22368.
Vasli N, Böhm J, Le Gras S, et al. Next generation sequencing for molecular diagnosis
of neuromuscular diseases. Acta Neuropathol. 2012;124(2):273–83.
doi:10.1007/s00401-012-0982-8.
Ghaoui R, Cooper ST, Lek M, et al. Use of Whole-Exome Sequencing for Diagnosis of
Limb-Girdle Muscular Dystrophy. JAMA Neurol. 2015;2145:1.
doi:10.1001/jamaneurol.2015.2274.
Hunter JM, Ellen Ahearn M, Balak CD, et al. Novel pathogenic variants and genes for
myopathies identified by whole exome sequencing. Mol Genet Genomic Med.
2015;3(4):283–301. doi:10.1002/mgg3.142.
Gonorazky H, Liang M, Cummings B, et al. RNAseq analysis for the diagnosis of
muscular dystrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2015:n/a–n/a. doi:10.1002/acn3.267.
(en k euros)
300 k€
Ce financement inclut principalement :
- Le recrutement d’un Ingénieur de Recherche (poste de haute spécificité pour mettre en
place cette stratégie)
- Le coût des réactifs.
Une partie du budget sera allouée pour :
- Temps d’attachés de recherche clinique dans les centres de référence pour le recueil et la
saisie des données (TEC ou ARC CIC)
- Temps de data management et de statisticien pour la création d’un eCRF (Clinsight) et
l’analyse statistique.
- Temps de recueil et analyse de données pour le micro-costing
- Valorisation: frais de congrès et de publication
MOTS CLES
Génétique moléculaire, pathologies neuromusculaires
Génétique, neurologie, neuropédiatrie
(citer)
11
PD[LPXPPRWV
12
&LETTRE D'INTENTION
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
7 CHU MONTPELLIER
CHU POINTE-A-PITRE
CHU NIMES
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet :
Impact d'une admission directe en réanimation (via le SAMU ou les urgences) versus
une admission secondaire (après prise en charge dans un autre service) sur la qualité
de l'information des familles
Acronyme : FAMIREA 26
Prénom, Nom : Audrey, De Jong
Fonction : Chef de clinique/Assistant des hôpitaux
Service : DAR Saint-Eloi
montpellier.fr
Groupe hospitalier : CHU Montpellier
Spécialité : Anesthésie-Réanimation
Adresse électronique : a-de_jong@chuTéléphone : 0626784706
(à cocher)
Biologiste
Infirmière
7 Médecin
Chirurgien-Dentiste
7 OUI
NON
Aucun
CHU Montpellier
CORRESPONDANTES »
1
Anesthésie-Réanimation
(Si oncologie, organe, localisation tumorale) : NA
Nom : MOLINARI
NA
Nom :
Téléphone :
Direction de la recherche et de l’innovation (DRI) CHU Montpellier
Direction de la recherche et de l’innovation (DRI) CHU Montpellier
Département de l'Information Médicale CHU Montpellier
10
Nom, Prénom
1. S. Jaber
2. E. Azoulay
3. L. Papazian
4. D. Mokart
5. K. Klouche
Département d'Anesthésie-Réanimation
0467337271
[email protected]
Service de Réanimation médicale
01 42 49 94 21
[email protected]
Service de réanimation, détresses respiratoires
et infections sévères
04 91 96 58 38
[email protected]
Service de réanimation médicale
04 91 22 33 33
[email protected]
Service de réanimation médicale
04 67 33 06 42
[email protected]
CHU Saint Eloi
Av Bertin Sans
34295 Montpellier Cedex 05
Hôpital Saint-Louis
1 avenue Claude Vellefaux
75010 Paris
Hôpital Nord
Chemin des Bourrely
13915 Marseille Cedex 02
Institut Paoli-Calmettes
232 boulevard SainteMarguerite
BP-156 13273 Marseille
Cedex 9
CHU Lapeyronie
371 avenue du doyen gaston
giraud
2
34295 Montpellier Cedex 5
6. L. Muller
7. B. Riu
8. K. Asehnoune
9. C. Paugam
10. T. Lescot
(2)
Division Anesthésie Réanimation Douleur
Urgences.
04 66 68 30 50
[email protected]
Réanimation polyvalente
0561779792
[email protected]
Service d'anesthésie-réanimation chirurgicale
02 40 08 30 05
[email protected]
Service d'Anesthésie-réanimation
01 40 87 56 10
[email protected]
Réanimation Chirurgicale Digestive
Département d’Anesthésie-Réanimation
01 49 28 23 62
[email protected]
Groupe hospitalo universitaire
Carémeau. Place du Pr R
Debré. 30029 Nîmes Cedex 9.
CHU Purpan_ Place du
Docteur Baylac - TSA 40031 31059 Toulouse cedex 9
Hôtel Dieu
C.H.U. Nantes, 44035 Nantes
cedex 1
AP-HP Hôpital Beaujon
Hôpitaux Universitaires Paris
Nord-Val de Seine
100, Bd du Général Leclerc
92110 Clichy
Hôpital Saint-Antoine
184, rue du Faubourg SaintAntoine
75012 Paris
3
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
La prise en charge adéquate des familles en réanimation est essentielle afin d'améliorer leur
satisfaction et d'éviter la survenue d'un syndrome de stress post-traumatique.
Les familles des patients peuvent être séparées en deux groupes, selon les modalités
d'admission de leur proche. Les proches du premier groupe sont admis en réanimation
directement de chez eux via le SAMU ou les urgences (admission directe en réanimation).
Dans ce cadre, l'interlocuteur médical assurant l'information des familles tout au long de la
prise en charge du patient, de son admission à sa sortie de réanimation, est le médecin
réanimateur. Les proches du second groupe sont eux admis en provenance d'un autre
service, tel un service de chirurgie, d'hématologie ou de gastro-entérologie, après une prise
en charge première par un chirurgien, un hématologue ou un gastro-entérologue. La famille
est alors informée par des interlocuteurs médicaux de multiples spécialités, avec des
informations parfois contradictoires, voire absentes de la part des autres médecins
spécialistes lors du séjour en réanimation.
Les informations contradictoires sont associés à une diminution de la satisfaction des
familles. L'impact de l'information issue de multiples spécialités dans le cas d'une admission
secondaire par rapport à une information unique par le médecin réanimateur dans le cas
d'une admission directe en réanimation n'a jamais été étudié.
Cela soulève la question de la satisfaction des familles selon que leur proche est admis
directement en réanimation ou secondairement via un autre service. L’hypothèse de l’étude
est que la satisfaction des familles est altérée en cas de prise en charge secondaire en
réanimation par rapport à une prise en charge directe.
(maximum 160 mots)
L'impact d'une information plurielle en cas de prise en charge secondaire du patient en
réanimation par rapport à une information unique par le médecin réanimateur en cas de prise
en charge directe n'a jamais été étudié. La satisfaction, la compréhension ou les symptômes
d'anxiété et de dépression des familles n'ont de même jamais été comparées selon le type
d'admission en réanimation, directe ou secondaire.
médicaments
actes;
7 organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2).
Î préciser : Communication avec les familles en réanimation
Si pertinent :
date du marquage CE : NA
Autorisation de Mise sur le Marché : NA
Mots Clés (5)
familles, anesthésie, réanimation, satisfaction, syndrome de stress post-traumatique
(2)
4
Objectif Principal
(A cocher)
7 Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
7 Pronostic
Autre
Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
Mesurer l’impact d'une prise en charge secondaire en réanimation par rapport à une prise en
charge directe sur la satisfaction des familles d'un patient admis en réanimation.
Mesurer la compréhension, le risque de présenter un état de stress post traumatique et les
symptômes d'anxiété et de dépression des familles; évaluer la satisfaction du médecin
réanimateur.
Le critère de jugement principal sera la satisfaction des familles mesurée à J5 (±1) par la
version française modifiée du Critical Care Family Needs Inventory (CCFNI). Tous les
questionnaires seront donnés à la famille entre le quatrième et le sixième jour suivant
l'admission et recueillis immédiatement après le remplissage, aucun questionnaire ne sera
emporté à la maison par les proches. Le questionnaire inclue des items sur le temps pendant
lequel les membres de la famille auraient aimé recevoir l'information de la part du médecin et
le temps finalement alloué, leur satisfaction sur l'information fournie par les médecins junior,
si elles ont reçu des informations contradictoires, si on leur a parlé d'un rôle spécifique de
chaque soignant, si elles ont reçu du soutien de leur médecin habituel (médecin traitant ou
médecin qui s'est occupé du patient avant son admission en réanimation), si elles avaient
besoin de plus d'informations sur le diagnostic, pronostic ou traitement chez le patient, et si
elles voulaient de l'aide d'un psychologue.
- Compréhension de l’information mesurée à J5 (±1) par la méthode de reformulation
préalablement validée par le groupe FAMIREA. Pour cela, l’investigateur en aveugle du
groupe demande au proche inclus, en préambule de l’entretien d’information à J5, quel est le
diagnostic retenu (connaissance de l'organe mis en jeu principalement dans la maladie), quel
est le pronostic (patient à risque de mourir ou non) et quelles sont les thérapeutiques
utilisées (connaissance d'au moins un des traitements majeurs utilisés parmi une liste de 10
traitements fournis). Ces informations sont simples mais essentielles et le fait de ne pas les
5
maîtriser reflète une mauvaise compréhension de la situation du patient. Cette méthode de
reformulation est applicable à tous les patients. Le clinicien en charge du patient notera au
préalable sur le cahier de recueil des données le diagnostic retenu par l’équipe soignante,
l’évaluation du pronostic et les thérapeutiques utilisées puis notera les réponses données par
le proche. Dans un dernier temps, l’investigateur indiquera si les réponses du proche sont
concordantes ou non concordantes. Cette donnée pourra être monitorée grâce à la
retranscription des réponses. Une mauvaise compréhension est définie comme l'échec de la
compréhension des trois composants (diagnostique, pronostique ou thérapeutique) et la
bonne compréhension comme la compréhension d'un seul de ces composants. La réponse
"je ne sais pas" est considérée comme une absence de compréhension.
- Satisfaction de la personne référente et du médecin mesurée à J5 (±1) (notée sur une
échelle visuelle numérique (EVN) de 0 à 10)
- Satisfaction de la personne référente mesurée par l'échelle CCFNI et EVN à la sortie de la
réanimation
- Symptômes d’anxiété et de dépression (échelle HADS (Hospital Anxiety and Depression
Scale), validée chez les familles de patients en réanimation),
- Symptômes de stress (Impact of Event Scale-Revised (IES-R))
Ces critères secondaires (anxiété, dépression et stress) seront évalués à la sortie de
réanimation, à trois mois et à un an. L’évaluation à la sortie de réanimation sera effectuée
par l’investigateur local. Les mesures à trois mois et à un an seront réalisées par une
psychologue au cours d’un entretien téléphonique. Seront aussi mesurés le nombre et la
durée des entretiens avec médecins et infirmier(ères), le nombre de questions posées au
cours des entretiens (appartenant ou non à la liste), ainsi que trois questions posées aux
équipes médicales et paramédicales sur le ressenti, la lourdeur des entretiens et leur
perception de la compréhension des familles.
Critères d’inclusion : Les sujets inclus seront des patients 1) adultes 2) soumis à une
ventilation invasive, 3) ayant été intubés dans les 48 premières heures suivant l’admission
en réanimation, 4) pour une durée prévisible de ventilation de plus de 48h, 5) ayant une
espérance de vie d’au moins 5 jours avec un SAPS 2 à l’inclusion < 75 et 6) ayant reçu une
visite dans les 24 heures suivant l’intubation ainsi que leur proche. Un seul proche par
patient sera inclus. Si plusieurs proches sont présents, seule la personne référente
(personne de confiance préalablement désignée ou plus proche parent selon l’ordre conjoint
/ parent / enfant / autre) sera incluse.
Critères de non inclusion : Les patients dont les proches ne lisent pas le français ne seront
pas inclus.
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
7 Etude de cohorte prospective
Etude cas-contrôle
6
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
Etude prospective observationnelle multicentrique (10 centres français participant à l'étude).
Les proches seront inclus le jour de l'intubation du patient (recueil consentement).
Les proches seront suivis pendant un an après la sortie de réanimation pour compléter les
questionnaires et les échelles d’évaluation (3 mois et un an).
NA
(A cocher) :
Autre
TRL8A
En cas d’essai sur un médicament, phase : NA
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
NA
Groupe contrôle
NA
0/0/1
7
18
350
Une étude publiée en 2001 par le groupe FAMIREA (Azoulay et al., AJRCCM 2001) a permis
de montrer que la satisfaction suite à des informations contradictoires pouvait être réduite de
20%. Pour la présente étude, nous souhaitons démontrer que la prise en charge secondaire
du patient en réanimation est associée à une diminution de la satisfaction de 20% par
rapport à une prise en charge directe En supposant une telle différence (20%) avec un écart
type commun égal à la moitié de la moyenne du groupe de référence, un risque de première
espèce de 5% et une puissance de 90%, 264 familles sont nécessaires. En supposant un
taux de patients décédés avant l’évaluation d'environ 25% au maximum, nous proposons de
majorer la taille de l’échantillon à 350 familles.
2 /mois/centre
Nom
Prénom
Ville
Pays
JABER
AZOULAY
PAPAZIAN
MOKART
KLOUCHE
MULLER
RIU
ASEHNOUNE
PAUGAM
LESCOT
Samir
Elie
Laurent
Djamel
Kada
Laurent
Béatrice
Karim
Catherine
Thomas
Montpellier
Paris
Marseille
Marseille
Montpellier
Nîmes
Toulouse
Nantes
Paris
Paris
France
France
France
France
France
France
France
France
France
France
Recrutement
attendu
par mois
4
4
2
1
2
2
1
2
1
1
Total
70
70
35
18
35
35
17
35
18
17
Cette étude sera réalisée dans le cadre du groupe FAMIREA qui a déjà mené à bien plus de
10 études sur cette thématique, observationnelles et contrôlées. Il s'agit d'un réseau de
recherche français comprenant plus de 20 centres, ayant l'habitude d'inclure dans des essais
cliniques.
Aucun
8
Une attachée de recherche clinique coordonnera les inclusions et assurera le monitoring des
données. Les vacations de data management permettront de réaliser la saisie, l’audit et
l’exploitation des données. Une psychologue formera les cliniciens à la réalisation des
entretiens et au recueil des données, donnera les appels à J90 et J365, et transcrira les
grilles d’appel sur un logiciel de saisie.
Nous attendons une satisfaction plus importante des familles dans le groupe "admission
directe". Cette étude permettra également d'évaluer les symptômes d'anxiété et de
dépression et les symptômes de stress post traumatique selon le groupe d'admission.
L'identification des difficultés relationnelles en cas d'interlocuteurs médicaux issus de
multiples spécialités permettra de mettre en place des stratégies pour réduire ces difficultés
et ainsi améliorer la satisfaction des familles.
Cette étude permettra la mise en place d'un PHRC randomisé comparant une stratégie
standard de prise en charge des familles à une stratégie améliorée avec optimisation de la
communication entre la famille et les différents interlocuteurs rencontrés, dans les deux
groupes de patients. Si le résultat est positif, il sera possible de mettre en place cette
pratique dans tous les services de réanimation de France afin d’aider les familles dans ce
processus parfois complexe et douloureux. Il s’agit d’une pratique courante qui n’a aucun
coût.
L'amélioration de la satisfaction des familles et la diminution du syndrome de stress post
traumatique est important sur un plan plus général, de santé publique : les personnes
souffrant de syndrome de stress post-traumatique requièrent consultations, suivi et
traitements. Réduire le taux de syndrome de stress post-traumatique après la réanimation
permettrait ainsi de réduire le recours aux consultations et aux traitements. La réflexion
engendrée par les résultats de cette étude permettra de réfléchir à la mise en place d’une
telle stratégie dans d’autres spécialités que la réanimation.
9
BIBLIOGRAPHIE
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needs of intensive care unit patient families: a multicenter study. Am J Respir Crit Care Med.
2001;163(1):135-9. doi:10.1164/ajrccm.163.1.2005117.
2. Azoulay E, Pochard F, Chevret S, Jourdain M, Bornstain C, Wernet A et al. Impact of a
Family Information Leaflet on Effectiveness of Information Provided to Family Members of
Intensive Care Unit Patients. A multicenter, prospective, randomized, controlled trial. Am J
Respir Crit Care Med. 2002;165(4):438-42.
3. Moreau D, Goldgran-Toledano D, Alberti C, Jourdain M, Adrie C, Annane D et al. Junior
versus senior physicians for informing families of intensive care unit patients. Am J Respir
Crit Care Med. 2004;169(4):512-7. doi:10.1164/rccm.200305-645OC.
4. Azoulay E, Pochard F, Kentish-Barnes N, Chevret S, Aboab J, Adrie C et al. Risk of posttraumatic stress symptoms in family members of intensive care unit patients. Am J Respir
Crit Care Med. 2005;171(9):987-94. doi:10.1164/rccm.200409-1295OC.
5. Lautrette A, Darmon M, Megarbane B, Joly LM, Chevret S, Adrie C et al. A communication
strategy and brochure for relatives of patients dying in the ICU. N Engl J Med.
2007;356(5):469-78.
(en k euros)
150 k euros
Demande prévue à la Société Française d'Anesthésie-Réanimation (SFAR)
Demande prévue à la Société de Réanimation de Langue Française (SRLF)
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : anesthésie, réanimation, éthique, psychologie, psychiatrie
Domaine du rapporteur suggéré: anesthésie, réanimation, éthique, psychologie, psychiatrie
(citer)
NA
(maximum 320 mots)
NA
10
LETTRE D'INTENTION
A retourner au plus tard le 10 mai 2016 à 12h00 à l’adresse électronique suivante :
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
_ CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : Sensitivity to Acute Middle cerebral or intracranial Carotid Artery
Occlusion in MIGraineurs
Acronyme : SAMCO-MIG
Prénom, Nom : Anne, DUCROS
Fonction : PU-PH, Responsable Equipe Migraine et Céphalées
Spécialité : Neurologie
Service : Neurologie
Téléphone : 04 67 33 09 64
(à cocher)
_ Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
_ OUI
NON
- Pas de financement antérieur pour Anne Ducros en tant qu'investigateur coordonnateur.
CHU de Montpellier
Neurologie, AVC, migraine et ischémie cérébrale
1
Nom : Nagot Nicolas
Téléphone : 04 67 33 89 70
Nom :
Téléphone :
Direction de la recherche et de l’Innovation, CHU de Montpellier
CHU de Montpellier
Département de l'Information Médicale, CHU de Montpellier
NC= 6
1. CHU de Montpellier
2. CHU de Toulouse
3. Hôpital Neurologique Pierre Wertheimer, Lyon
4. Hôpital Lariboisière, APHP, Paris
5. Hôpital du Kremlin-Bicêtre, APHP, Paris
6. Hôpital St-Antoine, APHP, Paris
Nom, Prénom
Arquizan, Caroline
Neurologie, neurologue
04 67 33 74 13
[email protected]
Hôpital Gui de Chauliac
CHU de Montpellier
Ayrignac, Xavier
04 67 3372 02
[email protected]
CHU de Montpellier
Gaillard, Nicolas
04 67 33 74 13
[email protected]
CHU de Montpellier
Mourand, Isabelle
04 67 33 79 44
[email protected]
CHU de Montpellier
2
Menjot de Champfleur,
Nicolas
Neuroradiologie, radiologue
04 67 33 78 87
[email protected]
Olivot, Jean-Marc
05 61 77 76 40
[email protected]
Hôpital Pierre-Paul Riquet
CHU de Toulouse
Viguier, Alain
05 61 77 76 40
[email protected]
CHU de Toulouse
Fabre, Nelly
05 61 77 75 16
[email protected]
CHU de Toulouse
Bonneville, Fabrice
05 61 77 23 39
[email protected]
CHU de Toulouse
Chabriat, Hugues
01 49 95
[email protected]
Hôpital Lariboisière
APHP, Paris
Mawet, Jérôme
01 49 95 65 37
[email protected]
APHP, Paris
Guichard, Jean-Pierre
[email protected]
APHP, Paris
Franc, Julie
[email protected]
APHP, Paris
Denier, Christian
Tel:
[email protected]
Hôpital Kremlin Bicêtre
APHP
Sarov, Mariana
Tel:
[email protected]
APHP
Taifas, Irina
Tel:
[email protected]
APHP
Alamowitch, Sonia
Tel:
[email protected]
Hôpital St-Antoine
APHP, Paris
Iger, Marion
Tel:
[email protected]
Hôpital St-Antoine
APHP, Paris
Derex, Laurent
Tel:
[email protected]
Hôpital Neurologique Pierre
Wertheimer Lyon 1
Nighoghossian, Norbert
Tel:
[email protected]
Wertheimer Lyon 1
Berthezène, Yves
Tel:
yves.berthezè[email protected]
Wertheimer Lyon 1
Hôpital Gui de Chauliac, CHU
de Montpellier
Institut d'Imagerie
Fonctionnelle Humaine (I2FH),
Montpellier
(1)
3
PROJET DE RECHERCHE
Contexte
L’infarctus cérébral résulte de l’occlusion d’une artère cérébrale. C’est la première cause de handicap
acquis. La revascularisation précoce par thrombolyse et thrombectomie favorise la récupération du
déficit neurologique. Elle reperfuse la zone de pénombre ischémique (ou zone de mismatch) dont
l’étendue peut être estimée en IRM cérébrale par la différence entre les volumes hypoperfusés et
nécrosés. Dans les essais randomisés sur la thrombectomie, les taux les plus élevés de récupération
neurologique ont été observés dans les études ayant sélectionné des patients qui avaient une
pénombre ischémique récupérable (Olivot 2015).
La migraine affecte 12% de la population, altère la qualité de vie, mais est considérée comme
bénigne. Pourtant, la migraine, particulièrement avec aura, est un facteur de risque avéré d’infarctus
cérébral (Kurth 2012).
Chez la souris, des données expérimentales suggèrent qu'une susceptibilité génétique à la migraine
avec aura pourrait accroitre la vulnérabilité à l'ischémie cérébrale (Ferrari, 2015). Les souris exprimant
les mutations de la migraine hémiplégique familiale ont une croissance accélérée de l'infarctus
cérébral après occlusion de l'artère cérébrale moyenne et développent des infarctus plus étendus que
les souris non mutées (Eikermann-Haerter, 2012).
Chez l'humain, une étude suggère une association entre migraine et progression accélérée vers
l'infarctus constitué, défini par l'absence de mismatch sur l’IRM initiale (22% des 45 migraineux versus
4% des 27 non-migraineux; p = 0.044) (Mawet, 2015). Cette étude rétrospective sur dossiers présente
de nombreuses limites : faibles effectifs, choix des contrôles et évaluation non standardisée ni
documentée du statut migraineux.
Hypothèses
- Les patients migraineux, particulièrement avec aura, présentent non seulement un risque
accru d’AVC mais également une vulnérabilité à l'ischémie cérébrale et progressent plus rapidement
vers l'infarctus cérébral constitué lors d'une occlusion de l'artère cérébrale moyenne ou de l'artère
carotide interne intracrânienne.
- Chez ces patients, cette vulnérabilité réduit l'impact thérapeutique des traitements de
revascularisation, entrainant une augmentation du volume de l'infarctus mesuré à 24 heures et un
pronostic fonctionnel altéré à 3 mois.
L’association entre un antécédent de migraine, ses sous-types (avec ou sans aura), et la vulnérabilité
à l’ischémie cérébrale en phase aigüe d’une occlusion artérielle intracrânienne n’a jamais été évaluée
dans une étude dédiée, avec recrutement prospectif de patients et prise en compte des facteurs de
confusion potentiels de sévérité.
L’évaluation de cette progression rapide vers la nécrose ischémique sera complète, comprenant la
différence entre les volumes lésionnels en perfusion et en diffusion à l’IRM initiale, mais également
l’efficacité des traitements de revascularisation ainsi que le volume de l’infarctus à 24h et in fine, le
pronostic fonctionnel à 3 mois.
Les données IRM feront l’objet d’une analyse centralisée a posteriori et en aveugle du statut
migraineux.
Enfin, le statut migraineux sera évalué spécifiquement lors d’une consultation spécialisée par un
expert.
Etude observationnelle d’identification d’un facteur pronostique
Mots Clés (5)
AVC, migraine, migraine avec aura, ischémie, infarctus cérébral
(1)
4
Objectif Principal
(A cocher)
_ Description d’hypothèses
Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
_ Pronostic
Autre
Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
Déterminer si le volume de pénombre ischémique (mismatch) mesuré sur l'IRM initiale
lors d'une ischémie aiguë par occlusion de l'artère cérébrale moyenne ou de la
carotide interne intracrânienne, varie selon le statut migraineux.
1- Déterminer le volume de pénombre ischémique chez les migraineux avec aura comparé aux
non-migraineux.
2- Déterminer la proportion de patients ayant une absence de mismatch, selon le statut migraineux.
3- Déterminer la proportion de patients ayant une absence de mismatch chez les migraineux avec
aura comparé aux non-migraineux.
4- Déterminer la proportion de patients traités par une procédure de recanalisation (thrombolyse
et/ou thrombectomie) selon le statut migraineux.
5- Déterminer le volume de l'infarctus cérébral à 24 heures, selon le statut migraineux.
6- Déterminer le volume de l'infarctus cérébral à 24 heures d'une procédure de recanalisation,
selon le statut migraineux.
7- Déterminer la qualité de la revascularisation après traitement endovasculaire, selon le statut
migraineux.
8- Evaluer le pronostic fonctionnel à 3 mois selon le statut migraineux.
9- Evaluer le pronostic fonctionnel à 3 mois chez les patients traité par une procédure de
recanalisation, selon le statut migraineux.
Volume de pénombre ischémique sur l'IRM initiale lors d'une ischémie aiguë par
occlusion de l'artère cérébrale moyenne ou de la carotide interne intracrânienne.
1- Volume de la pénombre ischémique sur l'IRM initiale, chez les migraineux avec aura comparé
aux non-migraineux.
2- Nombre de sujets ayant un volume lésionnel en diffusion > 83% de la lésion en perfusion sur
l'IRM à la phase aiguë selon le statut migraineux.
3- Nombre de sujets ayant un volume lésionnel en diffusion > 83% de la lésion en perfusion sur
l'IRM à la phase aiguë de l'infarctus chez les migraineux avec aura comparés aux non-migraineux.
4- Nombre de sujets traités par thrombolyse et/ou thrombectomie selon le statut migraineux.
5- Volume de l'infarctus cérébral à 24 heures, selon le statut migraineux.
5
6- Volume de l'infarctus cérébral à 24 heures d'une procédure de recanalisation, selon le statut
migraineux.
7- Score TICI (Thrombolysis In Cerebral Infarction) et volume hypoperfusé en IRM à 24 heures.
8- Pronostic fonctionnel (modified Rankin Score) à 3 mois selon le statut migraineux.
9- Pronostic fonctionnel (modified Rankin Score) à 3 mois après recanalisation (thrombolyse et/ou
thrombectomie) selon le statut migraineux.
-
Hommes et femmes âgés de 18 à 75 ans
Admis pour un infarctus cérébral aigu (< 12 heures) dans une Unité Neuro-Vasculaire
Imagerie artérielle montrant une occlusion de l'artère cérébrale moyenne en M1 ou M2 et/ou de
l'artère carotide interne intracrânienne
IRM cérébrale permettant le calcul de la pénombre ischémique (mismatch)
-
Coma, démence ou aphasie sévère empêchant de répondre au questionnaire
Suivi impossible à 3 mois
Refus de consentement éclairé
Patient non affilié à un régime de sécurité sociale (bénéficiaire ou ayant droit)
Plan expérimental
Etude observationnelle pronostique multicentrique en soin courant avec évaluation du volume
de pénombre ischémique sur l’IRM initiale, du volume de l’infarctus cérébral à 24h et du
pronostic fonctionnel lors du suivi à 3 mois.
Mode de recrutement et inclusion: Tous les patients consécutifs et éligibles pour l’étude seront
inclus dans les 7 jours de leur hospitalisation initiale et interrogés par un questionnaire simple les
classant en :
- "migraineux" (10-12%) qui auront tous une revalidation détaillée du statut migraineux à 3
mois,
- "non-migraineux" (88-90%) dont le statut sera revalidé par questionnaire court lors de la
consultation de suivi systématique à 3 mois.
V1 (hospitalisation initiale, <7j post-AVC):
Recueil lors de la visite d'inclusion du consentement, et de données :
- cliniques :
- statut migraineux
- facteurs de risque vasculaire: âge, sexe, tabagisme actif, hypertension artérielle,
diabète type 2, fibrillation atriale, coronaropathie, hypercholestérolémie
- antécédents médicaux, traitements d'entrée
- caractéristiques cliniques et étiologie de l'infarctus cérébral: athérome carotidien,
cardio-embolique, dissection carotidienne, autre, indéterminé
- traitements de recanalisation
- transformation hémorragique <7j
- neuroradiologiques:
- protocole harmonisé d'acquisition des IRM, transfert des données brutes pour
analyse centralisée (Institut d'Imagerie Fonctionnelle Humaine, CHU de Montpellier)
- IRM initiale de routine: volume en ADC, volume hypoperfusé, évaluation de la
pénombre ischémique, score ASPECT, occlusion artérielle
- score TICI (thrombolysis in cerebral infarction) en fin de procédure endovasculaire
- Imagerie IRM ou scanner à H24±3 de routine: volume de l'infarctus, hémorragie et
imagerie de perfusion (optionnelle) pour caractériser la revascularisation
V2 (90 ± 7 jours, présentiel ou téléphonique): Recueil du score de Rankin modifié et revalidation du
statut:
6
- pour les "migraineux" identifiés à V1: interrogatoire détaillé (30 minutes) selon les critères de
la classification internationale des céphalées (ICHD-3). Classement en : migraine sans aura, migraine
avec et sans aura, migraine avec aura pure (aura à chaque crise).
- pour les "non-migraineux" identifiés à V1: questionnaire court validant l'absence de migraine
(A cocher) :
Autre
7B
Non applicable
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
0 jours/3 mois/0 années
DUR 11 mois
NP 600
La différence de volume perfusion et diffusion n’étant pas distribuée de façon gaussienne dans la
littérature, nous dichotomiserons cette variable selon la médiane pour le calcul du NSN. Sur la base
d’un taux de migraineux de 10%, le recrutement de 600 patients nous permettra de mettre en
évidence un OR=3,5 de volume lésionnel perfusion-diffusion inférieur à la médiane, avec une
puissance de 80%.
600 patients sur 11 mois avec 6 centres = 9 patients / mois / centre
Les 6 sites de l’étude sont des centres de référence pour la prise en charge des AVC à la phase
aiguë. En 2015, nos 6 centres ont effectué 520 thrombectomies pour un infarctus par occlusion de
l'artère cérébrale moyenne et/ou de l'artère carotide interne intracrânienne. 30% de patients
supplémentaires sont inclus dans la procédure de phase aiguë mais non traités par thrombectomie
après l'IRM initiale en raison de contre-indications ou d'une absence de mismatch.
Le potentiel de recrutement est d'environ 700 patients par an, dont 10-12% de migraineux. S’agissant
d’une étude en soins courant, nous attendons très peu de patients non-inclus dans l’étude (env. 10%
répondant aux critères de non-inclusion).
7
Nom
Prénom
Ville
Pays
Recrutement attendu
par mois
Total
Arquizan
Caroline
Montpellier
France
10
110
Olivot
Derex
Chabriat
Denier
Jean-Marc
Laurent
Hugues
Christian
France
France
France
France
15
15
5
8
165
165
55
88
Alamowitch
Sonia
Toulouse
Lyon
Lariboisière
KremlinBicêtre
Saint-Antoine
France
5
55
Non
Non
- 6 centres de référence dans la prise en charge des AVC H24/J7, avec experts neurologues et
radiologues rôdés au recueil de données standardisées
- analyse centralisée et a posteriori des données d’imagerie acquise en routine selon protocole
harmonisé, en aveugle du statut clinique
- statut migraineux revalidé par un expert à 3 mois, par interrogatoire détaillé de 30 minutes
Bénéfices attendus pour le patient : Les patients ayant des migraines actives 3 mois après
l'infarctus cérébral se verront proposer une prise en charge spécialisée, avec optimisation des
traitements antimigraineux de crise et des traitements prophylactiques.
Bénéfices attendus pour la santé publique :
La démonstration d'une progression rapide de l'ischémie cérébrale chez les migraineux (10-12% de la
population française) et d'une potentielle réduction de la fenêtre thérapeutique pour les traitements de
revascularisation à la phase aiguë de l'infarctus aurait des conséquences pratiques potentielles
importantes, à tester dans de futures études.
- Premièrement, les migraineux pourraient nécessiter un suivi médical plus étroit, avec un
dépistage systématique des autres facteurs de risque vasculaire, et un éventuel traitement
antithrombotique en prévention primaire des infarctus cérébraux.
- Deuxièmement, les traitements prophylactiques de la migraine pourraient potentiellement
réduire la sensibilité à l'ischémie cérébrale en abaissant la susceptibilité à la dépression corticale
envahissante.
8
BIBLIOGRAPHIE
-
Olivot JM*, Mazighi M. Welcome to the thrombectomy era. Revue Neurologique 2015;171:404406.
-
Mawet J*, Eikermann-Haerter K, Park KY, Helenius J, Daneshmand A, Pearlman L, Avery R,
Negro A, Velioglu M, Arsava EM, Ay H, Ayata C. Sensitivity to acute cerebral ischemic injury in
migraineurs: A retrospective case-control study. Neurology 2015;85:1945-9
-
Ferrari MD, Klever RR, Terwindt GM, Ayata C, van den Maagdenberg AM. Migraine
pathophysiology: lessons from mouse models and human genetics. Lancet Neurol 2015; 14:6580.
-
Eikermann-Haerter K, Lee JH, Yuzawa I, et al. Migraine mutations increase stroke vulnerability by
facilitating ischemic depolarizations. Circulation 2012;125:335-345.
-
Kurth T, Chabriat H*, Bousser MG. Migraine and stroke: A complex association with clinical
implications. Lancet Neurol 2012; 11: 92-100.
*Investigateurs de l’étude SAMCO-MIG
(en k euros)
220 k€
- ARC pour les 600 patients : 25% ETP dans 6 centres : 5 104 €/mois ETP soit 1 022
€/mois à 25%ETP x 12 mois = 12 255 €/ an et par centre = 61 275 € pour les 5 centres
associés
- CEC (coordonnateur d’étude clinique) pour le centre coordonnateur Montpellier : 30%
pendant 18 mois : 1 300 € / mois à 30% ETP soit 23 400 €
- Manipulateur radio: 15% ETP dans 6 centres soit 7 425 € à 10% pendant 1 an par centre,
soit 44 550 € pour les 6 centres
- Temps médical neurologue: 45 heures de consultation téléphonique x 52€/H (Praticien
non contractuel)= 2340 €
- Temps radiologue (analyse données 600 patients, 1200 imageries): 100% ETP 8 mois,
Praticien non contractuel – 6 250€ x 8 mois = 50 000 €
- DIM - Statistiques et data management = 20 000 €
- DRI - montage et suivi règlementaire du projet = 10 000 €
- Frais de mission, réunions, congrès…= 4 000 €
- Frais de publication = 2 000 €
- Divers (papèterie…) = 200€/centre soit 1 200€
DONT CO-FINANCEMENT : -
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : Neurologie
(citer)
PD[LPXPPRWV
9
LETTRE D'INTENTION
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
X CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : ŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐĚĞů͛ĂůƚĞƌŶĂŶĐĞǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝůĚĂŶƐůĂŵĂůĂĚŝĞĚ͛ůǌŚĞŝŵĞƌ
ƉƌŽĚƌŽŵĂůĞ͗ZƀůĞƉƌŽŶŽƐƚŝƋƵĞĚĂŶƐůĞĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨ͍
Acronyme : >ͲKZy
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^ƉĠĐŝĂůŝƚĠ͗EĞƵƌŽůŽŐŝĞ͕EĞƵƌŽƐĐŝĞŶĐĞƐ
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X Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
OUI
X NON
Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) : en 2015 pour le PHRC-IR avec le
centre de Nice dans l’ancienne inter-région
Non
CHRU de Montpellier
CORRESPONDANTES »
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CHU de Montpellier
CHU de Montpellier
INSERM U1061
Hôpital La Colombière, Montpellier
3 (Montpellier, Toulouse, Poitiers)
Co-investigateurs
Nom, Prénom
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^ƉĠĐŝĂůŝƚĠ͗DĠĚĞĐŝŶĞŶƵĐůĠĂŝƌĞ
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ĞͲŵĂŝů͗ƉĂǇŽƵǆ͘ƉΛĐŚƵͲƚŽƵůŽƵƐĞ͘Ĩƌ
ĞŶƚƌĞDĠŵŽŝƌĞĚĞZĞƐƐŽƵƌĐĞƐĞƚĚĞ
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ĞͲŵĂŝů͗ŵͲƉĂĐĐĂůŝŶΛĐŚƵͲƉŽŝƚŝĞƌƐ͘Ĩƌ
ZĞĐŚĞƌĐŚĞĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͕ĠƉĂƌƚĞŵĞŶƚ
ĚĞEĞƵƌŽůŽŐŝĞ
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ĞͲŵĂŝů͗ŬͲďĞŶŶǇƐΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ
ZĞĐŚĞƌĐŚĞĚĞDŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͕
ĠƉĂƌƚĞŵĞŶƚĚĞEĞƵƌŽůŽŐŝĞ
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ĞͲŵĂŝů͗ĐͲŵĂƌĞůůŝΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ
ĚĞZĠĨĠƌĞŶĐĞEĂƚŝŽŶĂůEĂƌĐŽůĞƉƐŝĞ
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WƀůĞŝŵĂŐĞƌŝĞŵĠĚŝĐĂůĞ
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3
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ĞsZ//ZĞůƉŚŝŶĞ
ZZůĂƵĚŝŶĞ
Kh^^dWŝĞƌƌĞͲ:ĞĂŶ
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(2)
ĞͲŵĂŝů͗ďͲĐĂƌůĂŶĚĞƌΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ
ĚĞZĠĨĠƌĞŶĐĞEĂƚŝŽŶĂůEĂƌĐŽůĞƉƐŝĞ
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ĞͲŵĂŝů͗ƌͲůŽƉĞǌΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ
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ĠƉĂƌƚĞŵĞŶƚĚĞDĠĚĞĐŝŶĞEƵĐůĠĂŝƌĞ
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ĞͲŵĂŝů͗ŽƵƐƐĞƚ͘ƉũΛĐŚƵͲƚŽƵůŽƵƐĞ͘Ĩƌ
ĞͲŵĂŝů͗ƐŽƚŽͲŵĂƌƚŝŶ͘ŵĞΛĐŚƵͲƚŽƵůŽƵƐĞ͘Ĩƌ
,ƀƉŝƚĂů>ĂŽůŽŵďŝğƌĞ
4
PROJET DE RECHERCHE
>͛ĂďƐĞŶĐĞ ĚĞ ƚŚĠƌĂƉŝĞ ŝŶŶŽǀĂŶƚĞ ĚĂŶƐ ůĂ ŵĂůĂĚŝĞ Ě͛ůǌŚĞŝŵĞƌ ;DͿ ĞƐƚ ƐŽƵƐ ƚĞŶĚƵĞ ƉĂƌ ůĂ
ŶŽŶͲĐŽŵƉƌĠŚĞŶƐŝŽŶĚĞƐĂ ƉŚǇƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝĞ͘ >ĂƉŽƐƐŝďŝůŝƚĠ Ě͛ĂĐĐĠĚĞƌ ĂƵǆ ůĠƐŝŽŶƐ ĐĠƌĠďƌĂůĞƐ
;ĂŵǇůŽŢĚĞƐ ɴ Ğƚ dĂƵͿ ŝŶ ǀŝǀŽ ŐƌąĐĞ ĂƵǆ ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐ͕ ů͛ĂƉƉĂƌŝƚŝŽŶ ĚĞƐ ůĠƐŝŽŶƐ ɴ ĚĞ
ŶŽŵďƌĞƵƐĞƐ ĂŶŶĠĞƐ ĂǀĂŶƚ ůĞƐ ƉƌĞŵŝĞƌƐ ƐǇŵƉƚƀŵĞƐ ĐůŝŶŝƋƵĞƐϭ͕ Ϯ Ğƚ ůĞƐ ŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶƐ ĚĞ ůĂ
ĚǇŶĂŵŝƋƵĞ Ě͛ɴ ĞŶ ĨŽŶĐƚŝŽŶ ĚƵ ƌǇƚŚŵĞ ŶǇĐƚŚĠŵĠƌĂůϯͲϲ ŽƵǀƌĞŶƚ ĚĞ ŶŽƵǀĞůůĞƐ ǀŽŝĞƐ
ƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐŝŶŶŽǀĂŶƚĞƐ͘ĞƐǀĂƌŝĂƚŝŽŶƐĚĞĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶƐĚ͛ɴĚĂŶƐůĞ>ŝƋƵŝĚĞĠƌĠďƌŽͲ
^ƉŝŶĂů;>^ͿĞŶĨŽŶĐƚŝŽŶĚƵƌǇƚŚŵĞŶǇĐƚŚĠŵĠƌĂůĐŚĞǌůĞƐƐƵũĞƚƐDŽŶƚĠƚĠŽďũĞĐƚŝǀĠĞƐĂǀĞĐ
ƵŶĞƉƌŽĚƵĐƚŝŽŶĞƚĐůĂŝƌĂŶĐĞĚ͛ɴŵŽĚŝĨŝĠĞƐĞŶƉŚĂƐĞĞƚĞŶĂŵƉůŝƚƵĚĞ͘hŶĞĠƚƵĚĞƉƌĠĐůŝŶŝƋƵĞ
ĚĠĐƌŝƚƵŶĞĂŵĠůŝŽƌĂƚŝŽŶĚĞůĂĐůĂŝƌĂŶĐĞĚĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐƉĞŶĚĂŶƚůĞƐŽŵŵĞŝůƉĂƌŽƵǀĞƌƚƵƌĞĚĞƐ
ĐĂŶĂƵǆŐůŝĂƵǆ;ƐǇƐƚğŵĞŐůǇŵƉŚĂƚŝƋƵĞͿĞƚƉƌŽƉŽƐĞƵŶĞŶŽƵǀĞůůĞƚŚĠŽƌŝĞĚĞͨŶĞƚƚŽǇĂŐĞͩĚĞƐ
ƉƌŽƚĠŝŶĞƐ ƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐ ƉĞŶĚĂŶƚ ůĞ ƐŽŵŵĞŝůϳ͕ ϴ͘ ĂŶƐ ůĂ D͕ ůĞƐ ůĠƐŝŽŶƐ ĚƵ ŶŽǇĂƵ
ƐƵƉƌĂĐŚŝĂƐŵĂƚŝƋƵĞ ƉĞƵǀĞŶƚ ĐŽŶƚƌŝďƵĞƌ ă ƵŶ ƚƌŽƵďůĞ ĚĞ ůĂ ƌĠŐƵůĂƚŝŽŶ ĐŝƌĐĂĚŝĞŶŶĞϵ͕ ϭϬ Ğƚ ƉĂƌ
ǀŽŝĞ ĚĞ ĐŽŶƐĠƋƵĞŶĐĞ ĂƵǆ ƚƌŽƵďůĞƐ ĚĞ ů͛ĂůƚĞƌŶĂŶĐĞ ǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝůϭϭ͕ ϭϮ͘ ĂŶƐ ůĞƐ ŵŽĚğůĞƐ
ƉƌĠĐůŝŶŝƋƵĞƐ͕ ů͛ĂĐĐƵŵƵůĂƚŝŽŶ Ě͛ɴ ƐĞƌĂŝƚ ĨĂǀŽƌŝƐĠĞ ƉĂƌ ůĂ ĚƵƌĠĞ ĚĞ ůĂ ǀĞŝůůĞ ǀŝĂ
ů͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞϲ͘ >ĞƐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ D ĂƵ ƐƚĂĚĞ ŵŽĚĠƌĠ ă ƐĠǀğƌĞ ƉƌĠƐĞŶƚĞŶƚ ƵŶĞ
ĂƵŐŵĞŶƚĂƚŝŽŶ ĚĞƐ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶƐ Ě͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĚĂŶƐ ůĞ >^ ĐŽƌƌĠůĠĞ ă ůĂ
ĚĠƚĠƌŝŽƌĂƚŝŽŶĚƵƐŽŵŵĞŝůϭϯ͘EŽƵƐĂǀŽŶƐŽďũĞĐƚŝǀĠƵŶĞĐŽƌƌĠůĂƚŝŽŶŝŶĚŝƌĞĐƚĞĞŶƚƌĞů͛ɴϰϮĞƚ
ů͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞĚĂŶƐůĞ>^ĚĞƉĂƚŝĞŶƚƐDĂƵƐƚĂĚĞƉƌĠĐŽĐĞϭϰ͘ĞƉůƵƐ͕ĂůŽƌƐƋƵ͛ĂƵĐƵŶ
ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌ Ŷ͛ĞƐƚ ǀĂůŝĚĠ ĐŽŵŵĞ ŵĂƌƋƵĞƵƌ ƉƌŽŶŽƐƚŝƋƵĞ ĚĞ ůĂ D͕ ŽŶ ƉĞƵƚ ƉĞŶƐĞƌ ƋƵ͛ƵŶ
ƚĂƵǆĠůĞǀĠĚ͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞĚĂŶƐůĞ>^ƉŽƵƌƌĂŝƚƌĞĨůĠƚĞƌƵŶĚĠĐůŝŶƉůƵƐƌĂƉŝĚĞ͘
EŽƚƌĞŚǇƉŽƚŚğƐĞĞƐƚƋƵ͛ŝůĞǆŝƐƚĞƵŶĞĂƐƐŽĐŝĂƚŝŽŶĞŶƚƌĞůĞƐƚƌŽƵďůĞƐĚƵƐŽŵŵĞŝůƋƵŝŵŽĚŝĨŝĞŶƚ
ůĞƐ ŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ĚĞ ƌĠŐƵůĂƚŝŽŶ ǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝů Ğƚ ĚƵ ƌǇƚŚŵĞ ĐŝƌĐĂĚŝĞŶ ĞŶƚƌĂŠŶĂŶƚ ĚĞƐ
ĚǇƐƌĠŐƵůĂƚŝŽŶƐĚĞůĂĚǇŶĂŵŝƋƵĞĚĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐŝŶƚƌĂĐĠƌĠďƌĂůĞƐŝŵƉůŝƋƵĠĞƐĚĂŶƐůĞƐƉƌŽĐĞƐƐƵƐ
ŶĞƵƌŽĚĠŐĠŶĠƌĂƚŝĨƐ͘
ĞƐ ŝŶƚĞƌǀĞŶƚŝŽŶƐ͕ ĚğƐ ůĞ ƐƚĂĚĞ ƉƌĠĐŽĐĞ͕ ƐƵƌ ĐĞƐ ŵŽůĠĐƵůĞƐ ĚĞ ƌĠŐƵůĂƚŝŽŶ ĚƵ ƐŽŵŵĞŝů
ƉŽƵƌƌĂŝĞŶƚŵŽĚŝĨŝĞƌůĂĐŚĂƌŐĞůĠƐŝŽŶŶĞůůĞĂŵǇůŽŢĚĞĞƚůĞĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨĚĞƐƉĂƚŝĞŶƚƐ͘
ĞĐŚĂŵƉĚĞƌĞĐŚĞƌĐŚĞ͕Ě͛ŝŶƚĠƌġƚŵĂũĞƵƌ͕ĞƐƚŚĂƵƚĞŵĞŶƚĐŽŵƉĠƚŝƚŝĨĂƵŶŝǀĞĂƵŝŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂů͘
>͛ŚǇƉŽƚŚğƐĞƌĠĐĞŶƚĞĚĞƐŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶƐĐŚƌŽŶŝƋƵĞƐĚĞůĂĚǇŶĂŵŝƋƵĞĚĞƐƉƌŽƚĠŝŶĞƐĚƵ>^ǀŝĂ
ůĞƐ ŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ĚĞ ůĂ ƌĠŐƵůĂƚŝŽŶ ĚĞƐ ƌǇƚŚŵĞƐ ǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝů͕ ĐŽŵŵĞ ŵĠĐĂŶŝƐŵĞ
ƉŚǇƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞ ĚĞ ů͛ĂŵǇůŽŢĚĞ ŽƵǀƌĞ ĚĞ ŶŽƵǀĞůůĞƐ ĚŝŵĞŶƐŝŽŶƐ ŵĠĐĂŶŝƐƚŝƋƵĞƐ Ğƚ
ƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐ͘ Ƶ ǀƵ ĚĞƐ ǀĂƌŝĂƚŝŽŶƐ ŶǇĐƚŚĠŵĠƌĂůĞƐ ĚĞ ů͛ĂŵǇůŽŢĚĞ ŝŶƚƌĂĐĠƌĠďƌĂůĞ͕
ů͛ŝŵƉůŝĐĂƚŝŽŶƉŚǇƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞĚĞƐŵĂƌƋƵĞƵƌƐĚĞůĂƌĠŐƵůĂƚŝŽŶĚĞƐƌǇƚŚŵĞƐǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝů
ƉĂƌĂŝƚ ƐĠĚƵŝƐĂŶƚĞ͘ Ğ ƌĂƌĞƐ ĠƚƵĚĞƐ ŽŶƚ ĂŶĂůǇƐĠ ůĞƐ ůŝĞŶƐ ĞŶƚƌĞ ĂŵǇůŽŢĚĞ Ğƚ
ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĚĂŶƐ ůĞ >^ ĚĞ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚ ĚĞƐ ĂĨĨĞĐƚŝŽŶƐŶĞƵƌŽĚĠŐĠŶĠƌĂƚŝǀĞƐ
ĂǀĞĐ ĚĞƐ ĚŽŶŶĠĞƐ ĐŽŶĨůŝĐƚƵĞůůĞƐ͘ ƵĐƵŶĞ ĠƚƵĚĞ Ŷ͛Ă ĚĠƚĞƌŵŝŶĠ ů͛ŝŶƚĠƌġƚ ĚĞ
ů͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĐŽŵŵĞ ŵĂƌƋƵĞƵƌ ƉƌŽŶŽƐƚŝƋƵĞ ĚĞ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ͘ EŽƐ ĚŽŶŶĠĞƐ
ƉƌĠůŝŵŝŶĂŝƌĞƐƐŽƵůŝŐŶĞŶƚƵŶĞƌĞůĂƚŝŽŶŝŶĚŝƌĞĐƚĞĞŶƚƌĞů͛ɴϰϮĞƚů͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞĚĂŶƐůĞ
>^ ĐŚĞǌ ĚĞƐ ƉĂƚŝĞŶƚƐD ĂƵ ƐƚĂĚĞ ƉƌŽĚƌŽŵĂůϭϰŵĂŝƐ ůĞƐ ŵĠĐĂŶŝƐŵĞƐ ƉŚǇƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐ
ƐŽƵƐͲũĂĐĞŶƚƐ ƌĞƐƚĞŶƚ ŝŶĐŽŶŶƵƐ Ğƚ ů͛ĂŶĂůǇƐĞ Ě͛ĂƵƚƌĞƐ ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ĚĞ ů͛ĂůƚĞƌŶĂŶĐĞ ǀĞŝůůĞͲ
ƐŽŵŵĞŝů ĞƚĚĞ ůĂ ƌĠŐƵůĂƚŝŽŶĚĞƐ ƌǇƚŚŵĞƐ ĐŝƌĐĂĚŝĞŶƐ Ŷ͛Ă ũĂŵĂŝƐ ĠƚĠƌĠĂůŝƐĠĞ͘ >͛ĞǆƉĞƌƚŝƐĞ ĚĞƐ
ĠƋƵŝƉĞƐŝŵƉůŝƋƵĠĞƐƉĞƌŵĞƚĚ͛ĠůĂďŽƌĞƌĐĞƉƌŽũĞƚŽƌŝŐŝŶĂůĞƚŶŽǀĂƚĞƵƌ͘
(2)
5
>͛ŽďũĞƚĚĞůĂƌĞĐŚĞƌĐŚĞĞƐƚĚĞĚĠƚĞƌŵŝŶĞƌůĞƐĂƐƐŽĐŝĂƚŝŽŶƐĞŶƚƌĞůĞƐƚƌŽƵďůĞƐĚƵƐŽŵŵĞŝů͕ůĞƐ
ŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ĚĞ ƌĠŐƵůĂƚŝŽŶ ǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝů Ğƚ ĚƵ ƌǇƚŚŵĞ ĐŝƌĐĂĚŝĞŶ Ğƚ ůĞƐ ŵĂƌƋƵĞƵƌƐ
ƉŚǇƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐ ĚĞ ůĂ ŵĂůĂĚŝĞ Ě͛ůǌŚĞŝŵĞƌ ă ƵŶ ƐƚĂĚĞ ƉƌĠĐŽĐĞ ĚĞ ů͛ĂĨĨĞĐƚŝŽŶ͘
hŶĞŵĞŝůůĞƵƌĞĐŽŵƉƌĠŚĞŶƐŝŽŶĚĞĐĞƐĂĐƚĞƵƌƐĚĂŶƐůĞƐŵĠĐĂŶŝƐŵĞƐƉŚǇƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐĚĞ
ůĂŵĂůĂĚŝĞƉĞƌŵĞƚƚƌĂĚ͛ĞŶĚĠĨŝŶŝƌůĞƵƌǀĂůĞƵƌĚŝĂŐŶŽƐƚŝƋƵĞĞƚƉƌŽŶŽƐƚŝƋƵĞĞƚĚĞƉƌŽƉŽƐĞƌĚĞƐ
ŝŶƚĞƌǀĞŶƚŝŽŶƐƉŽƵƌƌĂůĞŶƚŝƌǀŽŝƌĞƐƚŽƉƉĞƌůĞĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨ͘
Mots Clés (5)
DĂůĂĚŝĞĚ͛ůǌŚĞŝŵĞƌ͕ŵǇůŽŢĚĞ͕KƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞϭ͕DĠůĂƚŽŶŝŶĞ͕ŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐďŝŽůŽŐŝƋƵĞƐ͘
Objectif Principal
(A cocher)
Efficacité
X Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
x Pronostic
Autre
Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
>͛ŽďũĞĐƚŝĨ ƉƌŝŶĐŝƉĂů ĞƐƚ Ě͛ĠǀĂůƵĞƌ ůĂ ƌĞůĂƚŝŽŶ ĞŶƚƌĞ ůĂ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ Ě͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ
ĚĂŶƐ ůĞ >^ Ğƚ ůĞ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ ;ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĚĠĐůŝŶĞƵƌƐ ĞŶ ŵĠŵŽŝƌĞ ĠƉŝƐŽĚŝƋƵĞ ǀƐ ŶŽŶ
ĚĠĐůŝŶĞƵƌƐͿ ƐƵƌƵŶĞƉĠƌŝŽĚĞĚĞ ϭϴ ŵŽŝƐ͕ ĐŚĞǌĚĞƐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚ ƵŶĞ D ƉƌŽĚƌŽŵĂůĞ
ƐĞůŽŶůĞƐŶŽƵǀĞĂƵǆĐƌŝƚğƌĞƐŝŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂƵǆϭϱ͘
>ĞƐŽďũĞĐƚŝĨƐƐĞĐŽŶĚĂŝƌĞƐƐŽŶƚĚĞĚĠƚĞƌŵŝŶĞƌ͗
;ĞĨĂĕŽŶůŽŶŐŝƚƵĚŝŶĂůĞƐŝ͗
9ŝůĞǆŝƐƚĞƵŶůŝĞŶĞŶƚƌĞůĂĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶĚ͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞĚĂŶƐůĞ>^ĞƚůĞƌŝƐƋƵĞĚĞ
ƐƵƌǀĞŶƵĞĚ͛ƵŶĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨƐƵƌůĞƐĂƵƚƌĞƐĨŽŶĐƚŝŽŶƐĐŽŐŶŝƚŝǀĞƐ͖
9 ůĞƐ ƚƌŽƵďůĞƐ ĚƵ ƐŽŵŵĞŝů ŵĞƐƵƌĠƐ ƉĂƌ ƉŽůǇƐŽŵŶŽŐƌĂƉŚŝĞ ;DϬ Ğƚ DϭϴͿ͕ ĞƚͬŽƵ ĚĞ ůĂ
ŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶ ĚĞ ů͛ĂĐƚŝǀŝƚĠ ĚŝƵƌŶĞ ŵĞƐƵƌĠĞ ƉĂƌ ĂĐƚŝŵğƚƌŝĞ ;DϬ Ğƚ DϭϴͿ ƐŽŶƚ ĚĞƐ ŵĂƌƋƵĞƵƌƐ
ƉƌŽŶŽƐƚŝƋƵĞƐĚĞĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨ͖
9ůĞƐĂŶŽŵĂůŝĞƐĚƵWdͲĂŵǇůŽŢĚĞăDϬƐŽŶƚƉƌĠĚŝĐƚŝǀĞƐĚƵĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨ͖
9ůĞƐďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐĚĞů͛ĂůƚĞƌŶĂŶĐĞǀĞŝůůĞͲƐŽŵŵĞŝů;DĠůĂŶŽͲŽƌƚŝŶĞ,ŽƌŵŽŶĞ͕ŚŝƐƚĂŵŝŶĞͿ
ĞƚĚĞƐƌǇƚŚŵĞƐĐŝƌĐĂĚŝĞŶƐ;ŵĠůĂƚŽŶŝŶĞ͕ƚĞŵƉĠƌĂƚƵƌĞŝŶƚĞƌŶĞĞŶĐŽŶƚŝŶƵĞƐƵƌϮϰŚͿƐŽŶƚĚĞƐ
ŵĂƌƋƵĞƵƌƐƉƌŽŶŽƐƚŝƋƵĞƐĚĞĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨ͘
;ĞĨĂĕŽŶƚƌĂŶƐǀĞƌƐĂůĞƐŝ͗
(2)
6
9 ŝů ĞǆŝƐƚĞ ƵŶĞ ƌĞůĂƚŝŽŶ ĞŶƚƌĞůĂ ƋƵĂŶƚŝƚĠͬƋƵĂůŝƚĠ ĚƵ ƐŽŵŵĞŝů ŵĞƐƵƌĠĞ ƉĂƌ
ƉŽůǇƐŽŵŶŽŐƌĂƉŚŝĞ ĞƚͬŽƵ ĂĐƚŝŵğƚƌŝĞ͕ ůĞƐ ƚĂƵǆ ĚĞ ŶĞƵƌŽŵĠĚŝĂƚĞƵƌƐ ĚĞ ů͛ĂůƚĞƌŶĂŶĐĞ ǀĞŝůůĞͲ
ƐŽŵŵĞŝůĚĂŶƐ ůĞ >^ Ğƚ ůĂ ĐŚĂƌŐĞůĠƐŝŽŶŶĞůůĞ ĂŵǇůŽŢĚĞ ŝŶƚƌĂĐĠƌĠďƌĂůĞ ŵĞƐƵƌĠĞ ĂƵWdͲƐĐĂŶ
ĂŵǇůŽŢĚĞ͕ăƵŶƐƚĂĚĞƉƌĠĐŽĐĞĚĞů͛ĂĨĨĞĐƚŝŽŶ͘
>ĞĐƌŝƚğƌĞĚĞũƵŐĞŵĞŶƚƉƌŝŶĐŝƉĂůƉŽƌƚĞƌĂƐƵƌůĞĚĠĐůŝŶĚĞƉůƵƐĚĞϮƉŽŝŶƚƐĂƵƐĐŽƌĞĚƵ'ƌƂďĞƌ
ĞƚƵƐĐŚŬĞ;&ƌĞĞĂŶĚƵĞĚ^ĞůĞĐƚŝǀĞZĞŵŝŶĚŝŶŐdĞƐƚ͕&^ZdƐĐŽƌĞĚĞƌĂƉƉĞůĚŝĨĨĠƌĠƚŽƚĂůͬϭϲͿ
ĂƵĐŽƵƌƐĚĞƐϭϴŵŽŝƐĚĞƐƵŝǀŝ͘
ŶĐĞƋƵŝĐŽŶĐĞƌŶĞů͛ĂŶĂůǇƐĞĚĞů͛ŽďũĞĐƚŝĨƉƌŝŶĐŝƉĂůƋƵŝĞƐƚĚ͛ĠǀĂůƵĞƌ͕ƐƵƌƵŶĞƉĠƌŝŽĚĞĚĞϭϴ
ŵŽŝƐ͕ ůĞƐ ƌĞůĂƚŝŽŶƐ ĞŶƚƌĞ ůĂ ĐŽŶĐĞŶƚƌĂƚŝŽŶ Ě͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĚĂŶƐ ůĞ >^ Ğƚ ůĞ ĚĠĐůŝŶ
ĐŽŐŶŝƚŝĨ͕ ĚĞƐ ŵŽĚğůĞƐ ĚĞ ƌĠŐƌĞƐƐŝŽŶƐ ůŽŐŝƐƚŝƋƵĞƐ ƉŽƵƌƌŽŶƚ ġƚƌĞ ƌĠĂůŝƐĠƐ ĂĨŝŶ Ě͛ŝĚĞŶƚŝĨŝĞƌ ůĞƐ
ĐĂƌĂĐƚĠƌŝƐƚŝƋƵĞƐ ƐŽĐŝŽͲĚĠŵŽŐƌĂƉŚŝƋƵĞƐ Ğƚ ĐůŝŶŝƋƵĞƐ ĂƐƐŽĐŝĠƐ ĂƵ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ͘ >ĞƐĨĂĐƚĞƵƌƐ
ĂƐƐŽĐŝĠƐ ĂǀĞĐ ƵŶ ƉфϬ͕ϭϬ ƐĞƌŽŶƚ ƌĞƚĞŶƵƐ ĐŽŵŵĞ ĨĂĐƚĞƵƌƐ Ě͛ĂũƵƐƚĞŵĞŶƚ ŽƵ ĨĂĐƚĞƵƌƐ ĚĞ
ĐŽŶĨƵƐŝŽŶ ƉŽƚĞŶƚŝĞůƐ͘ ĞƐ ŵŽĚğůĞƐ ŵƵůƚŝǀĂƌŝĠƐ ĚĞ ƌĠŐƌĞƐƐŝŽŶ ůŽŐŝƐƚŝƋƵĞ ƐĞƌŽŶƚ ĞŶƐƵŝƚĞ
ŝŵƉůĠŵĞŶƚĠƐƉŽƵƌ ĠƚƵĚŝĞƌ ůĂ ƌĞůĂƚŝŽŶ ĞŶƚƌĞ ů͛ŽƌĞǆŝŶĞ ĞƚůĞ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ ĞŶ ĂũƵƐƚĂŶƚ ƐƵƌ ůĞ
ĐĞŶƚƌĞĚ͛ĠƚƵĚĞĞƚůĞƐĐŽƌĞĂƵ&^Zdăů͛ŝŶĐůƵƐŝŽŶĞƚůĞƐĨĂĐƚĞƵƌƐĚ͛ĂũƵƐƚĞŵĞŶƚŽƵĚĞĐŽŶĨƵƐŝŽŶ
ƉŽƚĞŶƚŝĞůƐ͘ >ĞƐ ƌĠƐƵůƚĂƚƐ ƐĞƌŽŶƚ ĞǆƉƌŝŵĠƐ ĞŶ KĚĚƐͲZĂƚŝŽ ĂǀĞĐ ƐŽŶ ŝŶƚĞƌǀĂůůĞ ĚĞ ĐŽŶĨŝĂŶĐĞ ă
ϵϱй͘>ĞĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨƐĞƌĂĚĠĨŝŶŝƐƵƌƵŶƐƵŝǀŝĚĞϭϴŵŽŝƐĐŽŵŵĞƵŶĞďĂŝƐƐĞĚ͛ĂƵŵŽŝŶƐĚĞƵǆ
ƉŽŝŶƚƐ ĂƵ ƐĐŽƌĞ ƌĂƉƉĞů ĚŝĨĨĠƌĠ ƚŽƚĂů ĚƵ &^Zd͘ WŽƵƌ ů͛ĠƚƵĚĞ ĚĞ ůĂ ƌĞůĂƚŝŽŶ ĚĞƐ ǀĂƌŝĂďůĞƐ
Ě͛ĞǆƉŽƐŝƚŝŽŶ ŽƵ Ě͛ĂũƵƐƚĞŵĞŶƚ ĚĞ ŶĂƚƵƌĞ ĐŽŶƚŝŶƵĞ ĂǀĞĐ ůĞ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ͕ ů͛ŚǇƉŽƚŚğƐĞ ĚĞ
ůŝŶĠĂƌŝƚĠĚƵůŽŐŝƚƐĞƌĂǀĠƌŝĨŝĠĞ͘>ĞŶŝǀĞĂƵĚĞƐŝŐŶŝĨŝĐĂƚŝŽŶƐĞƌĂĨŝǆĠăƉфϬ͕Ϭϱ͘
>ĞƐĐƌŝƚğƌĞƐĚĞũƵŐĞŵĞŶƚƐĞĐŽŶĚĂŝƌĞƐƉŽƌƚĞƌŽŶƚƐƵƌ͗
ŽŐŶŝƚŝĨ͗ĠǀĂůƵĂƚŝŽŶăDϬĞƚDϭϴ
ĠĐůŝŶĂƵǆĂƵƚƌĞƐƐŽƵƐͲƐĐŽƌĞƐĚƵ&^Zd
ĠĐůŝŶĂƵDD^;ƉĞƌƚĞфŽƵхсϮƉƚƐͿ
ĠĐůŝŶĂƵǆĂƵƚƌĞƐƚĞƐƚƐĚĞŵĠŵŽŝƌĞ͕ƐǇƐƚğŵĞĞǆĠĐƵƚŝĨ͕ůĂŶŐĂŐĞĞƚƐĐŽƌĞĐŽŵƉŽƐŝƚĞ
WŽůǇƐŽŵŶŽŐƌĂƉŚŝĞ͗ĠǀĂůƵĂƚŝŽŶăDϬĞƚDϭϴ
/ŶĚŝĐĂƚĞƵƌĚĞƋƵĂŶƚŝƚĠͬƋƵĂůŝƚĠĚƵƐŽŵŵĞŝů͕йĞĨĨŝĐĂĐŝƚĠĚĞƐŽŵŵĞŝů
dWͲĂŵǇůŽŢĚĞ͗ĠǀĂůƵĂƚŝŽŶăDϬ
WŽƐŝƚŝǀŝƚĠ ŐůŽďĂůĞ ĚĞ ůĂ ĐŚĂƌŐĞ ůĠƐŝŽŶŶĞůůĞ ĂŵǇůŽŢĚĞ ;ƐĞƵŝů ĚĞ ƉŽƐŝƚŝǀŝƚĠ ĚĞ ůĂ ŵŽǇĞŶŶĞ ĚƵ
^ƵsƌͿ
WŽƐŝƚŝǀŝƚĠ ƉĂƌ ƌĠŐŝŽŶ Ě͛ŝŶƚĠƌġƚ ;ĐŝŶŐƵůƵŵ͕ ƚĞŵƉŽƌĂů͕ ƚŚĂůĂŵƵƐ͙Ϳ ĚĞ ůĂ ĐŚĂƌŐĞ ůĠƐŝŽŶŶĞůůĞ
ĂŵǇůŽŢĚĞ
>Ă ŵġŵĞ ŵĠƚŚŽĚŽůŽŐŝĞ ƐĞƌĂ ƵƚŝůŝƐĠĞ ƉŽƵƌ ůĞƐ ĐƌŝƚğƌĞƐ ĚĞ ũƵŐĞŵĞŶƚ ƐĞĐŽŶĚĂŝƌĞƐ ϭͿ ůŝĠƐ ĂƵ
ĚĠĐůŝŶĐŽŐŶŝƚŝĨƐƵƌůĞƐĂƵƚƌĞƐĨŽŶĐƚŝŽŶƐĐŽŐŶŝƚŝǀĞƐ;ŵŶĠƐŝƋƵĞƐ͕ĞǆĠĐƵƚŝǀĞƐĞƚůĂŶŐĂŐŝğƌĞƐͿ͖ϮͿ
ůŝĠƐ ă ůĂ ƋƵĂůŝƚĠͬƋƵĂŶƚŝƚĠ ĚƵ ƐŽŵŵĞŝů ĠǀĂůƵĠĞ ƉĂƌ ƉŽůǇƐŽŵŶŽŐƌĂƉŚŝĞ Ğƚ ͬŽƵ ŵĞƐƵƌĞ ĚĞ
ů͛ĂĐƚŝǀŝƚĠ ĚŝƵƌŶĞ ƉĂƌ ĂĐƚŝŵĠƚƌŝĞ͖ ϯͿ ůŝĠƐ ă ůĂ ƉŽƐŝƚŝǀŝƚĠ ĚĞ ůĂ ĐŚĂƌŐĞ ůĠƐŝŽŶŶĞůůĞ ĂŵǇůŽŢĚĞ
ŝŶƚƌĂĐĠƌĠďƌĂůĞŵĞƐƵƌĠĞĂƵWdͲƐĐĂŶĠǀĂůƵĠĞăDϬ͘
(4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infarctus du myocarde
7
hŶĞ ĠƚƵĚĞ ĚĞƐ ĐŽƌƌĠůĂƚŝŽŶƐ ĞŶƚƌĞ ůĞƐ ǀĂƌŝĂďůĞƐ ƋƵĂŶƚŝƚĂƚŝǀĞƐ͕ ĞŶ ƉĂƌƚŝĐƵůŝĞƌ ĞŶƚƌĞ ůĞƐ ƚĂƵǆ
Ě͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĚĂŶƐ ůĞ >^͕ ĚĞ ŵĠůĂƚŽŶŝŶĞ ƐĂůŝǀĂŝƌĞƐ Ğƚ ƵƌŝŶĂŝƌĞƐ͕ ĚĞ D,͕
Ě͛ŚŝƐƚĂŵŝŶĞ Ğƚ ĚĞƐ ŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ɴϰϮ͕ dĂƵ͕ WͲdĂƵ ĚĂŶƐ ůĞ >^ ƐĞƌĂ ĨĂŝƚĞ ƉĂƌ ĚĞƐ ƚĞƐƚƐ ĚĞ
ĐŽƌƌĠůĂƚŝŽŶƐĚĞ^ƉĞĂƌŵĂŶ͘
>ĞƐĂŶĂůǇƐĞƐƐĞƌŽŶƚĞĨĨĞĐƚƵĠĞƐăůΖĂŝĚĞĚƵůŽŐŝĐŝĞůƐƚĂƚŝƐƚŝƋƵĞ^^;ǀĞƌƐŝŽŶϵ͘ϰ͖^^/ŶĐ͕ĂƌǇ͕
ĂƌŽůŝŶĞĚƵEŽƌĚͿ͘
>Ă ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ Ě͛ĠƚƵĚĞ ĐŝďůĞ ůĞƐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚ ƵŶĞ ŵĂůĂĚŝĞ Ě͛ůǌŚĞŝŵĞƌ ă ƵŶ ƐƚĂĚĞ
ƉƌĠĐŽĐĞĚĞů͛ĂĨĨĞĐƚŝŽŶ;DD^ƐƵƉĠƌŝĞƵƌŽƵĠŐĂůăϮϲͬϯϬͿƐĂŶƐƚƌĂŝƚĞŵĞŶƚŝŶƚĞƌĨĠƌĂŶƚĂǀĞĐůĞƐ
ĞǆƉůŽƌĂƚŝŽŶƐ ĚƵ ƐŽŵŵĞŝů Ŷŝ ĐŽŶƚƌĞͲŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ă ůĂ ƉŽŶĐƚŝŽŶ ůŽŵďĂŝƌĞ ƉŽƵƌ ů͛ĂŶĂůǇƐĞ ĚĞƐ
ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐ ĚƵ >^ ă ǀŝƐĠĞ ĚŝĂŐŶŽƐƚŝƋƵĞ ŝŶŝƚŝĂůĞ Ŷŝ ĂƵǆ ŝŵĂŐĞƌŝĞƐ ŵŽƌƉŚŽůŽŐŝƋƵĞ ŽƵ
ĨŽŶĐƚŝŽŶŶĞůůĞ͘
>ĞƐƉƌŝŶĐŝƉĂƵǆĐƌŝƚğƌĞƐĚ͛ŝŶĐůƵƐŝŽŶƐŽŶƚ͗
,ŽŵŵĞĞƚͬŽƵ&ĞŵŵĞ͖ąŐĠƐ΀ϱϱͲϴϱ΁ĂŶƐ͖ƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚƵŶĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐĚĞDĂůĂĚŝĞĚ͛ůǌŚĞŝŵĞƌ
ĂƵƐƚĂĚĞƉƌŽĚƌŽŵĂůĚĞů͛ĂĨĨĞĐƚŝŽŶƐĞůŽŶůĞƐŶŽƵǀĞĂƵǆĐƌŝƚğƌĞƐĚŝĂŐŶŽƐƚŝƋƵĞƐŝŶƚĞƌŶĂƚŝŽŶĂƵǆ
Ě͛ůďĞƌƚ Ğƚ Ăů͕͘ϮϬϭϭϭϱ͖ DD^ ΀ϮϲͲϯϬ΁͖ ĂǀĞĐ ƵŶ ƉƌĠůğǀĞŵĞŶƚ ƐĂŶŐƵŝŶ Ğƚ ĚƵ >^ ă ƚŝƚƌĞ ĚĞ
ĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐĂǀĞĐĚŽƐĂŐĞĚĞƐďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐ͖ĂǇĂŶƚĚŽŶŶĠůĞƵƌĐŽŶƐĞŶƚĞŵĞŶƚĠĐƌŝƚĞƚĠĐůĂŝƌĠ
ƉŽƵƌĐĞƚƚĞĠƚƵĚĞ͖ĂĨĨŝůŝĠƐăƵŶƌĠŐŝŵĞĚĞ^ĠĐƵƌŝƚĠ^ŽĐŝĂůĞŽƵďĠŶĠĨŝĐŝĂŝƌĞĚ͛ƵŶƚĞůƌĠŐŝŵĞ͘
>ĞƐƉƌŝŶĐŝƉĂƵǆĐƌŝƚğƌĞƐĚĞŶŽŶŝŶĐůƵƐŝŽŶƐŽŶƚ͗
ZĞŶƐĞŝŐŶĞŵĞŶƚƐ ĐůŝŶŝƋƵĞƐ Ğƚ ƉĂƌĂĐůŝŶŝƋƵĞƐ ŝŶƐƵĨĨŝƐĂŶƚƐ ƉŽƵƌ ůĞ ĚŝĂŐŶŽƐƚŝĐ ĚĞ DĂůĂĚŝĞ
Ě͛ůǌŚĞŝŵĞƌ ƉƌŽĚƌŽŵĂůĞ͖ ĨŽƌŵĞ ŐĠŶĠƚŝƋƵĞ ĚĞ DĂůĂĚŝĞ Ě͛ůǌŚĞŝŵĞƌ͖ ĂďƐĞŶĐĞ Ě͛ĂŝĚĂŶƚ
ĨĂŵŝůŝĂů ƉŽƵƌ ĐŽŵƉůĠƚĞƌ ůĞƐ ĠĐŚĞůůĞƐ ŶĞƵƌŽƉƐǇĐŚŽůŽŐŝƋƵĞƐ͕ ůĞƐ ƋƵĞƐƚŝŽŶŶĂŝƌĞƐ Ğƚ ĂŐĞŶĚĂ ĚĞ
ƐŽŵŵĞŝů͖ ƉĂƚŝĞŶƚ ǀŝǀĂŶƚ ĞŶ ŝŶƐƚŝƚƵƚŝŽŶ ŵĠĚŝĐĂůŝƐĠĞ͖ ŝůůĞƚƚƌŝƐŵĞ ŽƵ ŝŶĐĂƉĂĐŝƚĠ ă ƌĠĂůŝƐĞƌ ůĞƐ
ƚĞƐƚƐ ƉƐǇĐŚŽͲĐŽŵƉŽƌƚĞŵĞŶƚĂƵǆ͖ ƉƌŝƐĞ ĚĞ ƉƐǇĐŚŽƚƌŽƉĞƐ ĚĂŶƐ ůĞƐ ϭϱ ũŽƵƌƐ ƉƌĠĐĠĚĂŶƚ ůĂ
ƉŽůǇƐŽŵŶŽŐƌĂƉŚŝĞ ƉŽƵǀĂŶƚ ŝŶĨůƵĞŶĐĞƌ ƐŽŶ ĂŶĂůǇƐĞ ;ůĞƐ ƐƵũĞƚƐ ƐĂŶƐ ƉƌŝƐĞ ĚĞ ƉƐǇĐŚŽƚƌŽƉĞƐ
ƐĞƌŽŶƚ ƉƌŝǀŝůĠŐŝĠƐ͕ Ğƚ Ɛŝ ďĞƐŽŝŶ ƵŶĞ ĚŝŵŝŶƵƚŝŽŶ ůĞŶƚĞ ĚĞ ůĂ ĚŽƐĞ ƐĞƌĂ ƌĠĂůŝƐĠĞ ƉŽƵƌ ĠǀŝƚĞƌ
ů͛ĞĨĨĞƚƌĞďŽŶĚͿ͖ƚƌĂŝƚĞŵĞŶƚŝŶƚĞƌĨĠƌĂŶƚĂǀĞĐůĂƐĠĐƌĠƚŝŽŶƐĂůŝǀĂŝƌĞƉŚǇƐŝŽůŽŐŝƋƵĞ͖ĠĚĞŶƚĂƚŝŽŶ
ĐŽŵƉůğƚĞ ŵŽĚŝĨŝĂŶƚ ůĂ ƐĠĐƌĠƚŝŽŶ ƐĂůŝǀĂŝƌĞ͖ ĐŽŶƚƌĞͲŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ŽƵ ƌĞĨƵƐ ĚĞ ƌĠĂůŝƐĂƚŝŽŶ ĚĞƐ
ĞǆĂŵĞŶƐ Ě͛ŝŵĂŐĞƌŝĞ/ZDĞƚ WdͲĂŵǇůŽŢĚĞ͖ ĐŽŶƚƌĞͲŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶ ŝŶŝƚŝĂůĞ ă ůĂ ƌĠĂůŝƐĂƚŝŽŶ ĚĞ ůĂ
ƉŽŶĐƚŝŽŶ ůŽŵďĂŝƌĞ ĚŝĂŐŶŽƐƚŝƋƵĞ ͖ ƉĂƚŝĞŶƚ ƉƌŝǀĠ ĚĞ ůŝďĞƌƚĠ͕ ƉĂƌ ĚĠĐŝƐŝŽŶ ũƵĚŝĐŝĂŝƌĞ ŽƵ
ĂĚŵŝŶŝƐƚƌĂƚŝǀĞ ͖ ŵĂũĞƵƌ ƉƌŽƚĠŐĠ ƉĂƌ ůĂ ůŽŝ͖ ƉĂƚŝĞŶƚ ĞŶ ƉĠƌŝŽĚĞ Ě͛ĞǆĐůƵƐŝŽŶ ƌĞůĂƚŝǀĞ ƉĂƌ
ƌĂƉƉŽƌƚăƵŶĂƵƚƌĞƉƌŽƚŽĐŽůĞŽƵƉŽƵƌůĞƋƵĞůůĞŵŽŶƚĂŶƚĂŶŶƵĞůĚĞƐŝŶĚĞŵŶŝƚĠƐŵĂǆŝŵƵŵĚĞ
ϰϱϬϬΦĂĠƚĠĂƚƚĞŝŶƚ͘
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Revue systématique
Etude pragmatique
X Etude de cohorte prospective
Etude cas-contrôle
(4) Exemple : réduction de la mortalité lors de la survenue d’infarctus du myocarde
8
dǇƉĞ Ě͛ĠƚƵĚĞ͗ ZĞĐŚĞƌĐŚĞ ŝŽŵĠĚŝĐĂůĞ ǀŝƐĂŶƚ ă ŵŝĞƵǆ ĐŽŵƉƌĞŶĚƌĞ ůĞƐ ŵĠĐĂŶŝƐŵĞƐ
ƉŚǇƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐ ĚƵ ƉƌŽĐĞƐƐƵƐ ĂŵǇůŽŢĚĞ ƉĂƌ ů͛ĂŶĂůǇƐĞ ĚĞƐ ůŝĞŶƐ ĞŶƚƌĞ
ů͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ͕ ů͛ĂŵǇůŽŢĚĞ Ğƚ ůĞ ƐŽŵŵĞŝů͘ ĞƚƚĞ ĠƚƵĚĞ ƉĞƌŵĞƚƚƌĂ ĚĞ ƉƌŽƉŽƐĞƌ ĚĞ
ŶŽƵǀĞůůĞƐƉŝƐƚĞƐƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐƉůƵƐƉĞƌƐŽŶŶĂůŝƐĠĞƐĂƵǆƉĂƚŝĞŶƚƐĂƚƚĞŝŶƚƐƉĂƌĚĞƐĂĨĨĞĐƚŝŽŶƐ
ŶĞƵƌŽĚĠŐĠŶĠƌĂƚŝǀĞƐ͘
ĞƐŝŐŶĚ͛ĠƚƵĚĞ͗ƚƵĚĞĚĞĐŽŚŽƌƚĞƉƌŽƐƉĞĐƚŝǀĞŵƵůƚŝĐĞŶƚƌŝƋƵĞ͗>ĞƐƉĂƚŝĞŶƚƐƉƌĠƐĞŶƚĂŶƚƵŶĞ
ŵĂůĂĚŝĞĚ͛ůǌŚĞŝŵĞƌăƵŶƐƚĂĚĞƉƌĠĐŽĐĞĚĞů͛ĂĨĨĞĐƚŝŽŶƐĞƌŽŶƚŝŶĐůƵƐĚĂŶƐůĞƐϯƐŝƚĞƐĞƚƐƵŝǀŝƐ
ƉĞŶĚĂŶƚϭϴŵŽŝƐ͘
(A cocher) :
Autre
7B
Non applicable
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
548/18/1,5
18
9
108
>ĞŶŽŵďƌĞĚĞƉĞƌƐŽŶŶĞƐăŝŶĐůƵƌĞĚĂŶƐů͛ĠƚƵĚĞ;EÊͿĞƐƚĚĞϭϬϴ͘^ĞůŽŶůĞƐĚŽŶŶĠĞƐĚ͛ƵŶĞ
ĠƚƵĚĞ ĂŶĐŝůůĂŝƌĞ ă ů͛ĠƚƵĚĞ ĚĞƐ ϯ ;K'/ZͿϮϵ͕ ƵŶ ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ ĚĞ Ϯ ƉŽŝŶƚƐ ĂƵ ƚĞƐƚ ĚƵ
'ƌƂďĞƌ Ğƚ ƵƐĐŚŬĞ ĞƐƚ ŽďƐĞƌǀĠ ĐŚĞǌ Ϯϱй ĚĞƐ ƉĞƌƐŽŶŶĞƐ ĂƚƚĞŝŶƚĞƐ ĚĞ ƚƌŽƵďůĞƐ ĐŽŐŶŝƚŝĨƐ
ŵŽĚĠƌĠƐăƐĠǀğƌĞƐăϭϴŵŽŝƐĚĞƐƵŝǀŝ͘WŽƵƌĐĂůĐƵůĞƌůĞEÊ͕ŶŽƵƐŶŽƵƐďĂƐŽŶƐĚŽŶĐƐƵƌƵŶ
ƚĂƵǆ ĚĞ ĚĠĐůŝŶ ĚĞ Ϯϱй Ğƚ ƵŶ ƐĞƵŝů Ě͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ĐŽƌƌĞƐƉŽŶĚĂŶƚ ă ůĂ ŵĠĚŝĂŶĞ
ŽďƐĞƌǀĠĞĚĂŶƐůĂƉŽƉƵůĂƚŝŽŶĚĞů͛ĠƚƵĚĞ͘ĂŶƐů͛ŚǇƉŽƚŚğƐĞƋƵĞůĞƌŝƐƋƵĞαƐŽŝƚĚĞϬ͕ϬϱĞƚůĞ
ƌŝƐƋƵĞβƐŽŝƚĚĞϬ͕ϮϬ͕ĂǀĞĐϰϵƉĂƚŝĞŶƚƐĚĂŶƐĐŚĂƋƵĞŐƌŽƵƉĞ;ƉĂƚŝĞŶƚƐĂǀĞĐƵŶƐĞƵŝůĚ͛ŽƌĞǆŝŶĞ
ŝŶĨĞƌŝĞƵƌ ă ůĂ ŵĠĚŝĂŶĞ ǀĞƌƐƵƐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ĂǀĞĐ ƵŶ ƐĞƵŝů Ě͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ƐƵƉĠƌŝĞƵƌ ă ůĂ
ŵĠĚŝĂŶĞͿ͕ŶŽƵƐƉŽƵƌƌŽŶƐŵĞƚƚƌĞĞŶĠǀŝĚĞŶĐĞƵŶĚĠĐůŝŶĚĞϰϬйĚĂŶƐůĞŐƌŽƵƉĞăƌŝƐƋƵĞ;ŚĂƵƚ
ƚĂƵǆĚ͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞͿĐŽŵƉĂƌĂƚŝǀĞŵĞŶƚăƵŶƚĂƵǆĚ͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞĚĞϭϱйĚĂŶƐ
ůĞ ŐƌŽƵƉĞ ĚĞ ƌĠĨĠƌĞŶĐĞ͘ ǀĞĐ ƵŶ ƚĂƵǆ ĚĞ ƉĞƌĚƵƐ ĚĞ ǀƵĞ ĠǀĂůƵĠ ă ϭϬ й͕ ŝů ŶŽƵƐ ĨĂƵĚƌĂ ϱϰ
ƉĂƚŝĞŶƚƐƉĂƌŐƌŽƵƉĞƐŽŝĞŶƚϭϬϴƉĂƚŝĞŶƚƐ͘
ϮͬŵŽŝƐͬĐĞŶƚƌĞ
Nom
Prénom
'ĂďĞůůĞ ƵĚƌĞǇ
sĞůůĂƐ
ƌƵŶŽ
WĂĐĐĂůŝŶ DĂƌĐ
Ville
Pays
DŽŶƚƉĞůůŝĞƌ &ƌĂŶĐĞ
dŽƵůŽƵƐĞ
&ƌĂŶĐĞ
WŽŝƚŝĞƌƐ
&ƌĂŶĐĞ
Recrutement attendu
par mois
ϮͬŵŽŝƐ
ϮͬŵŽŝƐ
ϮͬŵŽŝƐ
Total
ϯϲ
ϯϲ
ϯϲ
>ĞƐϯƐŝƚĞƐĐůŝŶŝƋƵĞƐƌĞĐƌƵƚĞƵƌƐĨŽŶƚƉĂƌƚŝƐĚƵƌĠƐĞĂƵĚĞƌĞĐŚĞƌĐŚĞĞŶ'ĞƉƐ͕ĚĞůĂĨĠĚĠƌĂƚŝŽŶ
ŶĂƚŝŽŶĂůĞĚĞƐDZZĞƚƚƌĂǀĂŝůůĞŶƚĚĠũăĐŽŶũŽŝŶƚĞŵĞŶƚĚĂŶƐĚĞƐW,ZƐ͘
EŽŶ ůĞ ƉƌŽũĞƚ Ŷ͛ŝŶĐůƵƚ ƉĂƐ ĚĞ ƉĂƌƚĞŶĂŝƌĞƐ ŝŶĚƵƐƚƌŝĞůƐ͕ ƚŽƵƚĞĨŽŝƐ ůĞƐ ƌĠƐƵůƚĂƚƐ ĚĞ ĐĞ ƚǇƉĞ
Ě͛ĠƚƵĚĞ ƉĞƌŵĞƚƚƌŽŶƚ Ě͛ĞŶǀŝƐĂŐĞƌ ĚĞƐ ĠƚƵĚĞƐ Ě͛ŝŶƚĞƌǀĞŶƚŝŽŶƐ ƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐ ĞŶ ƉĂƌƚŝĐƵůŝĞƌ
ĂǀĞĐ ĚĞƐ ŵĠĚŝĐĂŵĞŶƚƐ ĚĠũă ĐŽŵŵĞƌĐŝĂůŝƐĠƐ ƉŽƵƌ Ě͛ĂƵƚƌĞƐ ŝŶĚŝĐĂƚŝŽŶƐ͕ ĚŽŶƚ ů͛ĂĐƚŝŽŶ ĞƐƚ ĚĞ
ŵŽĚƵůĞƌ ů͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ͘ EŽƵƐ ƐŽŵŵĞƐ ĞŶ ůŝĞŶ ĂǀĞĐ ĚĞƵǆ ůĂďŽƌĂƚŽŝƌĞƐ
ƉŚĂƌŵĂĐĞƵƚŝƋƵĞƐĚĂŶƐĐĞĚŽŵĂŝŶĞ͘
10
>ĞƐĐĞŶƚƌĞƐƚƌĂǀĂŝůůĞŶƚĐŽŶũŽŝŶƚĞŵĞŶƚĚĂŶƐĚ͛ĂƵƚƌĞƐƉƌŽƚŽĐŽůĞƐŝŶƐƚŝƚƵƚŝŽŶŶĞůƐ͖ůĂĨŝůĞĂĐƚŝǀĞ
ĞƐƚƐƵĨĨŝƐĂŶƚĞƉŽƵƌŐĂƌĂŶƚŝƌůĞƌĞĐƌƵƚĞŵĞŶƚ͖ůĞƐƉůĂƚĞĂƵǆƚĞĐŚŶŝƋƵĞƐƐŽŶƚƌĞĐŽŶŶƵƐĚĂŶƐůĞ
ĚŽŵĂŝŶĞ ĚĞƐ ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐ >^͕ ƉůĂƐŵĂƚŝƋƵĞƐ͖ ůĞƐ ůĂďŽƌĂƚŽŝƌĞƐ ĚĞ ƐŽŵŵĞŝů ƐŽŶƚ ĞǆƉĞƌƚƐ
ƉŽƵƌ ů͛ĂŶĂůǇƐĞ ĐůŝŶŝƋƵĞ ĚĞƐ ƚƌŽƵďůĞƐ ĚƵ ƐŽŵŵĞŝů Ğƚ ů͛ĂŶĂůǇƐĞ ĠůĞĐƚƌŽƉŚǇƐŝŽůŽŐŝƋƵĞ ĚĞƐ
ƉŽůǇƐŽŵŶŽŐƌĂƉŚŝĞƐ Ğƚ ĚĞƐ ĂĐƚŝŵğƚƌŝĞƐ͘ >ĞƐ ƉƵďůŝĐĂƚŝŽŶƐ ĚĞƐ ŝŶǀĞƐƚŝŐĂƚĞƵƌƐ ŐĂƌĂŶƚŝƐƐĞŶƚ
ů͛ĞǆƉĞƌƚŝƐĞŵĠƚŚŽĚŽůŽŐŝƋƵĞĞƚƐĐŝĞŶƚŝĨŝƋƵĞĚƵƉƌŽũĞƚ͘
>Ğ ďĠŶĠĨŝĐĞ ƐĐŝĞŶƚŝĨŝƋƵĞ ĂƚƚĞŶĚƵ ĞƐƚ Ě͛ŽƉƚŝŵŝƐĞƌ ůĂ ĐŽŵƉƌĠŚĞŶƐŝŽŶ ĚĞƐ ŵĠĐĂŶŝƐŵĞƐ
ƉŚǇƐŝŽƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞƐ ĚƵ ƉƌŽĐĞƐƐƵƐ ĂŵǇůŽŢĚĞ͕ ŝĚĞŶƚŝĨŝĠ ĐŽŵŵĞ ů͛ĂůƚĠƌĂƚŝŽŶ ƉĂƚŚŽůŽŐŝƋƵĞ
ƉƌĠĐŽĐĞ ĚĂŶƐ ůĞ ŵŽĚğůĞ ĚǇŶĂŵŝƋƵĞ ĚĞ ůĂ D͕ ƉĂƌ ů͛ĂŶĂůǇƐĞ ĚĞƐ ůŝĞŶƐ ĞŶƚƌĞ
ů͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ Ğƚ ů͛ĂŵǇůŽŢĚĞ ƉŽƵƌ ƉƌŽƉŽƐĞƌ ĚĞ ŶŽƵǀĞůůĞƐ ƉŝƐƚĞƐ ƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞƐ ƉůƵƐ
ƉĞƌƐŽŶŶĂůŝƐĠĞƐĂƵƉĂƚŝĞŶƚ͘
Ƶ ŶŝǀĞĂƵ ƚŚĠƌĂƉĞƵƚŝƋƵĞ͕ ƵŶ ƚƌĂŝƚĞŵĞŶƚ ĂŐŝƐƐĂŶƚ ĐŽŵŵĞ ŵŽĚƵůĂƚĞƵƌ ĚĞ
ů͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ͕ƚĞůƋƵĞůĞ^ƵƌǀŽǆĞƌĂŶƚ͕ĂƉƉƌŽƵǀĠĐŽŵŵĞĂŶƚĂŐŽŶŝƐƚĞĚĞƐƌĠĐĞƉƚĞƵƌƐ
KZϭ Ğƚ KZϮ ĚĞ ů͛ŽƌĞǆŝŶĞͬŚǇƉŽĐƌĠƚŝŶĞ ƉĂƌ ůĂ & Ğƚ ƋƵŝ ďĠŶĠĨŝĐŝĞ ĚĠũă Ě͛ƵŶĞ DD ƉŽƵƌ
ů͛ŝŶƐŽŵŶŝĞ ƉŽƵƌƌĂŝƚ ġƚƌĞ ƚĞƐƚĠ ĞŶ ƌĞĐŚĞƌĐŚĞ ĂĐĂĚĠŵŝƋƵĞ ;W,Z ŶĂƚŝŽŶĂůͿ ƐƵƌ ĚĞƐ ƉĂƚŝĞŶƚƐ
ĂƚƚĞŝŶƚƐ ĚĞ D ă ĚĞƐ ƐƚĂĚĞƐ ƉƌĠĐŽĐĞƐ ĚĞ ů͛ĂĨĨĞĐƚŝŽŶ ;D/͕ D ƉƌŽĚƌŽŵĂůĞͿ͘ ^ŝ ĚĞƐ
ŵŽĚŝĨŝĐĂƚŝŽŶƐĚĞůĂƌĠŐƵůĂƚŝŽŶĚĞůĂŵĠůĂƚŽŶŝŶĞĐŝƌĐĂĚŝĞŶŶĞƐŽŶƚŽďũĞĐƚŝǀĠĞƐĞŶůŝĞŶĂǀĞĐůĞ
ĚĠĐůŝŶ ĐŽŐŶŝƚŝĨ͕ ĚĞƐ ŝŶƚĞƌǀĞŶƚŝŽŶƐ ŵĠĚŝĐĂŵĞŶƚĞƵƐĞƐ ;ŝƌĐĂĚŝŶ ĂŐŝƐƐĂŶƚ ƐƵƌ ůĂ ŵĠůĂƚŽŶŝŶĞͿ
ĞƚͬŽƵ ŶŽŶ ŵĠĚŝĐĂŵĞŶƚĞƵƐĞƐ ;ĞǆƉŽƐŝƚŝŽŶ ă ůĂ ůƵŵŝğƌĞ͕ ĚĠƉŝƐƚĂŐĞ Ğƚ ƉƌŝƐĞ ĞŶ ĐŚĂƌŐĞ ĚĞƐ
ƚƌŽƵďůĞƐĚƵƐŽŵŵĞŝů͕ŐĞƐƚŝŽŶĚĞů͛ĂĐƚŝǀŝƚĠĚŝƵƌŶĞͿƉŽƵƌƌŽŶƚġƚƌĞƉƌŽƉŽƐĠĞƐƌĂƉŝĚĞŵĞŶƚĂƵǆ
ƉĂƚŝĞŶƚƐD͕ĞƚĐĞ͕ĚğƐůĞƐƚĂĚĞƉƌĠĐŽĐĞĚĞůĂŵĂůĂĚŝĞ͘
11
BIBLIOGRAPHIE
ZĠĨĠƌĞŶĐĞWD/͗ϮϱϯϮϮϮϬϲ>ŝŐƵŽƌŝ͕ZŽŵŝŐŝ͕EƵĐĐĞƚĞůůŝDĞƚĂů͕͘KƌĞǆŝŶĞƌŐŝĐƐǇƐƚĞŵĚǇƐƌĞŐƵůĂƚŝŽŶ͕
ƐůĞĞƉ ŝŵƉĂŝƌŵĞŶƚ͕ ĂŶĚ ĐŽŐŶŝƚŝǀĞ ĚĞĐůŝŶĞ ŝŶ ůǌŚĞŝŵĞƌ ĚŝƐĞĂƐĞ͘ :D EĞƵƌŽů͘ ϮϬϭϰ ĞĐ͖ϳϭ;ϭϮͿ͗ϭϰϵϴͲ
ϱϬϱ͘
ZĠĨĠƌĞŶĐĞ WD/͗ ϮϰϵϭϬϯϵϯ >ƵĐĞǇ W͕ ĂƚĞŵĂŶ Z:͘ ŵǇůŽŝĚͲďĞƚĂ ĚŝƵƌŶĂů ƉĂƚƚĞƌŶ͗ ƉŽƐƐŝďůĞ ƌŽůĞ ŽĨ
ƐůĞĞƉŝŶůǌŚĞŝŵĞƌ͛ƐĚŝƐĞĂƐĞƉĂƚŚŽŐĞŶĞƐŝƐ͘EĞƵƌŽďŝŽůŐŝŶŐ͘ϮϬϭϰ^ĞƉ͗ϯϱ^ƵƉƉůϮ͗^ϮϵͲϯϰ͘
ZĠĨĠƌĞŶĐĞ WD/ ͗ Ϯϭϭϰϴϯϰϰ DĂǁƵĞŶǇĞŐĂ <'͕ ^ŝŐƵƌĚƐŽŶ t͕ KǀŽĚ s͕ Ğƚ Ăů͘ ĞĐƌĞĂƐĞĚ ĐůĞĂƌĂŶĐĞ ŽĨ
E^ďĞƚĂͲĂŵǇůŽŝĚŝŶůǌŚĞŝŵĞƌΖƐĚŝƐĞĂƐĞ͘^ĐŝĞŶĐĞϮϬϭϬ͖ϯϯϬ͗ϭϳϳϰ͘
ZĠĨĠƌĞŶĐĞ WD/ ͗ ϭϵϳϳϵϭϰϴ <ĂŶŐ :͕ >ŝŵ DD͕ ĂƚĞŵĂŶ Z:͕ Ğƚ Ăů͘ ŵǇůŽŝĚͲďĞƚĂ ĚǇŶĂŵŝĐƐ ĂƌĞ
ƌĞŐƵůĂƚĞĚďǇŽƌĞǆŝŶĂŶĚƚŚĞƐůĞĞƉǁĂŬĞĐǇĐůĞ͘^ĐŝĞŶĐĞϮϬϬϵ͖ϯϮϲ͗ϭϬϬϱͲϳ͘
ZĠĨĠƌĞŶĐĞWD/͗ϭϲϳϵϵϱϱϱĂƚĞŵĂŶZ:͕DƵŶƐĞůů>z͕DŽƌƌŝƐ:͕^ǁĂƌŵZ͕zĂƌĂƐŚĞƐŬŝ<͕,ŽůƚǌŵĂŶ
D͘ ,ƵŵĂŶ ĂŵǇůŽŝĚͲďĞƚĂ ƐǇŶƚŚĞƐŝƐ ĂŶĚ ĐůĞĂƌĂŶĐĞ ƌĂƚĞƐ ĂƐ ŵĞĂƐƵƌĞĚ ŝŶ ĐĞƌĞďƌŽƐƉŝŶĂů ĨůƵŝĚ ŝŶ ǀŝǀŽ͘
EĂƚƵƌĞŵĞĚŝĐŝŶĞϮϬϬϲ͖ϭϮ͗ϴϱϲͲϲϭ
(en k euros)
300 K euros
0 K euros
MOTS CLES
DĂůĂĚŝĞĚ͛ůǌŚĞŝŵĞƌ͕ĐŽŐŶŝƚŝŽŶ͕ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐďŝŽůŽŐŝƋƵĞƐ͕ƉƌŽƚĠŽŵŝƋƵĞ
DĂůĂĚŝĞĚ͛ůǌŚĞŝŵĞƌ͕ďŝŽŵĂƌƋƵĞƵƌƐ͕ƐŽŵŵĞŝů
(citer)
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12
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13
LETTRE D'INTENTION
DRCI : q CHU BORDEAUX
q INSTITUT BERGONIE
q CHU MARTINIQUE
x CHU MONTPELLIER
q CHU POINTE-A-PITRE
q CHU NIMES
q CENTRE C. REGAUD q CHU LA REUNION
q CHU LIMOGES
q ICM
q CHU POITIERS
q CHU TOULOUSE
Titre du projet : Evaluation du traitement percutané par Radiofréquence des nodules
thyroïdiens bénins et des dystrophies symptomatiques. Etude contrôlée randomisée
Acronyme : RADIOTHYROIDE
Prénom, Nom : Renaud Garrel
Fonction : PU-PH
Spécialité : Chirurgie O.R.L
Service : Service ORL A Pole Neurosciences tête et cou Adresse électronique : [email protected]
Téléphone : 04 67 33 68 97
(à cocher)
x Médecin
q Chirurgien-Dentiste
q Biologiste
q Infirmière
q Autres paramédicaux
x OUI
q NON
- STIC/PRME 2007 « SENTI MER ORL » : Patients ayant terminés l’étude qui est
actuellement en cours d’analyses statistiques.
CORRESPONDANTES »
1
CHU de Montpellier
(Si oncologie, organe, localisation tumorale) : Thyroïdologie hors cancérologie
Nom : Dr. Marie-Christine PICOT
Téléphone : 04 67 33 89 78
Nom : Dr Grégoire MERCIER
Téléphone : 04 67 33 57 88
DRI, CHU de Montpellier
Direction Recherche et Innovation
DRI, CHU de Montpellier
Direction Recherche et Innovation
Unité de Recherche Clinique et Epidémiologie – DIMCHU Montpellier
Département de l’Information Médicale
3 Centres : CHU Montpellier / CHU Nîmes / CHU Toulouse
Nom, Prénom
Dr César CARTIER
Département ORL Pole NSTC
Chirurgien ORL
[email protected]
Tél : 04 67 33 68 97
Département ORL Pole NSTC
Chirurgien ORL
[email protected]
Tél : 04 67 33 63 95
80 avenue Augustin Fliche
34295 MONTPELLIER Cedex 5
Dr Guillemette PIERRE
2
Dr Isabelle RAINGEARD
Dr Grégory GASCOU
Dr Virginie LE GAL
Pr LALLEMANT
Benjamin
Dr Haitham SHARARA
Dr RODIER Michel
Dr GUEDJ Anne-Marie
Dr Claire RENAUD
Dr Anne DECOTTE
Pr Philippe CARON
Département EndocrinologieDiabétologie-Nutrition
Endocrinologue
[email protected]
Tél : 04 67 33 83 89
Département Neuroradiologie Pole
NSTC
Radiologue
[email protected]
Tél : 04 67 66 84 92
Département Neuroradiologie Pole
NSTC
Radiologue
[email protected]
Tél : 04 67 66 84 92
Service ORL Pôle Chirurgies
Chirurgien ORL
[email protected]
Tél : 04 66 68 32 73
Hôpital Lapeyronie
191 Av. du Doyen Gaston
Giraud
Service Imagerie Médicale
Radiologue
[email protected]
Tél : 04 66 68 40 04
Service Maladies Métaboliques et
Endocriniennes Pôle NACRE
Endocrinologue
[email protected]
Tél : 04 66 68 33 21
Service Maladies Métaboliques et
Endocriniennes Pôle NACRE
Endocrinologue
[email protected]
Tél : 04 66 68 33 21
Service Chirurgie Thoracique Pôle
Voies Respiratoires
Chirurgien Thoracique
[email protected]
Tél : 05 67 77 18 04
Service ORL et Chirurgie cervicofaciale Pôle Voies Respiratoires
Chirurgien ORL
[email protected]
Tél : 05 67 77 17 32
Service Endocrinologie, maladies
métaboliques et nutrition
Pôle cardiovasculaire et métabolique
Endocrinologue
Hôpital Carémeau
4 Rue du Pr Robert Debré
30029 NÎMES
Hôpital Carémeau
30029 NÎMES
Hôpital Carémeau
30029 NÎMES
Hôpital Carémeau
30029 NÎMES
Hôpital Larrey
24, chemin de Pouvourville
TSA 30030
31059 Toulouse cedex 9
Hôpital Larrey
TSA 30030
Hôpital Larrey
TSA 30030
[email protected]
Tél : 05 67 77 17 01
(2)
3
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
En France, la prévalence des nodules thyroïdiens est de 50% dans la population de plus de
40 ans*. Si 95% de ces nodules thyroïdiens sont bénins, ils peuvent être symptomatiques
(gêne esthétique, sensation de « boule dans la gorge », oppression en décubitus) et
nécessiter une opération chirurgicale. Bien que l’efficacité soit complète, la chirurgie entraîne
une cicatrice cervicale, une opothérapie substitutive en cas de thyroïdectomie totale et des
complications telles une paralysie récurentielle (1%), une hypothyroïdie (5%), et occasionne
un coût pour la société.
Parmi les solutions alternatives, le traitement percutané par radiofréquence (RF) est une
technique récente4,5 qui vise à réduire le volume de nodules thyroïdiens bénins et des
dystrophies symptomatiques sans opération chirurgicale. Le principe repose sur l’insertion
échoguidée d’une électrode dans le nodule cible, pour véhiculer un courant alternatif qui
échauffe et dénature les tissus, et diminue le volume nodulaire sans léser les organes
critiques avoisinants.
De récentes études ont rapporté l’efficacité et la sécurité de ce traitement, avec une
réduction du volume des nodules traités entre 84%et 90% à 1 an de suivi5. Des
complications telles que douleur, changements de voix, paralysie laryngée, rupture
nodulaire, brulure cutanée, hématome, hypothyroïdie, hémorragie ou encore lésion trachéale
et œsophagienne, ont également été observées sur un faible nombre de patients allant de
1%1 à 3,3%3 selon les études.
Néanmoins, le taux d’échec ou de récurrence précoce (< 2 ans) des nodules traités par RF
serait d’environ 20%1, alors qu’il est nul sur un lobe après chirurgie totale.
Actuellement, seules deux études1,2 ont comparé rétrospectivement l’efficacité, la sécurité et
le coût du traitement par radiofréquence versus chirurgie, avec effectifs faibles et un suivi à
court terme (1 an).
Afin d’étudier et de valider la radiofréquence dans le cadre de traitement standard des
nodules thyroïdiens bénins, il est nécessaire de comparer cette méthode en terme
d’efficacité, de tolérance et de coût par rapport à la chirurgie de manière prospective sur une
population plus importante et avec un suivi à plus long terme.
* Recommandations de la Société française d’endocrinologie pour la prise en charge des nodules thyroïdiens-sep 2011
(maximum 160 mots)
Il n’y a pas de données comparatives prospectives publiées dans cette indication. Les
données étudiées seront le résultat à long terme (2 an de suivi) : diminution du volume des
nodules cibles, reprise de la croissance (récurrence), augmentation du risque chirurgical si
une intervention est prévue, altération de l’analyse anatomopathologique du nodule. Autant
de questions qui font que cette technique doit être évaluée à travers une recherche
scientifique médicale contrôlée et ne doit pas être appliquée de manière isolée.
q médicaments
q dispositifs médicaux
x actes;
q organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2).
(2)
4
è préciser : Technique de Radiofréquence sur nodules thyroïdiens bénins et dystrophies
symptomatiques
Si pertinent :
- Générateur VIVA multi RF et RF
- Dispositif de radiofréquence contenant l’Électrode
Marquage CE selon les directives 93/42/EEC Annexe II (excluant section 4) certifié depuis le
16/10/2009. Dernière certification CE valable du 14/07/2014 au 16/10/2017
Autorisation de Mise sur le Marché : 2009 (ANSM en fin 2015)
Mots Clés (5)
Nodule thyroïdien bénin
Dystrophie thyroïdienne
Radiofréquence
Echographie
Etude prospective
Objectif Principal
(A cocher)
q Description d’hypothèses
x Efficacité
q Organisation des soins
q Faisabilité
q Sécurité Efficience
q Tolérance
q Impact budgétaire
(A cocher)
q Etiologie
q Causalité (3)
q Diagnostic
q Pronostic
q Recherche sur les méthodes
q Recherche qualitative
q Autre
x Thérapeutique
q Thérapeutique
q Observance
q Pratique courante
L’objectif principal de cette étude est d’évaluer l’efficacité du traitement percutané par
Radiofréquence (traitement expérimental) des nodules thyroïdiens bénins et des dystrophies
symptomatiques, basée sur la réduction du volume.
1. Evaluer le pourcentage de patients nodulaires dans le bras expérimental dans le temps
pour estimer le taux de résidu et récurrence
2. Evaluer et comparer le taux de complications telles que paralysie récurentielle et paralysie
du nerf vague, brûlures de la peau, fièvre, hématome, inflammation locale, lésion
trachéale, lésion œsophagienne et hémorragie entre les 2 groupes
3. Evaluer et comparer la fonction thyroïdienne à 1 an et 2 ans post-traitement entre les 2
groupes
4. Evaluer et comparer la douleur locale au cours du temps avant et après l’intervention
jusqu’aux 2 ans de suivi entre les 2 groupes
5. Evaluer et comparer les suites fonctionnelles vocales sur auto-questionnaire (VHI-10) et à
l’examen clinique avant et après l’intervention jusqu’aux 2 ans de suivi entre les 2 groupes
(2)
5
6. Evaluer et comparer la satisfaction du patient liée aux symptômes cliniques au cours du
temps entre les 2 groupes
7. Evaluer et comparer la qualité de vie du patient à l’aide du SF-36 entre les 2 groupes
8. Déterminer le nombre de séances de radiofréquence par patient en cas de ré-intervention
nécessaire (diminution du volume < 50% à 6 mois post-traitement) au cours des 2 ans de
suivi.
9. Evaluer le taux d’intervention chirurgicale suite au traitement par radiofréquence
(diminution du volume < 50% au terme des 2 ans de suivi).
10. Estimer le risque de nodule faux-négatif lors du bilan pré-thérapeutique selon une
analyse cytologique du nodule après radiofréquence via une cytoponction à 1 an posttraitement,
11. Estimer et comparer le ratio coût-utilité de la technique de radiofréquence versus
chirurgie au cours du temps
Pourcentage de réduction du volume du nodule cible pour chaque lobe thyroïdien traité qui
sera mesurée sur 3 dimensions par échographie en relecture centralisée après 2 ans de
suivi.
Objectifs
Critères d’évaluation
Unités
Horizon
Temporel
1
Evaluer le pourcentage de patients nodulaires dans
le bras expérimental : résidu et récurrence
Pourcentage
2
Déterminer le taux de paralysies récurentielle et du
nerf vague, brûlure cutanée, hématome,
inflammation locale, lésion trachéale, lésion
œsophagienne et hémorragie
Perturbation de la fonction thyroïdienne basée sur
le taux sanguin de la Thyréostimuline (TSH)
Evaluation de la douleur locale via une Echelle
Verbale Numérique de 0 (absence de douleur) à
10 (douleur la plus intense imaginable).
Présence
/Absence
Screening - J0 –
1 mois - 3 mois
– 6 mois – 12
mois – 24 mois
J0 – 1 mois - 3
mois – 6 mois 12 mois – 24
mois
5
Evaluation des suites fonctionnelles vocales sur 10
questions de l’auto-questionnaire VHI-10 ainsi que
par l’examen clinique du médecin
Score
6
La satisfaction liée aux symptômes cliniques de
Score
chaque patient sera évaluée sur auto-questionnaire
avec résultat mauvais=0, acceptable =1, bon =2 et
excellent=3
La qualité de vie de chaque patient de la population Score
d’étude sera évaluée sur auto-questionnaire SF-36.
3
4
7
8
9
Le nombre de séances de radiofréquence par
patient en cas de ré-intervention nécessaire
(diminution du volume < 50% à 6 mois posttraitement).
Le taux d’intervention chirurgicale suite au
traitement par radiofréquence (diminution du
volume < 50% au terme des 2 ans de suivi).
Oui/Non
12 mois - 24
mois
Score
Screening - J0 –
1 mois - 3 mois
– 6 mois – 12
mois – 24 mois
Screening - J0 –
1 mois - 3 mois–
6 mois – 12
mois – 24 mois
J0 – 1 mois - 3
mois – 6 mois 12 mois – 24
mois
Screening - J0 –
1 mois - 3 mois – 6 mois -12
mois – 24 mois
Pourcentage
24 mois
Pourcentage
24 mois
6
10
11
Estimation du risque de nodule faux-négatif selon
une analyse cytologique du noule après
radiofréquence via une cytoponction
Le coût-utilité de la technique versus chirurgie sera
déterminé par le ratio incrémental coût-utilité
Pourcentage
12 mois
Coût par
QALY
24 mois
1
2) Patient disponible pour un suivi post-opératoire de 2 ans
3) Age ≥ 18 ans
4) Nodule ou dystrophie > 2 cm de diamètre le plus long mesuré par une échographie
5) Nodule ou dystrophie responsable de symptômes cliniques (douleur cervicale,
changement de voix, sensation de corps étranger ou d’inconfort, toux et/ou gêne esthétique)
6) Cytoponction classant le nodule bénin (Classe II de la classification de Bethesda) réalisée
par les investigateurs de l’étude
1)
période d’exclusion déterminée par une étude précédente
2) Patient sous tutelle, curatelle ou sous sauvegarde de justice
3) Patient ayant déjà eu une intervention chirurgicale thyroïdienne
4) Suspicion ou confirmation de la malignité du nodule ou de la dystrophie. Les atypies de
signification indéterminée seront également exclues.
5) Calcitoninémie > 10 pg/ml
6)
clairées
7) Femme enceinte, parturiente ou allaitante
8)
9) Situations d’urgence
Plan expérimental
(A cocher) :
q Méta-analyse
x Etude contrôlée randomisée
Si oui :
x Ouvert
q Simple Aveugle
q Double Aveugle
q Revue systématique
q Etude pragmatique
q Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …)
q Etude de cohorte prospective
q Etude cas-contrôle
q Etude transversale
q Etude de cohorte rétrospective
q Recherche dans les bases de données médico-administratives
q Modélisation
q Série de cas
q Autre
q Etude qualitative
7
Étude contrôlée randomisée selon la méthode de Zelen : En cas d’éligibilité, le patient est
randomisé dans l’un des 2 groupes (randomisation centralisée, informatisée).
Dans le groupe de référence (chirurgie), le consentement n’est demandé que pour les
examens réalisés ou questionnaires en dehors du suivi habituel.
Dans le groupe expérimental (RF), le consentement est demandé pour le traitement ainsi
que les examens et questionnaires hors du suivi habituel. Si les patients du groupe RF
donnent leur accord, ils recevront le nouveau traitement. Dans le cas contraire, ils
bénéficieront du traitement chirurgical. L’analyse du critère de jugement principal sera
réalisée en intention de traiter. Pour les critères de jugements secondaires, l’analyse sera
réalisée en per protocole. Pour l’analyse de l’évolution au cours du temps, un modèle mixte
sera utilisé.
Déroulement pratique de l’essai : L’information et le consentement des patients seront
effectués par le chirurgien investigateur.
Lors de la visite d’inclusion : L’investigateur effectuera un examen clinique et le patient
complètera les autoquestionnaires VHI-10, l’échelle de la douleur, l’échelle de la qualité de
vie SF 36
J0 (opération) et Visites de suivi à 1, 3, 6 (±1 mois), 12 (±1 mois), et 24 mois (±1 mois) :
Après l’intervention (RF ou chirurgie) à J0 et à chaque visite de suivi, l’investigateur évaluera
les évènements indésirables au cours de l’examen clinique. Une échographie sera réalisée
et le patient complètera également les autoquestionnaires VHI-10, l’échelle de la douleur,
l’échelle de la qualité de vie SF 36. Il évaluera également sa satisfaction vis à vis des
symptômes cliniques. Une prise de sang ainsi qu’une cytoponction seront effectuées à 12
mois post-traitement
(A cocher) :
x Analyse coût-utilité
q Analyse coût-efficacité
q Analyse coût-bénéfices
q Analyse d’impact budgétaire
q Analyse de minimisation de coûts
q Analyse coût-conséquence
q Analyse coût de la maladie
q Autre
Une analyse coût-utilité sera conduite selon les recommandations méthodologiques de la
HAS.
Les coûts médicaux seront estimés selon une perspective sociétale et sur 24 mois comme
suit :
-coûts hospitaliers (prise en charge initiale et réhospitalisations éventuelles pour suivi ou
complications : données issues des bases PMSI des établissements participants et
valorisées selon l’ENC.
-coûts ambulatoires (consultations et visites, pharmacie, transport, examens
complémentaires) : données recueillies dans le CRF et valorisées aux tarifs en vigueur.
Les conséquences seront mesurées en durée de vie pondérée par des valeurs de
préférence (QALYs). Ces dernières seront issues de l’EQ5D-3L et recueillies à chaque visite
de suivi. Les coûts et les conséquences seront actualisés au taux recommandé. Une analyse
différentielle sera effectuée en calculant un ratio coût-utilité incrémental moyen. L’incertitude
sera prise en compte par une analyse de sensibilité déterministe et probabiliste. Une courbe
d’acceptabilité sera construite.
TRL8A
8
(A cocher)
qI
q II
q I/II
x III (Actes)
q IV
Patients présentant un nodule thyroïdien ou une dystrophie thyroïdienne dont le caractère
bénin a été confirmé par échographie et cytoponction, selon une mesure de plus de 2 cm de
diamètre maximal, et suffisamment symptomatique pour nécessiter une proposition de
traitement percutané par radiofréquence.
Groupe contrôle
Patients présentant un nodule thyroïdien ou une dystrophie thyroïdienne à caractère bénin
prévu pour le traitement chirurgical (une hémithyroïdectomie ou une thyroïdectomie totale).
2 ans
12 mois
200
D’après l’étude de Che et al. (2015), le pourcentage de réduction du volume nodulaire est de
l’ordre de 85% à 12 mois avec une déviation standard qui varie au cours du suivi entre 17 et
43% dans le groupe RF (distribution non gaussienne). Le pourcentage de réduction étant de
100% dans le groupe chirurgical, en prenant une réduction moyenne de 85% à 24 mois
(DS=40 ; effect size = 0,375), une puissance de 90%, un risque d’erreur de 5% et sous une
hypothèse unilatérale, le nombre de sujet à inclure est de 83 au total. Le taux de perdus de
vue au cours du suivi étant de l’ordre de 20%, 100 sujets devront être inclus pour répondre à
l’objectif principal.
Afin d’étudier, avec une précision suffisante (d’environ 4%), le taux de complications compris
entre 1% et 6% dans le groupe RF et chirurgie respectivement, le nombre de patients à
inclure serait d’environ 100 par groupe.
4-6 patients à recruter/mois/centre
Nom
Prénom
Garrel
Renaud
Lallemant Benjamin
Renaud
Claire
Ville
Pays
Recrutement attendu
par mois
Total
Montpellier France
6
72
Nîmes
Toulouse
4-5
6
56
72
France
France
9
Deux laboratoires*/** commercialisent le dispositif complet à usage unique contenant
l’électrode utilisée pour la radiofréquence. Le générateur sur lequel est relié le kit sera à
disposition dans le cadre du projet.
Le laboratoire Starmed représentant le leader mondial du matériel de Radiofréquence
accepte de diminuer le coût d’un kit de 750 euros Hors Taxe (HT) à 560 euros HT pour le
projet.
*Starmed commercialisé par Com&Consulting HealthCare SARL Marseille France
** Ablatech Toulouse France
Les CHU de Toulouse, Montpellier et Nîmes regroupent respectivement une équipe experte
dans la cytoponction dont la technique d’approche est similaire à la technique de la
Radiofréquence. Le CHU de Toulouse mène actuellement une étude de faisabilité sur la
technique de la Radiofréquence ce qui permettra d’accélérer la formation des équipes de
Montpellier et Nîmes pour la réalisation de ce projet.
La validation de la technique de Radiofréquence pour le traitement des nodules thyroïdiens
symptomatiques bénins permettrait :
- pour le patient, d’éviter une chirurgie conventionnelle avec les conséquences habituelles
qui sont l’accès au bloc opératoire, l’anesthésie générale, l’hospitalisation, la cicatrice
cervicale, et les complications inhérentes à l’opération : paralysie laryngée, hypothyroïdie,
- En cas de pathologie nodulaire bilatérale : traitement conservateur avec préservation de la
fonction thyroïdienne, probable diminution de la nécessité d’opothérapie substitutive à vie.
- pour le système de santé, de proposer un traitement à moindre coût : en ambulatoire de
type acte externe, durée de l’arrêt de travail, et coût lié à la prise en charge des
complications, coût d’un traitement médical substitutif à vie.
10
BIBLIOGRAPHIE
1. Y. Che, S. Jin, C. Shi, L. Wang, et al. Treatment of Benign Thyroid Nodules: Comparison
of Surgery with Radiofrequency Ablation
2. Bernardi S, Dobrinja C, Fabris B, et al. Radiofrequency ablation compared to surgery for
the treatment of benign thyroid nodules. Int J Endocrinol 2014; 2014:934595
3. Baek JH, Lee JH, Sung JY, et al. Complications encountered in the treatment of benign
thyroid nodules with US-guided radiofrequency ablation: a multicenter study. Radiology
2012; 262:335–42
4. Gaurav Agarwal Æ Vivek Aggarwal. Is Total Thyroidectomy the Surgical Procedure of
Choice for Benign Multinodular Goiter? An Evidence-Based Review World J Surg (2008)
32:1313–1324
5. Lim HK, Lee JH, Ha EJ, et al. Radiofrequency ablation of benign non-functioning thyroid
nodules: 4-year follow-up results for 111 patients. Eur Radiol 2013;23:1044–49
(en k euros)
300 000 euros
MOTS CLES
Endocrinologie thyroïdienne et radiologie
Endocrinologie thyroïdienne et radiologie
(citer)
(maximum 320 mots)
11
LETTRE D'INTENTION
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
CHU MONTPELLIER
CHU POINTE-A-PITRE
CHU NIMES
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : Efficacité d’un protocole d'antibiothérapie courte dans la prise en charge
des infections ostéo-articulaires aiguës communautaires de l'enfant.
Acronyme : INFOSTARE TCC
Prénom, Nom : Eric, Jeziorski
Fonction : MCU-PH
Spécialité : Pédiatrie
Service : Pédiatrie générale, infectiologie et immunologie clinique
Téléphone :
04 67 33 66 03
(à cocher)
Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
OUI
NON
Non applicable
CHU Montpellier
CORRESPONDANTES »
1
Maladie infectieuse, chirurgie infantile, thérapeutique
Nom : Nagot Nicolas
Téléphone : 04.67.33.89.70
Nom :
Téléphone :
Direction de la recherche et innovation, CHU Montpellier
Direction de la recherche et innovation, CHU Montpellier
Unité de Recherche Clinique et épidémiologie, CHU Montpellier
9
2
Nom
J Cottalorda
JL Jouve
P Minodier
JL Clément
H Hass
TA Tran
B Dohin
Service
Chirurgie orthopédique
infantile
infantile
Urgences pédiatriques
infantile
infantile
infantile
e-mail
Ville
MONTPELLIER
j-cottalordachu-montpellier.fr
[email protected]
MARSEILLE
[email protected]
MARSEILLE
[email protected]
[email protected]
[email protected]
NICE
NICE
NIMES
[email protected]
[email protected]
ST ETIENNE
[email protected]
BORDEAUX
BORDEAUX
J
Salesdegauzy infantile
C Debuisson
[email protected]
[email protected]
[email protected]
TOULOUSE
R Vialle
[email protected]
TROUSSEAU
M Lorrot
infantile
Pédiatrie générale
[email protected]
TROUSSEAU
J Le
Chevallier
infantile
[email protected]
ROUEN
O Mory
Y Lefèvre
J Sarlangue
(2)
infantile
Infectiologie Pédiatrique
ST ETIENNE
TOULOUSE
3
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
Les infections ostéo-articulaires (IOA) de l’enfant regroupent les ostéomyélites (OM), arthrites et
ostéo-arthrites septiques (AS). Classiquement ces pathologies, rares, nécessitent une prise en charge
médico-chirurgicale comprenant une hospitalisation, une antibiothérapie intraveineuse puis per os,
dont la durée (4 à 8 semaines) repose sur peu d’évidence. A l’instar d’autres pathologies infectieuses
de l’enfant, quelques études préliminaires suggèrent qu’un raccourcissement de l’antibiothérapie, en
l’ajustant à la réponse clinique, permettrait d’alléger la prise en charge sans réduire l’efficacité
clinique. Ainsi, Peltola et al. en Finlande, suggèrent qu’en l’absence de circulation de souches de
Staphylocccus aureus meticillino-résistantes, une durée d’antibiothérapie intraveineuse ramenée à 2
jours minimum avec une durée totale d’antibiothérapie de 10 jours minimum pour les AS et de 20
jours pour les OM auraient une efficacité équivalente à une durée d’antibiothérapie classique1, 2.
Toutefois, cette étude présente quelques limites :
- une inclusion sur plus de 20 ans avec une épidémiologie et des protocoles thérapeutiques qui ont
varié ;
- l’absence de Kingella Kingae comme agent étiologique, première cause d’IOA chez les moins de 3
ans.
Une autre étude3 a conforté l’intérêt potentielle de cette stratégie en évaluant une antibiothérapie
intraveineuse courte de 3 jours minimum, mais avec un relai per os de 21 jours. Ils ont inclus
indifféremment AS et OM, sans nécessaire identification d’agent infectieux (32% d’identification).
Au CHU de Montpellier, suite aux résultats ci-dessus, les IOA de l’enfant sont traitées en routine
depuis 2009 par une antibiothérapie minimale de 10-15 jours. L’évaluation rétrospective récente a
montré que seul 1/191 enfants traités était en échec reprise de l’infection après l’arrêt du traitement) à
un an (publication en cours). De nombreux centres ont également raccourci empiriquement la durée
d’antibiothérapie pour les IOA, sans preuve scientifique convaincante qui émanerait d’une étude
prospective multicentrique.
(maximum 160 mots)
Une étude prospective d’évaluation de l’efficacité de cette antibiothérapie courte, jamais réalisée de
façon standardisée en multicentrique, est nécessaire avant de recommander ce type de protocole
pour la prise en charge des IOA en routine. L’unification des protocoles de prise en charge des OM et
AS simplifiera la prise en charge clinique et sera plus en cohérence avec la physiopathologie, ces
deux atteintes étant le plus souvent associées.4
Inclure les IOA sans agent bactérien causal identifié sera plus proche de la réalité des prises en
charge clinique, un agent causal n’étant retrouvé que dans un tiers des IOA.3
Cette étude précisera également l’épidémiologie des infections ostéo-articulaires, notamment
bactériologique, jamais documentée en France.
La constitution d’une biothèque permettra de tester et valider à posteriori différentes techniques de
biologie moléculaire pour identifier les germes responsables n’ayant pas été retrouvés à la culture, en
déterminant leur sensibilité et leur rapidité.
médicaments
actes;
Î préciser :
Si pertinent :
(2)
4
Mots Clés (5)
Ostéomyélites, ostéo-arthrite, arthrites septiques, antibiothérapie, traitement court
Objectif Principal
(A cocher)
Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Autre
Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
L'objectif principal est d’évaluer l’efficacité à 12 mois d'un protocole d’antibiothérapie courte
chez des enfants âgés de 3 mois à 15 ans atteints d'un premier épisode d’infection ostéoarticulaire aiguë communautaire.
ͻ
ͻ
ͻ
ͻ
ͻ
ͻ
ͻ
ͻ
ͻ
ͻ
ͻ
Evaluer l’efficacité d’une antibiothérapie courte à 3 mois d'un premier épisode d'IOA aiguë.
Décrire la tolérance à 12 mois d’une antibiothérapie courte d'un premier épisode d'IOA aiguë
Evaluer l’efficacité et la durée moyenne d’antibiothérapie du protocole dans le sous-groupe AS
Evaluer l’efficacité et la durée moyenne d’antibiothérapie du protocole dans le sous-groupe
OM
Evaluer l’efficacité et la durée moyenne d’antibiothérapie dans le sous-groupe ‘IOA certaine’ défini
par la mise en évidence d’un agent bactérien responsable associé à la présence de critères
d’inclusion
Evaluer l’efficacité et la durée moyenne d’antibiothérapie dans le sous groupe infection probable
défini la présence de critères d’inclusion en l’absence de mise en évidence d’agent bactérien
responsable.
Décrire l’observance aux antibiotiques oraux
Décrire l’épidémiologie bactérienne des IOA aiguës de l'enfant et la prévalence de souches
résistantes dans ces infections, en lien ou non avec un échec de l’intervention
Estimer les causes potentielles de l’échec de l’intervention autre que la durée du traitement
(mauvaise observance, résistance à l’antibiotique, etc…)
Constituer une biothèque de prélèvements profonds de patients présentant une IOA aiguë pour
identification bactérienne ultérieure par technique moléculaire.
L’échec de l’intervention sera défini par : l’existence d’un second épisode d’IOA sur la même
articulation pendant les 12 mois post-IOA ou l’existence de séquelles à 12 mois définies par une
limitation fonctionnelle de l’articulation atteinte, et/ ou d’une douleur résiduelle de l’articulation atteinte
et/ou une différence de longueur de membre significative.
5
ͻ Succès de l’intervention à 3 mois, en utilisant la même définition de l’échec que ci-dessus
ͻ Type, fréquence et gravité des événements indésirables survenus au cours du traitement
antibiotique.
ͻ Observance du traitement antibiotique (pourcentage de comprimés-gélules pris / théorique)
ͻ Fréquence des différentes souches bactériennes identifiées en fonction de l’âge, du type d’atteinte
et de la localisation de l’IOA
- Age > 3 mois et 15 ans.
- Enfant hospitalisé dans un service d'orthopédie infantile ou pédiatrie des centres participants
- Enfant présentant une douleur osseuse ou articulaire associée à une impotence
fonctionnelle aiguë ou subaiguë, compatibles avec une IOA et évoluant depuis moins de 14 jours.
associé à :
- Au moins un examen d’imagerie en faveur d'une IOA selon les critères suivants :
- Radiographie : degré d'ostéolyse centrant le foyer infectieux ostéo-articulaire et/ou
une apposition périostée réactionnelle +/- étendue.
- Échographie :
- Ostéo-arthrite : épanchement souvent échogène de l'articulation concernée.
Souvent peu d'épaississement synovial. Epaississement hyperéchogène et hyperhémique autour de
l'articulation concernée.
- Ostéomyélite : aspect flou de la corticale osseuse avec anomalie à type de
décollement périosté. Infiltration hyperéchogène et hyperhémique des tissus mous en périphérie. Un
abcès sous-périosté ou un foyer d'ostéolyse peuvent être notés.
- Scintigraphie osseuse : hyperfixation diffuse du radio-traceur en regard d'une
articulation infectée ou foyer d'hyperfixation localisé au niveau de l'atteinte osseuse d'ostéomyélite
- IRM : anomalies de signal osseux et des parties molles de type hyper T2, hypo T1 et
rehaussement après injection de gadolinium centré sur le foyer infectieux osseux ou articulaire.
- Dans l'ostéo-arthrite, épanchement articulaire liquidien.
- Dans l'ostéomyélite, un abcès osseux ou sous-périosté peut être observé.
et/ou un marqueur biologique de l’inflammation :
- CRP>20mg/L
- fibrinogène>4g/L
- GB et PNN augmenté par rapport aux normes
IOA associée aux soins, ostéite, spondylodiscite, infections sur matériel.
Terrain immuno-déficitaire (infection VIH, leucémie) ou traitement immuno-suppresseur en
cours (corticothérapie au long cours, biothérapies).
Forme délabrante d’IOA type Panton et Valentine ou autres signes associés de maladie
toxinique.
Antécédent personnel d’IOA.
Enfant en cours de traitement antibiotique pour une autre indication ou sous antibiothérapie
dans les 30 jours précédents le début des signes.
Enfant atteint d’un rhumatisme inflammatoire de l’enfant.
Enfant susceptible de déménager dans l'année qui suit l'inclusion.
Enfant dont les parents refusent de signer le consentement.
Enfant dont les parents ne lisent pas couramment la langue française.
Mise en évidence d’une bactérie résistante au traitement protocolaire, notamment un
Staphylocccus aureus meticillino-résistant.
- Absence de consentement libre et éclairé des deux parents.
- Absence de l'accord de l'enfant lorsque l’âge le permet.
- Parents de l'enfant non-affiliés ou non-bénéficiaires d'un régime d’assurance maladie
6
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
Il s’agit d’une cohorte quasi expérimentale évaluant un protocole d’antibiothérapie courte dans prise
en charge des IOA aiguës de l'enfant.
Etant donnée la faible fréquence de ces infections ainsi que la faible prévalence des séquelles, il n’est
pas envisageable de réaliser une étude contrôlée randomisée de non-infériorité qui nécessiterait un
recrutement trop important. L’efficacité clinique de la prise en charge classique des IOA de l’enfant
étant bien documentée, avec un taux de succès global de 95%,1, 2, 3 nous réaliserons une étude quasiexpérimentale sous forme de cohorte thérapeutique pour laquelle tous les enfants seront traités avec
la nouvelle approche. Cette dernière sera jugée satisfaisante si le taux de succès est supérieur à
95%.
La durée des inclusions sera de 24 mois. La durée de participation des enfants sera de 12 mois.
Protocole de prise en charge
- Les enfants bénéficieront d’un traitement chirurgical adapté, le protocole portera sur la durée de
l’antibiothérapie et non sur le choix des molécules qui respectera les protocoles locaux et les
recommandations nationales.5
- L’antibiothérapie initiale sera intraveineuse avec une durée minimale de 48h. A 48h, le relai par voie
orale sera effectué ; les molécules seront choisies en fonction des recommandations5 et de
l’antibiogramme le cas échéant, si les signes cliniques s’améliorent (apyrexie de plus de 24h bonne
évolution des signes systémiques et locaux) et si la CRP < 20mg/L. Si ces critères ne sont pas remplis
le traitement intraveineux sera reconduit et une réévaluation aura lieu toutes les 48h jusqu’à ce qu’ils
soient remplis.
- L’arrêt du traitement antibiotique sera possible à partir de 10 jours d’antibiothérapie totale si une
CRP<20mg/L et l’apyrexie sont obtenues tous deux depuis au moins 5 jours et si l’évolution locale est
favorable. Sinon le traitement et le monitorage seront poursuivis quotidiennement jusqu’à l’obtention
des critères d’arrêt.
Déroulement des visites :
Le processus de recrutement et d’inclusion des patients aura lieu au début de l’hospitalisation, dans
les 72h suivant l’initiation du traitement.
Le suivi comprendra 3 visites : une visite à l’arrêt prévu de l’antibiothérapie selon protocole, à 3 mois
et une évaluation finale à 1 an. Ces visites seront réalisées dans les services de pédiatrie ou
d’orthopédie infantile pour évaluation des critères de jugement principaux et secondaires, et de
l’observance.
La douleur articulaire, la mobilité fonctionnelle et la longueur des membres inférieurs seront évaluées
par des kinésithérapeutes de façon standardisée.
Les données des enfants en échec du traitement à 12 mois seront revues par un groupe de
spécialistes comprenant un pédiatre, un chirurgien orthopédiste et un radiologue.
7
Si Analyse Médico-économique : non applicable
(A cocher) :
Autre
TRL7B
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
Si groupe comparateur : Non applicable
Groupe contrôle
0 / 12 / 0
24 mois
NP = 450 / Nb observations = 1000
Le recrutement de 450 patients nous permettra d’affirmer à 95% que l’efficacité de l’intervention
(attendue à 97% dans notre échantillon) en population est supérieure à une valeur théorique
d’efficacité de 95%.
8
2 patients à inclure/ mois/centre (en réalité 2,1)
Il faut inclure 450 patients pour obtenir une réponse significative, en moyenne les
centre prennent en charge 4 IOA/ mois. 2 inclusions par mois semblent réalisables, ne
représentant pas de surcharge importante pour les cliniciens tout en permettant une
familiarisation avec le protocole.
Nom
Jeziorski
Minodier
Haas
Tran
Dohin
Lefèvre
Salesdegauzy
Vialle
LE Chevallier
TOTAL
Prénom
Ville
Pays
Eric
Philippe
Hervé
Tu-Ahn
Bruno
Yan
Jerome
Raphael
Joel
MONTPELLIER
MARSEILLE
NICE
NIMES
ST ETIENNE
BORDEAUX
TOULOUSE
TROUSSEAU
ROUEN
FRANCE
FRANCE
FRANCE
FRANCE
FRANCE
FRANCE
FRANCE
FRANCE
FRANCE
X patients
attendus / an
30
30
30
5
30
30
30
30
30
245 patients
éligibles/an
Non applicable
Non applicable
Ce projet s’appuie sur deux réseaux de cliniciens : les chirurgiens sont tous membres de la SOFCOT
(Société Française de Chirurgie Orthopédique et Traumatologique), et les référents médicaux sont
affiliés au GPIP (Groupe des Pathologie Infectieuse Pediatrique). Ces sociétés savantes sont en
attente de validation du traitement court de l’infection ostéoarticulaire.
Les enfants bénéficieront d'une diminution de la pression antibiotique et du risque d’effet indésirable,
ils bénéficieront également d’un traitement intraveineux potentiellement plus court permettant de
réduire d’au moins 48h la durée d’hospitalisation par rapport aux recommandations actuelles.
Si une approche avec traitement antibiotique raccourci permet d’obtenir un taux de succès similaire à
celui rapporté dans la littérature sur des enfants présentant des IOA, les bénéfices attendus en terme
de santé publique seront la diminution de la durée du traitement et par conséquent des coûts
médicamenteux, de la pression antibiotique sur la population bactérienne et de la morbidité due aux
traitements au long cours.
9
BIBLIOGRAPHIE
(1) Peltola H, Pääkkönen M, Kallio P, Kallio MJ. Prospective, randomized trial of 10 days versus 30
days of antimicrobial treatment, including a short-term course of parenteral therapy, for childhood
septic arthritis. Clin Infect Dis. 2009 May 1;48(9):1201-10.
(2) Peltola H, Pääkkönen M, Kallio P, Kallio MJ. Short- versus long-term antimicrobial treatment for
acute hematogenous osteomyelitis of childhood: prospective, randomized trial on 131 culture-positive
cases. Pediatr Infect Dis J. 2010 Dec;29(12):1123-8.
(3) Jagodzinski NA, Kanwar R, Graham K, Bache CE. Prospective evaluation of a shortened regimen
of treatment for acute osteomyelitis and septic arthritis in children. J Pediatr Orthop. 2009 JulAug;29(5):518-25.
(4) Chen WL, Chang WN, Chen YS, Hsieh KS, Chen CK, Peng NJ, Wu KS, Cheng MF. Acute
community-acquired osteoarticular infections in children: high incidence of concomitant bone and joint
involvement. J Microbiol Immunol Infect. 2010 Aug;43(4):332-8.
(5) Lorrot M, Doit C, Ilharreborde B, Vitoux C, Le Henaff L, Sebag G, Pennecot G, Grimprel E, Bingen
É. [Antibiotic therapy of bone and joint infections in children: recent changes]. Arch Pediatr. 2011
Sep;18(9):1016-8.
(en k euros)
300k
MOTS CLES
Pédiatries, maladie infectieuses
Chirurgie orthopédique infantile, infectiologue
Expert n°1 : « Le principal probleme de cette etude est le nombre de sujets necessaire au regard des
capacites de recrutement. La faisabilite avec un effectif de 348 patients repose sur un taux de
participation extremement optimiste de 68% des patients cibles. Ceci a partir des donnees PMSI et
sans prise en compte fine des criteres d’inclusions et de non inclusions et bien sur des aspects
terrains pouvant conduire au dela du refus des parents et de l’enfant a une impossibilite d’inclusion.
On notera que l’etude retrospective ne porte que sur 68 patients en 3 ans a Montpellier alors que le
recrutement theorique annonce est de 60 par an pour ce site. De plus le nombre de sujet est calcule
avec une perte de chance 8% qui n’est pas justifiee dans le projet. Elle semble relativement
importante par rapport a la gravite de la pathologie. Si on raisonne en echec cela revient a considerer
comme cliniquement non important un taux d’echec quasiment du double (9% ds le groupe reference
15% dans le groupe a l’etude). La perte de chance consentie ne semble donc pas raisonnable, en tout
cas mal justifiee. Une simulation avec un seuil de non inferiorite a 5% au lieu de 8 % montre qu’il
faudrait inclure plus de 400 patients par groupe ce qui est infaisable a l’echelle regionale (850 patients
avec les perdus de vue). L’ensemble de ces deux points amenent a avoir des doutes sur la capacite
de cette etude a aller au bout avec des resultats convainquants. Par ailleurs, contrairement a la regle
des essais de non inferiorite, il n’y a pas de critere secondaire de superiorite sur un element qui
permettrais de justifier l’usage du schema court et la perte d’efficacite consentie par un gain quantifie
et prouve sur ce critere secondaire. Cette absence est d’autant plus prejudiciable, que conformement
aux recommandations, l’arret reel des ATB depend de criteres cliniques et biologiques. Il serait
facheux d’arriver a conclure a la non inferiorite du bras TTT minimum 10 j, si en pratique dans ce
10
groupe les patients ont majoritairement eu une prolongation importante de la duree d’ATB in fine
comparable a la duree d’ATB du groupe TTT long. La definition du per protocole n’est pas precise en
particulier sur l’observance medicamenteuse hors dans un essai de non inferiorite la conclusion doit
porter sur le perprotocole hypothese plus conservatrice et moins susceptible de biais. Enfin, l’etude
ancillaire n’est pas du tout detaillee ni justifiee, les examens lies a cette etude ne sont pas budgetes et
aucun raisonnement statistique ne permet de laisser penser qu’elle peut apporter qq choses. »
Expert n°2 :
« Ce projet est intéressant et relevant. L’objectif est clairement presente. La methodologie est claire et
rigoureuse. Je comprends bien que le bras traitement long n’est pas exactement le referentiel
national (4-7 jours IV puis 21 jours per os) afin de bien maintenir l’ insu Sur ce point de l’insu,
comment les auteurs comptent-ils maintenir l’aveugle vis-a-vis des soignants qui reverront l’enfant
(visite medicale de controle, evaluation kine) ? Car les parents pourraient mentionner la duree de
traitement recu par leur enfant... »
« Le calcul du nombre de sujets n’est pas clairement reference. Je suppose que le 91% de succes
therapeutique a 1 an est extrapole du 9% de reprise chirurgicale de l’etude preliminaire. Succes et
reprise sont deux notions non equivalentes. De plus le 9% est evalue sur un suivi median de 105 jours
(extremes : 10-730) alors que l’objectif est un suivi sur 12 mois. Mais je concois bien que les donnees
de la litterature sont pauvres sur le sujet. De plus, la perte d’efficacite de 8% dans le groupe traitement
court n’est pas justifiee. 8%, cela revient a dire qu’on accepterait jusqu’a pres de deux fois moins de
succes therapeutique dans ce groupe que dans le groupe traitement long, ce qui me semble
beaucoup. Les donnees DIM pour l’estimation du recrutement des patients ont-elles pris en compte
les criteres de non inclusion a savoir l’absence d’enfants <3 mois, la non inclusion en cas de
pathogenes inhabituels, en cas de traitement antibiotique prealable, en cas de demenagement… ?
Sachant que les donnees DIM pour les infections osteo-articulaires sont inexactes dans 20 des cas
minimum (Grammatico-Guillon L, et al. Acta Paediatr 2013;102:120–5) et que certains sujets risquent
de refuser de participer, je pense que la participation de plus de centres pourrait etre necessaire »
La definition de l’infection osteo-articulaire (IOA) n’est pas referencee et on ne sait pas si la procedure
est standardisee pour mener au diagnostic et si elle est la meme dans tous les centres. Si une
procedure diagnostique est imposee et inhabituelle dans certains centres (ex : scintigraphie ou IRM
habituellement non faits), les surcouts de ces procedures ne sont pas mentionnes. Concernant les
risques, le risque lie a la microchirurgie systematique n’est pas mentionne. »
« Remarques mineures : La justification du traitement court basee entre autre sur une reference de
1941 n’est pas juste car seuls 2 patients de la cohorte ont eu une antibiotherapie de 4 jours et la prise
en charge medicale et chirurgicale n’a actuellement plus rien a voir. Des erreurs sur les unites
concernant la CRP apparaissent plusieurs fois dans le document (20 mg/dL au lieu de mg/L). Au final
: Projet interessant, necessaire et bien elabore, avec quelques points methodologiques a eclaircir »
Expert n°3 :
« Il s’agit d’un protocole bien construit avec des objectifs clairs et precis. Un essai de non inferiorite
randomise est adapte a la question et probablement la seule methodologie pertinente dans ce
contexte. L’experience de l’equipe principale investigatrice est limitee en termes de publication sur ces
thematiques (infections osteo articulaires de l’enfant, duree de traitement antibiotique- une publication
en attente). Les travaux de Peltola H et al publies en 2009 et 2010 ont concernes d’une part l’etude
d’une duree courte lors des arthrites et d’autre part une duree courte lors des osteomyelites et dans
les deux cas ont demontre l’interet d’une duree raccourcie d’antibiotherapie. Ces travaux ont ete
publies dans d’excellentes revues (Clin Inf Dis, Ped Inf Dis).L’originalite de l’etude proposee repose
surtout sur l’etude ancillaire (biomarqueurs pronostic de l’infection osteoarticulaire). Il est necessaire
de confirmer ou infirmer les resultats deja publies. Je pense que l’analyse devrait cependant separer
les arthrites des osteomyelites car la prise en charge chirurgicale de ces deux pathologies est
differentes ce qui peut impacter sur les resultats. »
(maximum 320 mots)
Design et faisabilité
Le design de l’étude a été totalement modifié pour tenir compte des difficultés de recrutement et du
seuil de non-infériorité trop large dans l’étude proposée initialement. Ainsi, malgré les limites de ce
type d’étude, nous avons opté pour une étude quasi-expérimentale, proche d’en essai de phase 2
avec un seuil d’efficacité à atteindre (fixé selon la littérature) qui permettrait de valider un schéma
court d’antibiothérapie.
L’étude ancillaire a été supprimée
11
Définition de l’IOA (expert n°2)
Il n’y a pas en dehors de la mise en évidence de l’agent infectieux au niveau ostéoarticulaire de
critères diagnostiques prédéfinis. Les études de Peltola et al.1,2 n’incluent d’ailleurs que les IOA avec
germe mis en évidence. L’identification d’un agent causal n’étant effectué que dans un tiers des
infections ostéoarticulaires il nous a semblé plus pertinent d’inclure l’ensemble des diagnostics d’IOA
dans notre étude. Les outils radiologiques seront ceux utilisé lors des soins courant et le protocole
n’exigera pas d’examen en plus. Nous fixerons néanmoins des critères bien précis de diagnostique
radiologique. Pour tenir compte de la mise en évidence ou non d’un agent infectieux nous avons
introduit dans les objectif secondaire l’analyse distincte des IOA certaines définie comme les IOA
remplissant les critères d’inclusion associées à la mise en évidence d’un agent bactérien causal ; et
les IOA probables définies par la présence de critère d’inclusion en l’absence d’agent pathogène
décelé.
Séparation arthrite et ostéomyélites dans l’analyse
D’un point de vu physiopathologique contrairement à l’adulte, chez l’enfant la vascularisation de l’os et
de l’articulation est importante chez l’enfant d’une part et les axes vasculaires sont commun pour la
capsule articulaire et les épiphyses d’autre part. Il nous paraît ainsi cohérent de traiter de la même
manière les OM et AS chez l’enfant. D’un point de vu clinique des études radiologiques montrent que
les OM et AS sont associées dans 50% des cas. Enfin des études prospectives ont déjà évalué des
protocoles de traitement commun sans retrouver de différence, comme Jagodzinski et al.3 qui avaient
évalué de manière prospective 7à patients (33 AS et 37 OM). Tous ces éléments nous amènent à
inclure OM et AS au sein d’un même protocole d’antibiothérapie. Nous avons inclus en analyse
secondaire l’étude de ces sous populations.
Risque lié à la microchirurgie systématique.
Cette chirurgie sera réalisé dans le cadre de la prise en charge habituelle, si les chirurgiens considère
qu’elle n’est pas nécessaire elle ne sera pas réalisée (épanchement trop peu important, ostéomyélite
sans collection). Il n’y a donc pas dans ce protocole de sur-risque surajouté.
12
LETTRE D'INTENTION
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
X CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : &RPSDUDLVRQGHODFLQpWLTXHG¶pSXUDWLRQGHV$QWLFRUSV$1&$HWDQWL
0%*VHORQGHX[WHFKQLTXHVLPPXQRDGVRUSWLRQYVpFKDQJHVSODVPDWLTXHVGDQVOHV
YDVFXODULWHVj$1&$HWDQWLFRUSVDQWL0%*DYHFDWWHLQWHUpQDOH
Acronyme : ADSORB-ANCA
Prénom, Nom : Moglie LE QUINTREC
Fonction : MCU-PH
Service : Néphrologie, Dialyse et transplantation rénale
[email protected]
Spécialité : Néphrologie
Adresse électronique : m-lequintrec-
Téléphone :
04 67 33 84 80
(à cocher)
Biologiste
Infirmière
X Médecin
Chirurgien-Dentiste
X OUI
NON
y Aucun
CORRESPONDANTES »
CHU de Montpellier
Vascularite à ANCA et Syndrome de Goodpasture
Nom : Nicolas Nagot, Médecin épidémiologiste CHU Montpellier
Téléphone :
Nom : Mercier Grégoire
Téléphone : 04 67 33 91 09
Adresse électronique : g-mercier@chu- montpellier.fr
CHU de Montpellier
CHU de Montpellier
CHU de Montpellier
Huit centres
2
Nom, Prénom
Noëmie JOURDE
Service de néphrologie et Transplantation
CHU La Timone, Marseille
Carlos VELA
Service de néphrologie
CH Perpignan
David Verhelst
CH Avignon
Dominique Chauveau
CHU Toulouse
Emal Violaine
CH Martinique
Vincent Pernin et Arnaud
Roccabianca
CHU Montpellier
Arnaud Lionet- François
Provost
Yahsou Delmas
Service de Néphrologie et Transplantation
CHU Lille
Service de Néphrologie et Transplantation
CHU Bordeaux
(2)
3
PROJET DE RECHERCHE
Les vascularites à anticorps anti-cytoplasmes des neutrophiles (ANCA) et anti-membrane
basale glomérulaire (MBG) peuvent être responsables d’une insuffisance rénale sévère. La
sévérité initiale de l’atteinte rénale et la rapidité de prise en charge conditionnent le pronostic
rénal et le taux de rémission.
Chez la souris, les ANCA (anti-myélopéroxydase ou MPO) et les anti-MBG, présentent une
toxicité propre et seraient directement impliqués dans la pathogénèse de la vascularite
rénale.
Ainsi, chez l’homme, l’épuration de ces anticorps par des séances d’échanges plasmatiques
(EP) en sus du traitement immunosuppresseur classique, pourrait améliorer le pronostic
rénal. Deux études préliminaires, chez des patients avec une créatininémie >500µmol/l (1) et
>250µmol/l (2), tendent à conforter cette hypothèse. Un essai prospectif multicentrique
international en cours (Etude PEXIVAS) avec EP confirmera très probablement ces résultats.
S’ils représentent une avancée thérapeutique notable, les EP ont cependant des
inconvénients non négligeables : ils retardent l’initiation des immunosuppresseurs, et se
compliquent d’hémorragies liées à la déplétion des facteurs de coagulation, d’allergies
(substitution de plasma frais congelé ou d’albumine) et d’infections (transmises par le PFC)
(3) L’immunoadsorption (IA) est une alternative récente à l’EP, éliminant spécifiquement les
immunoglobulines (4). L’épuration des IgG est ainsi plus efficace, le volume de plasma traité
plus important, et l’IA ne nécessite pas de liquide de substitution.
L’IA, nettement mieux tolérée que l’EP, est déjà utilisée dans des protocoles de
désensibilisation en transplantation, et pourrait être bénéfique dans les vascularites à ANCA
et anti-MBG.
Notre hypothèse est que l’IA serait plus efficace que les EP pour l’épuration des anticorps
dans le traitement des vascularites avec atteinte rénale, avec une meilleure tolérance.
(maximum 160 mots)
Actuellement il n’existe que peu de données sur l’efficacité de l’immuno-adsorption pour
épurer les anticorps pathogènes en traitement adjuvant initial des vascularites à ANCA (5).
Cette nouvelle technique, utilisée en transplantation rénale pour épurer les alloanticorps, est
déjà utilisée dans quelques centres, sur quelques patients et semble prometteuse. Nous
réaliserons donc une étude préliminaire multicentrique évaluant l’efficacité de cette technique
sur la cinétique des anticorps ; si cette approche s’avère efficace sur ce critère biologique,
nous évaluerons son impact à long terme sur la survie rénale.
Par ailleurs, cette étude permettra de quantifier la relation entre une épuration rapide des
anticorps toxiques et la fonction rénale à court et moyen terme, en prenant en considération
la fonction rénale initiale et les traitements immunosuppresseurs reçus.
Enfin, l’approche médico-économique proposée est innovante en soi car elle permettra de
disposer d’une première estimation du coût médical incrémental. Ces données seront très
utiles notamment dans la perspective d’une étude de plus grande ampleur.
(2)
4
médicaments
X actes;
Î préciser : Echanges plasmatiques vs Immunoadsorptions
Si pertinent :
Mots Clés (5)
Vascularite à ANCA, anticorps anti-MBG, insuffisance rénale, échanges plasmatiques,
immunoadsorption
Objectif Principal
(A cocher)
X Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Autre
Thérapeutique
X Thérapeutique
Observance
Pratique courante
Evaluer l’efficacité de l’immunoadsorption par rapport aux échanges plasmatiques sur la
cinétique d’épuration des anticorps toxiques (ANCA et anticorps anti-membrane basale
glomérulaire) dans les vascularites avec atteinte rénale.
(2)
5
1/ Comparer la tolérance clinique des séances d’épuration des anticorps : complications
hémorragiques, allergiques, infectieuses et métaboliques secondaires au traitement
2/ Evaluer l’amélioration de la fonction rénale à 1 et 3 mois en fonction de la rapidité de
baisse des anticorps toxiques selon la technique d’épuration (immunoadsorption vs
échanges plasmatiques)
3/ Comparer le coût médical direct des séances d’épuration des anticorps selon la technique
utilisée
Le critère d’évaluation principal sera la décroissance des AC après 7 séances d’échange
plasmatique ou d’IA sur 14 jours.
1/ Corrélation entre la baisse du titre d’anticorps et l’amélioration de la fonction rénale à 1 et
3 mois
2/ Effets secondaires en fonction de la technique d’épuration (complications hémorragiques,
infectieuses, allergiques et métaboliques)
3/ Coût médical direct du séjour hospitalier initial
3RSXODWLRQG¶pWXGH3ULQFLSDX[FULWqUHVG¶LQFOXVLRQHWGHQRQLQFOXVLRQ
Patients présentant une vascularite à ANCA (selon les critères de Chapel Hill) ou une
maladie des anticorps anti-membrane basale glomérulaire en première poussée ou en
rechute.
Associé à :
- Une insuffisance rénale définie par une créatininémie > 150 µmol/L
Et
- Une positivité des ANCA de type PR3 ou MPO ou des Anticorps anti-membrane
basale glomérulaire
- Age < 18ans
- Epuration extra-rénale débutée depuis plus de 21 jours avant l’inclusion dans l’étude
- Grossesse en cours au moment de l’inclusion
- Traitement par cyclophosphamide IV ou oral ou Rituximab au cours des 3 mois précédents
l’inclusion dans l’étude
- Comorbidités ou pathologies du patient qui, selon l’opinion de l’investigateur contre indique
l’utilisation des échanges plasmatiques ou des immunoadsorptions, du cyclophophamide, du
Rituximab ou des corticoïdes
- Echanges plasmatiques ou immunoadsorptions dans les 3 mois qui précèdent l’inclusion
- Absence de consentement éclairé du patient à la participation de l’étude
6
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
x Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, …)
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
Dans cette étude préliminaire, nous avons choisi de n’utiliser l’IA que dans les centres où
cette technique est disponible et pouvant être utilisée à cet effet. Ainsi, dans ces centres
(Montpellier, Lille, Marseille, Perpignan) tous les patients inclus dans l’étude seront traités
par IA. Dans les autres centres, tous les patients seront traités par EP (Toulouse, Martinique,
Avignon, Bordeaux).
Les deux techniques seront standardisées dans les centres participants.
Tous les patients bénéficieront de 7 séances d’EP ou d’IA pendant les 14 premiers jours (fin
de l’évaluation de la cinétique). Ensuite, les centres seront libres de poursuivre les séances
si nécessaire.
Les prélèvements sanguins pour dosage des ANCA et des anti-MBG seront effectués selon
le calendrier suivant :
- Avant les 7 premières séances d’échanges plasmatiques/IA
- Puis à J15, Mois 1 et Mois 3
- La créatininémie sera mesurée aux même temps
Si chaque centre effectuera ses propres dosages d’ANCA pour guider la prise en charge des
patients, un aliquot de plasma sera envoyé au CHU Montpellier pour un dosage standardisé
avec technique unique.
Les séances d’échanges plasmatiques ou d’immunoadsorption seront réalisées en plus du
traitement d’induction actuellement recommandé qui comporte des glucocorticoïdes (débuté
dès J1) associés à du cyclophosphamide ou du rituximab (débuté au cours de la première
semaine de traitement).
7
(A cocher) :
X Autre
S’agissant d’une étude clinique préliminaire, l’objectif médico-économique est d’obtenir une
première estimation du coût médical direct incrémental de la prise en charge par
immunoadsorption. Les conséquences ne seront donc pas considérées dans l’analyse.
Tous les patients étant déjà hospitalisés lors de leur inclusion et le restant pendant le suivi,
nous nous limiterons aux coûts médicaux hospitaliers directs. Ils couvriront la prise en
charge hospitalière classique (incluant d’éventuelles complications) et les séances
d’épuration ou d’immunoadsorption selon le groupe.
Ces coûts seront estimés selon une double perspective sociétale et hospitalière. Il est en
effet utile de fournir aux établissements une première estimation de coût de leur point de vue
afin de faciliter la décision de référencement de l’innovation le cas échéant. L’horizon
temporel correspond à la durée de la phase initial, soit 15 jours. Aucune actualisation ne
sera donc réalisée.
Dans la mesure où la technique est innovante, une approche de type microcosting sera mise
en œuvre afin de quantifier précisément la consommation de ressources associée à chacune
des 2 techniques (personnel, équipement et consommables). Le recueil des données
associera le CRF de l’étude, un questionnaire de microcosting spécifique et les bases PMSI
des établissements concernés.
Afin de limiter un effet centre, la valorisation fera appel aux données nationales de l’EN CET
à des coûts unitaires nationaux pour le microcosting.
Un coût moyen par séance et par séjour sera calculé puis comparé entre les 2 techniques
par des tests statistiques adaptés à la distribution.
8A
(A cocher)
I
II
I/II
X III (dispositif médical)
IV
8
Le groupe expérimental sera constitué des patients traités par IA selon les modalités décrites
ci-dessus.
Le volume de plasma traité devra être de 100ml/kg par séance.
Les patients ne recevront aucun traitement de substitution (ni albumine ni PFC).
Groupe contrôle
Le groupe contrôle sera constitué des patients traités par EP.
Le volume de plasma traité sera de 60ml/kg par séance, substitué par albumine 4% ou PFC
selon le risque hémorragique du patient.
La plasmaphérèse pourra être réalisée par plasmafiltration ou par centrifugation mais la
double filtration cascade est proscrite.
6 Mois
18 Mois
Pour cette étude pilote et en l’absence de données préliminaires sur la cinétique des
anticorps, nous adopterons un échantillonnage pragmatique de 40 patients. Nous attendons
environ 20 patients traités par EP et 20 patients traités par Immunoadsorption.
1 patient tous les 2-3mois / centre
9
Nom
Prénom
Ville
Pays
Recrutement attendu
par mois
Total
Le Quintrec
Moglie
Montpellier
France
1/ 2mois
6
Jourde
Noémie
Marseille
France
1/3mois
6
Lionet
Arnaud
Lille
France
1/ 2mois
6
Vela
Carlos
Perpignan
France
1/ 2mois
8
Verhelst
David
Avignon
France
1/ 3mois
6
Chauveau
Dominique
Toulouse
France
1/ 2mois
9
Emal
Violaine
Martinique
France
1/2mois
6
Delmas
Yahsou
Bordeaux
France
1/2mois
6
Non
Non
Les centres participants ont tous une expertise dans le traitement de ces pathologies
responsable d’une insuffisance rénale. Ils ont par ailleurs une très bonne maîtrise des
techniques d’échanges plasmatiques et/ou IA. Actuellement, deux centres participent au
« protocole Pexivas » qui est un protocole international testant le bénéficie des échanges
plasmatiques dans les vascularites à ANCA avec une atteinte rénale. Les inclusions se
terminent fin novembre 2016. Il n’y aura plus de protocole empêchant le recrutement des
patients puisque les inclusions ont été plus rapides que prévu.
10
Bénéfices attendus pour le patient :
Les vascularites à ANCA et à anti-membrane basale glomérulaire sont des pathologies
graves pouvant menacer le pronostic vital et rénal du patient. Les anticorps sont pathogènes.
Le but de l’ajout des échanges plasmatiques et des immunoadsorptions au traitement
d’induction (Glucocorticoides, Cyclophosphamide ou Rituximab) est d’obtenir une élimination
rapide des anticorps pathogènes. Une meilleure épuration des anticorps avec la technique
d’immunoadsorption (vs les échanges plasmatiques standard) pourrait donc potentiellement
améliorer l’évolution clinique des patients atteints de vascularite avec atteinte rénale. Ce
bénéfice sera évalué secondairement si l’impact sur la cinétique des anticorps est confirmé
avec l’IA, en parallèle à une réduction des complications liées à la technique.
Bénéfices attendus pour la santé publique :
Nous avons inclus une analyse du coût de la prise en charge dans cette étude.
L’immunoadsorption est une technique habituellement plus onéreuse que l’échange
plasmatique standard mais cela dépend du type de traitement de substitution utilisé au cours
d’échanges plasmatiques (Coût d’un EP avec substitution 100% PFC > Coût d’une
Immunoadsorption > Coût d’une EP avec substitution 100% albumine).
11
BIBLIOGRAPHIE
-D\QH'5HWDO5DQGRPL]HGWULDORISODVPDH[FKDQJHRUKLJKGRVDJHPHWK\OSUHGQLVRORQH
DVDGMXQFWLYHWKHUDS\IRUVHYHUHUHQDOYDVFXOLWLV-$P6RF1HSKURO-XO
:DOVK 0 HW DO 3ODVPD H[FKDQJH IRU UHQDO YDVFXOLWLV DQG LGLRSDWKLF UDSLGO\ SURJUHVVLYH
JORPHUXORQHSKULWLVDPHWDDQDO\VLV$P-.LGQH\'LV$SU
6KHPLQ ' HW DO &RPSOLFDWLRQV RI WKHUDSHXWLF SODVPD H[FKDQJH D SURVSHFWLYH VWXG\ RI
SURFHGXUHV-&OLQ$SKHU
4-%LHVHQEDFK 3 HW DO /RQJWHUP RXWFRPH RIDQWLJORPHUXODUEDVHPHQW PHPEUDQHDQWLERG\
GLVHDVHWUHDWHGZLWKLPPXQRDGVRUSWLRQ3/R62QH-XOH
3DOPHU $ HW DO 7UHDWPHQW RI UDSLGO\ SURJUHVVLYH JORPHUXORQHSKULWLV E\
H[WUDFRUSRUHDOLPPXQRDGVRUSWLRQ SUHGQLVRORQH DQG F\FORSKRVSKDPLGH 1HSKURO 'LDO
7UDQVSODQW
(en k euros)
NHXURV
Cout des colonnes d’IA : 96 000 euros
Cout des réactifs et dosage anticorps : 7000 euros
Cout du transport échantillons: 5000 euros
Cout ARC: 100% ETP sur 1 an = 48000€
Cout technicien laboratoire = 5000€
Cout gestion des données : 20000 €
Valorisation : 5000€
Promotion CHU Montpellier : 10000€
Aucun
MOTS CLES
Complément, glomérulonéphrites, transplantation rénale
Néphrologie
(citer)
PD[LPXPPRWV
12
0RJOLH/H4XLQWUHF'RQQHWWH
1DWLRQDOLWp)UDQoDLVH
(PDLOPOHTXLQWUHFGRQQHWWH#FKXPRQWSHOOLHUIU
6HUYLFHGH1pSKURORJLH7UDQVSODQWDWLRQUpQDOH
$IILOLDWLRQ &+8+{SLWDO/DSH\URQLH
$YHQXHGX'R\HQ*DVWRQ*LUDXG
0RQWSHOOLHU ,50%,16(508+{SLWDO6W(ORL0RQWSHOOLHU
7LWUHVKRVSLWDOLHUV
&RQFRXUVGHO¶LQWHUQDWGHV+{SLWDX[GH3DULV
&KHIGH&OLQLTXH$VVLVWDQW6HUYLFHGH7UDQVSODQWDWLRQ5pQDOHGHO
+{SLWDO
1HFNHU6HUYLFHGH1pSKURORJLHGHO
+{SLWDO1HFNHU0pGHFLQ+RVSLWDOLHU+{SLWDO
)RFK0&83+)DFXOWpGHPpGHFLQHGH0RQWSHOOLHUVHUYLFHGH1pSKURORJLH+{SLWDO
GH/DSH\URQQLH
7LWUHVXQLYHUVLWDLUHV
'LSO{PHG¶(WXGHV6SpFLDOLVpHVGH1pSKURORJLH3DULV9,
7KqVHGH'RFWHXUHQPpGHFLQH7RXULVPHGHWUDQVSODQWDWLRQ3DULV9,
'RFWRUDW HQ ,PPXQRORJLH8QLYHUVLWp3DULV 93DULV'HVFDUWHV PHQWLRQ WUqV
KRQRUDEOH&HQWUHGHUHFKHUFKHGHV&RUGHOLHUV,QVHUP(T9)UpPHDX[
%DFFKL
3RVW'RFWRUDW8QLYHUVLWpGX&RORUDGR'HQYHU86$
0&83+6HUYLFHGH7UDQVSODQWDWLRQUpQDOH&+8GH0RQWSHOOLHU
$FWLYLWpVGHUHFKHUFKH
$QRPDOLHV GX &RPSOpPHQW HW 0DODGLHV 5pQDOHV OH 6\QGURPH KpPRO\WLTXH HW
XUpPLTXHDW\SLTXH*ORPpUXORQpSKULWHPHPEUDQRSUROLIpUDWLYH
7UDQVSODQWDWLRQ UpQDOH HW UpFLGLYH GHV SDWKRORJLHV UpQDOHV UpFLGLYH GHV
SDWKRORJLHVFRPSOpPHQWGpSHQGDQW
7UDQVSODQWDWLRQ UpQDOH UHMHW KXPRUDO LVFKpPLHUHSHUIXVLRQ PLFURSDUWLFXOHV
HQGRWKpOLDOHVQRXYHDX[PDUTXHXUVGXUHMHW
,QVXIILVDQFH UpQDOH HW &DXVHV GH G\VIRQFWLRQ UpQDOH pYDOXDWLRQ G¶LQVXIILVDQFH
UpQDOH FULVWDX[ G¶R[DODWHV GH FDOFLXP FKH] XQH SRSXODWLRQ GH SDWLHQWV D\DQW XQH
PXFRYLVFLGRVHHWRX7UDQVSODQWDWLRQSXOPRQDLUH
FRPPXQLFDWLRQVLQWHUQDWLRQDOVFRPPXQLFDWLRQVQDWLRQDOHVLQYLWDWLRQV
SXEOLFDWLRQVUpFHQWHV
-RVKXD7KXUPDQ0RJOLH/H4XLQWUHF7DUJHWLQJWKH&RPSOHPHQW&DVFDGH1RYHO7UHDWPHQWV
&RPLQJGRZQWKH3LNH.LGQH\LQWLQSUHVV
/H4XLQWUHF0$UQDXG/LRQHW&KULVWLQH.DQGHO)UDQFN%RXUGRQ9LYLDQH*QHPPL«
9pURQLTXH)UpPHDX[%DFFKLDQG)DGL)DNKRXUL(FXOL]XPDEIRUUDSLGO\SURJUHVVLYH&
JORPHUXORSDWK\$-.''HF
13
/H4XLQWUHF0=XEHU-0RXOLQ%.DPDU1-DEORQVNL0/LRQHW$&KDWHOHW90RXVVRQ&
0RXUDG*«'HODKRXVVH0)UpPHDX[%DFFKL9&RPSOHPHQWJHQHVVWURQJO\SUHGLFWUHFXUUHQFH
DQGJUDIWRXWFRPHLQDGXOWUHQDOWUDQVSODQWUHFLSLHQWVZLWKDW\SLFDOKHPRO\WLFDQGXUHPLF
V\QGURPH$P-7UDQVSODQW0DU6pOHFWLRQQpSDUOD)DFXOW\RI
/HPDLUH0)UpPHDX[%DFFKL96FKDHIHU)&KRL07DQJ:+/H4XLQWUHF0)DNKRXUL
)«/LIWRQ535HFHVVLYHPXWDWLRQVLQGLDF\OJO\FHURONLQDVHHSVLORQFDXVHDW\SLFDOKHPRO\WLF
XUHPLFV\QGURPH1DW*HQHW0DU
=XEHU-/H4XLQWUHF0.ULG6%HUWR\H&*XHXWLQ9/DKRFKH$+H\QH1$UGLVVLQR*
«/HJHQGUH&/RLUDW&)UHQFK6WXG\*URXSIRU$W\SLFDO+86(FXOL]XPDEIRUDW\SLFDO
KHPRO\WLFXUHPLFV\QGURPHUHFXUUHQFHLQUHQDOWUDQVSODQWDWLRQ$P-7UDQVSODQW
'HF
14
LETTRE D'INTENTION
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE CHU LIMOGES
X CHU MONTPELLIER ICM
CHU MARTINIQUE
CHU POINTE-A-PITRE CHU POITIERS
CHU NIMES
CHU TOULOUSE
Titre du projet : Accessibilité aux soins dentaires et télédentisterie : Ile de la
Réunion
Projet commun inter-CHU, CHU Montpellier et CHU St Denis Ile de la Réunion
Acronyme : ASDT
Prénom, Nom : Bernard levallois
Fonction : PU-PH
Spécialité : Prévention et Endodontie
Service : CSERD Montpellier CHU, UFR Odontologie
[email protected]
Téléphone :+33622162266
(à cocher)
Médecin
X Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
X OUI
NON
Si "NON", préciser l'année de soumission
antérieure(1) :………………………………………….
CORRESPONDANTES »
1
Non applicable
Etablissement-coordonnateur responsable du budget pour le Ministère de la
santé
CHU Montpellier
Télémédecine bucco-dentaire. Analyses, diagnostiques par caméra fluorescente et
détermination des besoins thérapeutiques en amont par analyses d’image sur
serveur sécurisé.
Nom : Paul Tramini
Nom :
Téléphone :
CORRESPONDANTES »
2
Laboratoire
Laboratoire EA2415 Epidémiologie et statistiques. Pr Paul Tramini
Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) : 1
CHU Ile de la Réunion : Site de recrutement et analyse des données par
télémédecine
CHU Montpellier : site analyse des données par télémédecine
•
•
•
•
•
•
•
•
Nom, Prénom
1.Tassery Hervé :
PU-PH
2.Pelissier Bruno :
MCU-PH
3.Nicolas
Giraudeau : MCU-PH
4.Terrer Elodie :
MCU-PH
5.Amel Slimani :
AHU
6.Gilmé Albuffy :
Dentiste à la
Réunion
7.Association
CROCO (voir contact
Dr Gilmé Albuffy)
8.CHU Ile de la
Réunion
Département de dentisterie
CHU de Montpellier
préventive et restauratriceendodontie :
[email protected];
Bruno Pelissier
([email protected]); Nicolas
Giraudeau
([email protected]); Elodie Terrer
([email protected]);
Amel Slimani
([email protected])
[email protected]
CHU Ile de la Réunion,
St Denis
[email protected] (Directeur adjoint)
3
PROJET DE RECHERCHE
La prévalence carieuse sur l’ile de la Réunion demeure importante par : une
consommation importante de sucre et dérivés et un isolement des populations
rurales limitant l’accès aux soins. Un document du COABS année 2000, ARS Océan
Indien, confirme des indices CAO élevés versus la France Métropolitaine. Le
contexte et objectifs sont de faciliter l’accessibilité aux soins bucco- dentaire, mieux
analyser la prévalence carieuse et besoins des populations isolées grâce à l’apport
de la télémédecine bucco-dentaire. Il s’agit en amont, par un dentiste ou une
infirmière de préférence, d’observer par caméra fluorescente et logiciel d’analyse des
groupes de populations isolées. Prise d’images ou vidéos intrabuccales, compilations
des données et envoi (satellite ou internet sécurisé) pour décryptage par les 2
centres de référence : CHU Ile de la Réunion et CHU Montpellier, avant déplacement
du chirurgien- dentiste pour effectuer les soins. L’hypothèse est de mieux cerner en
amont, avant tout déplacement de l’expert dentiste, les besoins de ces populations
par analyses des images cliniques prises in situ. Cette analyse est réalisée
conjointement par les 2 centres investigateurs le CHU de Montpellier et le CHU de
l’ile de la Réunion. Une fois déterminé les besoins, par l’expertise des dossiers
images de chaque patient, un praticien- expert pourra être héliporté dans les zones
nécessiteuses avec le matériel spécifique adapté aux soins pré-programmés.
L’hypothèse est donc aussi de rapprocher le patient du point d’accessibilité aux soins
et de réduire sa perte de chance par une meilleur coordination entre ses besoins et
le plateau technique nécessaire.
(2)
4
Caractère innovant : analyse des besoins bucco dentaires des populations en zone
isolée sur l’ile de la Réunion par imagerie couplant grossissement et fluorescence.
L’originalité réside dans la possibilité de réaliser un diagnostic complet de l’état
bucco-dentaire par télémédecine en allant au-devant des populations isolées. Ce
bilan peut être réalisé par une infirmière formée ou par un dentiste lui-même aguerri
à l’utilisation de la caméra intra-orale. Une planification via le support photo ou vidéo
peut ensuite être programmée soit sur place soit à distance par des équipes siégeant
au CHU de St Denis et sur le CHU de Montpellier. Les datas numériques sont
envoyées par internet ou satellite vers les 2 centres d’expertises. Le matériel
nécessaire pour réaliser les soins, les thérapeutiques adaptées aux soins, une
organisation de la prise en charge pourront être organisées dans les meilleurs
conditions, afin d’optimiser l’ensemble des opérations.
médicaments
X dispositifs médicaux : caméra de diagnostic basé sur la fluorescence et le
grossissement de l’image couplée à un logiciel de données
actes;
X organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2). :
Planification en amont des besoins bucco-dentaires des populations isolées
Î préciser :
Si pertinent :
Caméra mise sur le marché depuis 8 ans
Mots Clés (5)
Télémédecine bucco-dentaire
Caméra de diagnostic : Soprolife et ou Soprocare
Planification en amont
Accessibilité aux soins
Optimisation des traitements bucco-dentaires
(2)
5
Objectif Principal
(A cocher)
X Efficacité
X Organisation des soins
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Thérapeutique
Causalité (3)
(impact sur des critères de jugement cliniques "durs")
(4)
X Diagnostic
Thérapeutique
Pronostic
Recherche sur les méthodes Observance
Pratique courante
Autre
L’objectif principal est la détermination en amont grâce aux outils de télémédecine
des besoins bucco dentaires en termes de prise en charge préventive et
thérapeutique des populations isolées de l’Ile de la Réunion et la mise en place d’une
coordination inter-CHU enter l’ile de la Réunion et le CHU de Montpellier pour
optimiser l’analyse et détermination des besoins bucco dentaires de ces populations
spécifiques
Les objectifs secondaires sont la détermination de la prévalence carieuse de ces
populations isolées, l’organisation à long terme des ressources pour maintenir un
niveau éducatif et préventif suffisant. La mise en place de bucco-bus pour réduire et
optimiser les déplacements en vue de soins bucco dentaires et ou la création d’unité
de soins pour secteur isolé avec matériel portable et échangeable
Critère d’évaluation principal (en lien avec l’objectif principal)
Analyse CAST : The Caries Assessment Spectrum and Treatment instrument
(http://onlinelibrary.wiley.com.lama.univ-amu.fr/doi/10.1111/idj.12104/epdf)
Prévalence et indice ICDAS
Analyse macro et micro économique des besoins : coûts, temps passés, gains
financiers obtenus grâce à la télé-médecine
6
Critères d’inclusion : toute population, affiliée à un régime de sécurité sociale
Critères de non inclusion : aucun
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
X Etude pragmatique
Etude cas-contrôle
X Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
Il s’agit d’une étude clinique pragmatique consistant, en amont, à l’analyse préalable
d’images et vidéos prise in situ par une infirmière ou un dentiste expert. Les patients
sont diagnostiqués, in situ, dans les zones isolées de l’ile de la Réunion afin de
réduire la perte de chance. Ces images sont envoyées via un serveur sécurisé par
internet ou par satellite. Une fois les images observées par les 2 centres experts
(CHU Ile de la Réunion et CHU Montpellier), un diagnostic spécifique pour chaque
patient pourra être posée et une organisation complète de la prise en charge pourra
être organisée afin d’augmenter l’efficience des thérapeutiques proposées avant tout
déplacement des équipes de soins. Une analyse transversale du ratio
bénéfice/prévention/qualité de vie pourra être établie sur le long terme.
7
(A cocher) :
Autre
TRL7B
* https://www.medicalcountermeasures.gov/federal-initiatives/guidance/about-thetrls.aspx
En cas d’essai sur un médicament, phase : non applicable
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
Si groupe comparateur : NON
Groupe contrôle
0/ 0/ 1
24 mois
8
300 patients. La cohorte de 300 patients représente un nombre adéquate pour valider
la procédure de télédentisterie avec participation des 2 centres d’expertise et la mise
en place des procédures préventives et thérapeutiques sur la période d’analyse.
13 patients/mois. Le nombre de patient se justifie entre l’analyse et validation du
diagnostic par télédentisterie et les soins thérapeutiques à prodiguer pour éviter la
perte de chance du patient dans des conditions difficiles car peu accessibles.
Nom
Albuffy
Prénom
Gilmé
Ville
Pays
St
France
Denis
de la
Réunion
Recrutement
attendu
par mois
13
Total
300
NA
Un partenariat industriel pourra être crée avec les sociétés : Actéon (fabricant de la
caméra intra-orale) et avec le société GC fabricant de biomatériaux type verreionomère parfaitement adapté à ce type de dentisterie préventive et conservatrice.
Les équipes engagées ont une parfaite connaissance de l’utilisation de ces caméras
intra-orale, une expérience de télémédecine sur les EHPAD du Languedoc
Roussillon et un savoir-faire en dentisterie préventive
9
Les bénéfices attendus pour le patient sont nombreux : réduction de la perte de
chance liée à l’isolement. Déterminations des besoins spécifiques bucco dentaires
de populations isolées ne pouvant naturellement bénéficier de plateaux techniques
modernes et adaptés à leurs besoins. Expertises et bilans via des images et vidéos
prises in situ sans que le patient ait besoin de se déplacer. Confirmation des
diagnostics et besoins par 2 centres d’expertises à distance. Augmentation de
l’efficience et rendement en cas de déplacement de l’expert-dentiste réalisant les
soins soit dans une unité mobile soit dans un site spécifique accessible à ces
populations isolées. En termes de santé publique une réduction des coûts de prise
en charge, une meilleure connaissance de la prévalence des maladies bucco
dentaires de ces populations, une optimisation des besoins, une participation
coopérative entre les acteurs locaux et les centres d’expertises, une analyse
transversale des actes réalisés et du bénéfice pour les patients, la mise en place de
mesures préventives spécifiques pour ces populations isolées.
10
BIBLIOGRAPHIE
1. 2014. N. Giraudeau, J. Valcarcel, H. Tassery, B. Levallois, F. Cuisinier, P.
Tramini, F. Vialla. Projet e-DENT : téléconsultation bucco-dentaire en établissement
hébergeant des personnes âgées dépendantes. European Research in Telemedicine /
La Recherche Européenne en Télémédecine. 01/2014. 3(1):43–44.
2. 2015. Amel Slimania, Fares Nouiouaa, Ivan Panayotova, Nicolas Giraudeaua,
Kitamura Chiakie, Yoshii Shinjie, Thierry Cloitreb, Bernard Levalloisa, Csilla
Gergelyb,c, Frédéric Cuisiniera, Hervé Tasserya,d . Porphyrin and pentosidine
involvements in the red fluorescence of enamel and dentine caries. IJEDS 2016
(Accepted)
3. 2013. Tassery H, Levallois B, Terrer E, Manton DJ, Otsuki M, Koubi S, Gugnani N,
Panayotov I, Jacquot B, Cuisinier F, Rechmann P. Use of new minimum intervention
dentistry technologies in caries management. Aust Dent J. 2013 Jun;58 Suppl 1:4059. doi: 10.1111/adj.12049.
4. Terrer E, Raskin A, Koubi S, Dionne A, Weisrock G, Sarraquigne C, Mazuir
A, Tassery H. A new concept in restorative dentistry: LIFEDT-light-induced
fluorescence evaluator for diagnosis and treatment: part 2 - treatment of dentinal
caries. J Contemp Dent Pract. 2010 Jan 1;11(1): E095-102.
5. 2009. Terrer E, Koubi S, Dionne A, Weisrock G, Sarraquigne C, Mazuir A, Tassery
H. A new concept in restorative dentistry: light-induced fluorescence evaluator for
diagnosis and treatment. Part 1: Diagnosis and treatment of initial occlusal caries. J
Contemp Dent Pract. 2009 Nov 1;10(6): E086-
11
250 k euros
MOTS CLES
Télémédecine, odontologie
Télémédecine, odontologie
(citer)
(maximum 320 mots)
12
LETTRE D'INTENTION
DRCI : ! CHU BORDEAUX
! INSTITUT BERGONIE
! CHU MARTINIQUE
X CHU MONTPELLIER
! CHU POINTE-A-PITRE
! CHU NIMES
! CENTRE C. REGAUD ! CHU LA REUNION
!
!
!
!
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet :
Etude de l’Association entre Synchronie Motrice patient/psychiatre et Adhésions aux
Soins dans la Schizophrénie
Acronyme : étude ASMASS
Prénom, Nom : Alexandra MACGREGOR
Fonction : Chef de Clinique-Assistant
Spécialité : Psychiatrie
Service : Secteur Montpellier Ville 1
Téléphone :
04.67.33.97.02
(à cocher)
 Médecin
! Chirurgien-Dentiste
! Biologiste
! Infirmière
! Autres paramédicaux
 OUI
! NON
Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) :!!!!!!!!!!!!!!!!.
!Aucun
CORRESPONDANTES »
1
CHU de Montpellier
Psychiatrie
Nom : Joanna Norton
Téléphone : 04 99 61 45 70
CHU de Montpellier
CHU de Montpellier
Unité Inserm 1061
4
2
Nom, Prénom
MACGREGOR
Alexandra
CAPDEVIELLE
Delphine
MISDRAHI
David
SCHANDRIN Aurélie
BOURCIER Axel
Service Universitaire de Psychiatrie
Adulte, secteur Montpellier ville 1
04.67.33.97.02
[email protected]
Service Universitaire de Psychiatrie
Adulte, secteur Montpellier ville 1
04.67.33.97.02
[email protected]
Centre Hospitalier Charles Perrens,
psychiatrie adulte.
05.56.56.34.49
[email protected]
Hôpital Carémeau, Service de
Psychiatrie Adulte
04.66.68.34.26
[email protected]
Hôpital de psychiatrie, service
psychiatrie adulte
05-34-55-75-05
[email protected]
Hôpital la Colombière,
CHU de Montpellier
Hôpital la Colombière,
CHU de Montpellier
Hôpital Charles Perrens,
Bordeaux
Hôpital Carrémeau,
CHU de Nîmes
CHU de Toulouse
(2) 3
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
La relation thérapeutique entre un psychiatre et le patient représente un élément clé dans la
réussite du traitement au long cours. Il a été montré que la qualité de cette relation chez les
individus souffrant de schizophrénie constituait un prédicteur valide de l’observance au
traitement pharmacologique (McCabe et al., 2012 ), de l’engagement dans les soins (Dixon
et al., 2016), et ce aussi bien dans le suivi au long cours (Beck et al., 2011) que dès la phase
aigüe d’hospitalisation (Day et al., 2005). Les facteurs sous-tendants cette relation
thérapeutique demeurent peu connus dans la schizophrénie. Si certains facteurs intrapersonnels chez les patients comme la conscience des troubles, les symptôme d’hostilité ou
des facteurs propres au psychiatre dont certains traits de personnalité (Johansen et al.,
2013) semblent bien démontrés, les variables interpersonnels sous-tendant la qualité de la
relation thérapeutique apparaissent sous-étudiées. Des études récentes dans le champ de la
psychothérapie mettent en évidence que les composantes non-verbales de l’interaction
patient/clinicien constituent des indices majeurs de la qualité de cette relation thérapeutique.
Plus particulièrement, la synchronisation motrice entre un clinicien et son patient apparaît
constituer à la fois un indice fiable de l’alliance thérapeutique, et un prédicteur de l’efficacité
d’une psychothérapie (Ramseyer et al., 2011). De plus, ces variables non-verbales ont
l’avantage de constituer des indicateurs objectifs, car ne provenant pas de mesures autoévaluées, de la qualité de la relation thérapeutique. Cependant le lien entre dynamique
motrice inter-individuelle et alliance thérapeutique n’a été que peu étudié dans la
schizophrénie. De même les relations entre synchronie patient/psychiatre, observance au
traitement pharmacologique et engagement dans les soins demeurent inexplorées.
Au vu des données de la littérature, nous faisons l’hypothèse d’un lien entre alliance
thérapeutique et synchronie motrice entre le psychiatre et le patient souffrant de
schizophrénie. La synchronisation motrice au cours du suivi serait un médiateur du lien entre
alliance thérapeutique et les variables observance médicamenteuse et engagement dans les
soins.
(maximum 160 mots)
L’originalité première de l’étude concerne la prise en compte de la composante non-verbale
comme indicateur objectif de la qualité de la relation thérapeutique entre médecin psychiatre
et patient dans la schizophrénie. Les chercheurs dans le domaine du processus
thérapeutique s’entendent pour dire que des facteurs relationnels communs à toutes les
formes de thérapies expliqueraient 30% de la variance des effets des traitements.
Cependant les processus sous-tendant la qualité de la relation apparaissent peu connus. Il a
été montré que la synchronie motrice ente deux individus constituait un indice fiable de la
qualité de la relation clinicien/patient dans les psychothérapies mais n’a jusqu’ici jamais été
étudiée dans 1) La schizophrénie 2) dans le cadre d’un suivi psychiatrique correspondant
aux soins courants. L’utilisation de la technique d’EMA (Energy Motion Analysis) permettra
d’isoler toutes les occurrences de mouvements, même les plus subtiles, chez les deux
protagonistes et d'en étudier la synchronie.
(2) 4
! médicaments
! dispositifs médicaux
! actes;
X organisations du système de soins (incluant les services de santé) (2).
# préciser : évaluation de la relation thérapeutique entre un psychiatre et son patient en
utilisant la synchronie motrice, impact sur les prises en charge
Mots Clés (5)
Schizophrénie - Alliance thérapeutique – synchronie motrice – adhérence au
traitement- engagement dans les soins.
Objectif Principal
(A cocher)
! Efficacité
! Organisation des soins
X Faisabilité
! Sécurité Efficience
! Tolérance
! Impact budgétaire
(A cocher)
! Etiologie
! Causalité (3)
! Diagnostic
! Pronostic
! Recherche sur les méthodes
! Recherche qualitative
! Autre
! Thérapeutique
! Thérapeutique
X Observance
! Pratique courante
Mesurer les liens entre la synchronie motrice dans la dyade clinicien/patient et l’alliance
thérapeutique, celle-ci mesurée à la fois par le patient avec un diagnostic de schizophrénie
et par le médecin psychiatre.
1. Mesurer le rôle médiateur de la synchronie motrice de la dyade médecin/patient sur la
relation thérapeutique - l’engagement dans les soins du patient.
2. Mesurer le rôle médiateur de la synchronie motrice de la dyade médecin/patient sur
l’alliance rthérapeutique - observance au traitement antipsychotique.
3. Evaluer si certains comportements moteurs du médecin psychiatre sont des prédicteurs
de l’alliance thérapeutique.
(2) 5
4. Evaluer si certains comportements moteurs du patient sont prédicteur de l’alliance
thérapeutique.
5. Mesurer si la synchronie motrice lors du premier entretien est un prédicteur de l’alliance
thérapeutique, de l’observance au traitement et de l’engagement dans les soins à 6 mois.
Alliance thérapeutique selon le patient:
Questionnaire d’alliance thérapeutique (QAT, Misdrahi et al., 2009).
Mesure de synchronie motrice :
Score global de synchronie
1. phase relative des mouvements pris par l’EMA
2. variabilité de l’entrainement pris par l’EMA
3. fréquences communes
4. quantité de mouvements communs
Mesures d’engagement dans les soins psychiatriques selon le psychiatre :
Service Engagement Scale (Tait et al., 2002).
Nombres de présences aux rendez vous avec le psychiatre au cours du suivi à 6 mois.
Observance au traitement selon le patient.
Medication Adherence Rating Scale (MARS, Morisky et al., 1986).
Symptomatologie psychiatrique :
Positive and Negative Symptoms Scale (PANSS, Kay et al., 1987)
Fonctionnement en vie quotidienne
Functional Remission of General schizophrenia (FROGS) Scale (LLorca et al, 2009)
- patients souffrant de schizophrénie selon les critères du DSM-5
- pouvant lire, comprendre et parler le français
- âge ≥ 18 ans et < 50 ans
- recueil du consentement éclairé. Si les patients sont sous tutelle, le tuteur sera informé de
la recherche. Si le patient est hospitalisé en soin à la demande d’un tiers (SDT), l’accord de
la personne de confiance sera demandé au préalable puis le consentement éclairé du
patient lors de la levée du SDT.
- participation du sujet à l’étude notée dans le dossier médical
- obligation d’affiliation ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
- patients hospitalisés à temps complet
6
- antécédents de traumatismes crâniens
- antécédents de pathologies neurologiques (maladie épileptique, sclérose en plaque,
maladie de parkinson, sclérose latérale amyotrophique, maladie de Huntington, AVC)
- un traitement actuel par sismothérapie
- prises de toxiques (abus et/ou dépendance actuelle à l’exclusion du tabac et du cannabis).
Plan expérimental
(A cocher) :
! Méta-analyse
! Etude contrôlée randomisée
Si oui :
! Ouvert
! Simple Aveugle
! Double Aveugle
! Revue systématique
! Etude pragmatique
! Etude quasi-expérimentale (cohortes non randomisées, !)
! Etude de cohorte prospective
! Etude cas-contrôle
! Etude transversale
! Etude de cohorte rétrospective
! Recherche dans les bases de données médico-administratives
! Modélisation
! Série de cas
X Autre
! Etude qualitative
Les patients présentant les critères d’inclusion et débutant une prise en charge avec les
psychiatres investigateurs seront consécutivement inclus dans l’étude.
Les patients et le psychiatrie seront filmés lors du premier entretien, puis à 2 mois, 4 mois et
6 mois. Nous n’interviendrons pas sur le contenu des consultations.
Après chaque consultation les patients devront remplir un autoquestionnaire portant sur
l’alliance thérapeutique. De même, après chaque consultation, les psychiatres rempliront les
évaluations médicales nécessaires (adhésion aux traitements, symptomatologie,
engagement dans les soins). A l’inclusion et à 6 mois sera aussi évalué le fonctionnement du
patient.
La réalisation de l’analyse par Energy Motion Analysis nécessite que les patients et le
psychiatre soient filmés toujours de la même façon, c’est à dire dans la même organisation
du lieu de rendez vous, en face à face. 2 caméras sont nécessaires pour chaque film. Les
données sont ensuite recueillies et analysées par la méthode d’Energy Motion Analysis.
7B
7
6 mois
36 mois
100
Une association significative est attendue entre le score de synchronie non-verbale motrice
et l’évaluation de l’alliance thérapeutique (mesurée par le QAT, sur une échelle visuelle
analogue de 8 cm), avec un coefficient de corrélation de Pearson de 0.3 (Ramseyer &
Taschacher (2011)). Avec un risque α de 0.05 et une puissance (1-β) de 0.80, 85 dyades
patient-psychiatre seront nécessaires pour obtenir ce résultat. Afin de prendre en compte les
perdus de vus pendant le suivi, 100 dyades seront recrutées.
1/mois/centre
Nom
Prénom
Ville
Pays
Recrutement attendu
par mois
Total
Macgregor
Alexandra Montpellier
France
1
25
Misdrahi
David
Bordeaux
France
1
25
Schandrin
Aurélie
Nîmes
France
1
25
Bourcier
Axel
Toulouse
France
1
25
Les services de Montpellier et de Bordeaux appartiennent au réseau des Centres Experts
schizophrénie de la fondation FondaMental. Le Dr Schandrin a travaillé dans le centre expert
jusqu’en avril 2016.
8
non
Le service universitaire de psychiatrie adulte a une expérience importante dans la recherche
portant sur la schizophrénie et l’évaluation des coordinations motrices interpersonnelles
comme le montre 6 publications dans des revues internationales. Notre expérience montre la
faisabilité de filmer des patients (bonne acceptation). De plus le fait que nous n’intervenions
pas dans le contenu des consultations permet de garantir les possibilités de recrutement.
La schizophrénie est une maladie mentale grave qui peut avoir des conséquences
dévastatrices pour la personne touchées et les gens qui lui sont proches comme la famille et
les amis. C’est également une maladie chronique qui, dans la plupart des cas, doit être
traitée pendant toute la vie. Un traitement efficace comprend de nombreux éléments, dont
les principaux sont la médication et l’engagement dans les soins. La non-observance
médicamenteuse constitue une des principales causes de rechutes dans la schizophrénie. Il
a été montré que le risque de rechute et d’hospitalisation était quatre fois supérieur pour les
patients non-observants (Fenton et al., 1997). De plus, les patients qui font des rechutes
mettent en moyenne 1 an pour retrouver un fonctionnement normal au sein de la
communauté (Johnson et al., 1983). De même, il a été montré que sans traitement, le taux
de rechute à un an après un premier épisode psychotique est de 70%, alors que si le patient
adhère durablement à un suivi bio-psycho-social, ce taux peut tomber à moins de 20%
(Perkins, 2002). L’engagement dans les soins ainsi que l’adhérence au traitement
antipsychotique constituent donc des enjeux majeurs de la prise en charge des patients
souffrant de schizophrénie.
Les interventions ciblant directement une meilleure observance ont montré une efficacité
(Gray et al., 2016) mais ne bénéficient qu’à une minorité de patients. La dimension non
verbale de l’alliance thérapeutique, notamment la synchronie motrice n’a été jusqu’ici que
très peu étudiée dans la schizophrénie. Des avancées récentes soutiennent la possibilité
d’amélioration de la synchronisation motrice dans des populations cliniques et non-cliniques
(Raffard et al., 2015 ; Srinivasan et al., 2015). Objectiver si cette synchronie motrice entre un
médecin psychiatre et un patient souffrant de schizophrénie constitue un facteur déterminant
de l’observance au traitement pharmacologique et de l’engagement dans les soins
représente donc une étape fondamentale pour le développement de nouvelles approches
visant à améliorer la prise en charge des patients.
9
BIBLIOGRAPHIE
Dixon LB, Holoshitz Y, Nossel I. Treatment engagement of individuals experiencing mental
illness: review and update. World Psychiatry. 2016 Feb;15(1):13-20
Lavelle M, Dimic S, Wildgrube C, McCabe R, Priebe S. Non-verbal communication in
meetings of psychiatrists and patients with schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 2015
Mar;131(3):197-205.
McCabe R, Bullenkamp J, Hansson L, Lauber C, Martinez-Leal R, Rössler W, Salize HJ,
Svensson B, Torres-Gonzalez F, van den Brink R, Wiersma D, Priebe S. The therapeutic
relationship and adherence to antipsychotic medication in schizophrenia. PLoS One.
2012;7(4):e36080
Raffard S, Salesse RN, Marin L, Del-Monte J, Schmidt RC, Varlet M, Bardy BG, Boulenger
JP, Capdevielle D. Social priming enhances interpersonal synchronization and feeling of
connectedness towards schizophrenia patients. Sci Rep. 2015 Feb 2;5:8156
Ramseyer F, Tschacher W. Nonverbal synchrony in psychotherapy: coordinated body
movement reflects relationship quality and outcome. J Consult Clin Psychol. 2011
Jun;79(3):284-95.
(en k euros)
240 K euros
0
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : Schizophrénie, alliance thérapeutique, coordination
interpersonnelles
Domaine du rapporteur suggéré : schizophrénie, alliance thérapeutique,
(citer)
(maximum 320 mot)
10
LETTRE D'INTENTION
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
_ CHU MONTPELLIER
CHU POINTE-A-PITRE
CHU NIMES
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : Mise au point d’une méthode simple pour la détermination de l’heure
du décès par la mesure de la température du conduit auditif externe par thermomètre
infrarouge auriculaire
Acronyme : INTER-PMI-TIR
Investigateur coordonnateur
Prénom, Nom : Arthur, Meusy
Fonction : AHU
Spécialité : Médecine Légale
Service : Médecine Légale
Téléphone : 06 80 74 71 55
_ Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
_ OUI
NON
Aucun
CHU de Montpellier
CORRESPONDANTES »
1
Médecine Légale, estimation du délai post-mortem.
Méthodologiste
Nom : Marie-Christine PICOT
Téléphone : 04 67 33 89 78
Nom :
Téléphone :
Direction de la recherche et de l’innovation (DRI) CHU de Montpellier
Direction de la recherche et de l’innovation (DRI) CHU de Montpellier
Unité de Recherche clinique (DIM) CHU de Montpellier
3
2
Nom, Prénom
BERTHEZENE,
Jean-Marie
Médecine Légale, CHU de la
Réunion Hôpital Bellepierre, 02 62
90 57 41, [email protected]
KOLOPP Martin
Médecine Légale, CHU de NANCY,
03 83 15 51 30, [email protected]
MARTRILLE, Laurent Médecine Légale, CHU de NANCY,
MEUSY, Arthur
Médecine Légale, 04 67 33 85 86,
[email protected]
PEYRON, PierreMédecine Légale, 04 67 33 85 86,
[email protected]
Antoine
(2)
CHU de la Réunion
CHU de Nancy
CHU de Nancy
CHU de Montpellier
CHU de Montpellier
3
PROJET DE RECHERCHE
L’estimation de l’intervalle post-mortem (Post Mortem Intervalle, PMI), c’est-à-dire le délai
entre la survenue du décès et l’examen du cadavre, est une question cruciale à laquelle le
médecin légiste doit répondre lorsqu’il se rend sur les lieux de découverte d’un cadavre. Les
méthodes déjà développées se basent soit sur les phénomènes de dégradation du cadavre,
soit sur la mesure de paramètres biochimiques, ou encore sur la décroissance de la
température corporelle après le décès mesurée au niveau du rectum, du conduit auditif externe
(CAE) ou encore du foie.
Si aucune méthode ne fait consensus au sein de la communauté internationale des légistes,
les méthodes utilisant la décroissance de la température corporelle sont à la fois simples à
mettre en œuvre (pour un utilisateur formé a minima) et les plus précises lors des 24 premières
heures suivant le décès, du moins pour les cadavres reposant dans des conditions de
température ambiante stable. De plus la prise de température au niveau du CAE n’altère pas
les preuves dans les affaires de crimes sexuels.
Baccino et al. ont calculé en 1996, quatre formules d’estimation du PMI à partir de la
température du CAE mesurée à l’aide d’un thermomètre thermocouple, correspondant
chacune à une fourchette de température ambiante1. Les formules, testées sur un échantillon
indépendant, donnaient une estimation du PMI avec un intervalle de confiance à 95% d’une
largeur inférieure à 2 heures, et étaient ainsi plus performantes que la méthode largement
utilisée du nomogramme de Henssge pour le rectum, dont la largeur de l’intervalle de
confiance à 95% est au minimum de 3 heures2. Plus récemment, Rutty en 20053 a montré que
la mesure de la température du CAE à l’aide d’un thermomètre infra rouge, associée à la
formule déjà existante du nomogramme de Henssge pour le cerveau, était plus performante
que les autres méthodes déjà existantes.
La mesure de la température du CAE nécessite l'utilisation d'une sonde métallique qui peut
perforer le tympan et provoquer des saignements extériorisés. L’utilisation d’un thermomètre
infrarouge pour la prise de température au niveau du CAE est non-invasive et, de ce fait, plus
acceptable, tant pour les familles que pour les intervenants non légistes.
Si la fiabilité du thermomètre infrarouge auriculaire a été largement évaluée chez les patients,
il a très peu été étudié chez le cadavre. Une étude est actuellement en cours à Nancy (120
corps inclus) et à Montpellier (33 corps inclus) pour évaluer la reproductibilité de la mesure
entre sonde thermocouple et infrarouge chez les cadavres entreposés à la morgue (dont
l’heure du décès est parfaitement connue) visant à corréler, d’une part la température
tympanique à l’heure du décès et, d’autre part, la température par sonde thermocouple à la
température IR. Notre équipe a, par ailleurs, publié une étude pilote sur l’utilisation de la
température IR chez le cadavre montrant sa faisabilité4.
(2)
4
Il s’agit de la première étude testant la concordance entre la mesure de la température du CAE
par sonde thermique (technique de mesure très utilisée en médecine légale, particulièrement
en France) et thermomètre infra-rouge (technique de mesure nouvelle dans le champ de la
médecine légale).
Un nouveau modèle de thermomètre auriculaire infrarouge (IR), capable de fonctionner en
conditions climatiques extérieures sera développé spécifiquement par la société VISIOMED®
pour l’étude INTER-PMI-TIR. En tout état de cause, les thermomètres déjà commercialisé, à
condition de choisir ceux permettant des températures hypothermes, peuvent être utilisés pour
des températures ambiantes comprises entre 10°C et 40°C.
Les effets des conditions environnementales dans lesquelles séjourne le corps permettront de
proposer des facteurs d’ajustement pour améliorer encore la précision de l’estimation.
Ultérieurement, les conditions environnementales susceptibles d’influencer la décroissance de
la température au niveau du conduit auditif externe pourront faire l’objet d’une étude en
conditions expérimentales, en mini chambres climatiques sur des modèles porcins pour mieux
comprendre les modalités de leur influence.
médicaments
_ dispositifs médicaux
actes;
Î préciser :
Date du marquage CE : prototype de thermomètre infrarouge non commercialisé
Autorisation de Mise sur le Marché : prototype de thermomètre infrarouge non commercialisé
Mots Clés (5)
Time since death ; Post mortem interval ; infrared rays ; thermometer ; reproducibility
Objectif Principal
(A cocher)
Efficacité
_ Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
_ Diagnostic
Pronostic
Autre
Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
Notre objectif principal est d’étudier la concordance de la prise de température auriculaire
par thermomètre infrarouge et thermomètre à sonde thermocouple en conditions réelles.
(2)
5
•
Étudier la reproductibilité intra-observateur de la prise de température par le
thermomètre infrarouge auriculaire, lors de mesures répétées
•
Étudier la concordance de la mesure entre les deux oreilles, pour chaque technique de
mesure, dans les situations où la tête repose sur l’occiput
•
Valider en conditions réelles une nouvelle méthode d’estimation du PMI utilisant des
mesures par thermomètre infrarouge auriculaire et les formules précédemment développées
à partir des mesures par sonde thermique.
•
Comparer les estimations de la nouvelle méthode « formules pour le CAE-thermomètre
infrarouge auriculaire » et les méthodes précédemment développées : « formules pour le CAEthermomètre à sonde métallique », « nomogramme de Henssge pour le rectum », «
nomogramme de Henssge pour le cerveau- température du CAE mesurée par sonde
métallique » et la « Rules of Thumb pour le rectum ».
•
Tester l’influence de facteurs correspondant aux conditions environnementales sur la
décroissance de la température du CAE à savoir :
- le type de surface sur laquelle repose la tête
- la température de la surface sur laquelle repose la tête
- la position de la tête
- les vêtements couvrant la tête
- le déplacement de l’air dans la pièce
- l’exposition à une source de radiations thermiques (soleil, radiateur…)
- le degré d’humidité au niveau de la tête
Coefficient de corrélation intra classe pour la mesure de la température du CAE à l’aide d’une
sonde métallique thermocouple et à l’aide d’un thermomètre infrarouge, associé au graphique
de Bland & Altman.
Le coefficient de corrélation intra classe, ainsi que la méthode graphique de Bland & Altman
seront utilisée pour évaluer la concordance des températures prise à l’aide de deux techniques
différentes et la reproductibilité intra-observateur.
La validation de la nouvelle méthode d’estimation du PMI et sa comparaison avec les
méthodes déjà existantes seront réalisées à l’aide de l’erreur moyenne entre le PMI estimé
par la nouvelle méthode et le PMI estimé par les anciennes méthodes, assortie de sa déviation
standard.
6
L’unité expérimentale est le corps sans vie examiné par un investigateur sur les lieux du décès.
- tout cadavre retrouvé à l’intérieur ou à l’extérieur, dans des conditions climatiques tempérées,
dont le délai estimé est inférieur à 24 h en fonction des témoignages, des dires des secours
ou de l’évaluation du PMI par d’autres méthodes (lividités et rigidités)
- conditions environnementales changeantes ou extrêmes (forte exposition au soleil, aux
courants d’air)
- corps présentant un traumatisme crânien significatif
- otorragie, ou présence de liquide à l’intérieur du conduit auditif externe
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude cas-contrôle
_ Etude transversale
_ Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
Il s’agit d’une étude de concordance (ou d’accord) entre deux techniques de mesures,
prospective, multicentrique
Deux thermomètres auriculaires seront utilisés :
•
Le prototype de thermomètre infrarouge de la société VISIOMED®, dont les
caractéristiques en situation expérimentales sont les suivantes : exactitude +/- 0,2 °C (entre 20°C et 50°C).
•
Le thermomètre thermocouple HI 935005 ®. Caractéristiques : exactitude +/- 0,2 °C
(entre -20°C et 50 °C)
Pour évaluer la concordance entre thermomètre auriculaire infrarouge et thermomètre à
sonde, notre critère de jugement principal sera l’accord entre les deux techniques de mesure,
évalué à l’aide du coefficient de corrélation intra-classe (ANOVA à un facteur) et des limites
de l’accord à 95% de la méthode de Bland & Altman. La méthode graphique de Bland et
Altman sera également réalisée.
La validation de la nouvelle méthode d’estimation du PMI et sa comparaison avec les
méthodes déjà existantes seront réalisées à l’aide de l’erreur moyenne entre le PMI estimé
7
par la nouvelle méthode et le PMI estimé par les anciennes méthodes, assortie de sa déviation
standard.
L’effet des différents facteurs environnementaux sera testé à l’aide d’une régression linéaire
modélisant le délai post mortem. Les facteurs seront codés à l’aide du barème déjà existant
pour la méthode d’estimation du délai post mortem à l’aide de la température de rectale de
Henssge.
(A cocher) :
Autre
TRL 7B
En cas d’essai sur un médicament, phase : (Non concerné)
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
Si groupe comparateur : (Non concerné)
Groupe contrôle
(Non concerné)
24 mois
8
Le NSN est calculé pour le coefficient de corrélation intraclasse et pour la méthode de Bland
et Altman.
La valeur du coefficient de corrélation intraclasse attendue est estimée à 0,90 (la valeur
minimale acceptable étant fixée à 0,80). Avec une puissance de 90%, un risque alpha de 5%
et une cotation avec 2 thermomètres, le nombre est de 63 sujets, le taux de valeurs
inexploitables étant estimé à 10%, un minimum de 70 sujets est nécessaire pour cette analyse.
Le NSN de la méthode de Bland et Altman peut être calculé en fonction de la largeur désirée
de l’intervalle de confiance à 95% autour des limites de l’accord calculées par cette méthode.
Pour obtenir un intervalle de confiance à 95% d’une largeur de 0,2°C autour des limites de
l’accord, avec un écart-type de l’erreur entre les deux thermomètres de 0,6°C (estimé à partir
d’une étude pilote réalisée dans le service, résultats non publiés) le nombre est de 104 sujets.
Le taux de valeurs inexploitables étant estimé à 10%, un minimum de 115 sujets est
nécessaire pour cette analyse.
Le calcul du coefficient de corrélation intraclasse et la méthode de Bland & Altman devant être
réalisés sur le même échantillon, on inclura un total de 115 sujets. Ce nombre de sujet devrait
être suffisant pour tester l’influence de 7 facteurs correctifs correspondant aux conditions
environnementales à l’aide d’un modèle de régression linéaire.
1,6
Nom
Prénom
Ville
Pays
Recrutement attendu
par mois
Total
Baccino
Eric
Montpellier
France
4
72
Berthézène
JeanMarie
Laurent
SaintDenis
Nancy
France
1,5
36
France
2
72
Martrille
Non applicable
La société VISIOMED développe en collaboration avec le service de médecine légale du CHU
de Montpellier un prototype de thermomètre infra rouge auriculaire répondant au cahier des
charges dicté par les contraintes d’un examen de levée de corps réalisé en conditions réelles.
Ce prototype de thermomètre sera mis à disposition et évalué dans l’étude INTER-PMI-TIR. Il
devrait être capable de mesurer la température du conduit auditif externe, en conditions
climatiques extérieures c’est-à-dire avec des températures ambiantes variables.
9
Les services de médecine légale de Montpellier et de Nancy réalisent actuellement des projets
de recherche de l’utilisation de thermomètre infrarouge auriculaire pour l’estimation du délai
post mortem en conditions expérimentales. Ils sont donc rompus à la mise en place de
protocole de recherche et à leur suivi dans ce domaine. Les chefs de ces deux services
universitaires ont déjà publié dans le domaine de l’estimation du délai post mortem dans des
revues scientifiques à comité de lecture.
Le recrutement des trois centres investigateurs réunis dépasse largement le nombre de sujets
nécessaires, ce qui devrait permettre de recruter un nombre suffisant de cas sur la durée
impartie.
L’utilisation du thermomètre infrarouge auriculaire pour l’estimation du délai post mortem lors
de l’examen de levée de corps sera plus simple à mettre en œuvre, avec une plus grande
acceptabilité pour les intervenants non médecin légiste qui seront appelés à réaliser la mesure
de la température du conduit auditif externe (médecins urgentistes, médecins de villes,
techniciens de scène de crime, officiers de police judiciaires, sapeurs-pompiers…).
Cette nouvelle méthode pourra permettre la généralisation de l’estimation du délai post
mortem à l’ensemble des situations de levée de corps, qu’un médecin légiste soit présent ou
non sur place. L’estimation du délai post mortem permettra de mieux renseigner les
circonstances de la mort.
10
BIBLIOGRAPHIE
Baccino, E., De Saint Martin, L., Schuliar, Y., Guilloteau, P., Le Rhun, M., Morin, J. F., …
Amice, J. (1996). Outer ear temperature and time of death. Forensic Science International,
83(2), 133–146. http://doi.org/10.1016/S0379-0738(96)02027-0
Cattaneo C, Di Giancamillo A, Campari O, Orthmann N, Martrille L, Domeneghini C,
Jouineau C, Baccino E. Infrared tympanic thermography as a substitute for a probe in the
evaluation of ear temperature for post-mortem interval determination: a pilot study. J
Forensic Leg Med. 2009 May;16(4):215-7
Henssge, C., & Madea, B. (2007). Estimation of the time since death. Forensic Science
International, 165(2-3), 182–4. http://doi.org/10.1016/j.forsciint.2006.05.017
Nokes, L. D. M., Flint, T., Jaafar, S., & Knight, B. H. (1992). The use of either the nose or
outer ear as a means of determining the postmortem period of a human corpse. Forensic
Science International, 54(2), 153–158. http://doi.org/10.1016/0379-0738(92)90159-T
Rutty, G. N. (2005). The estimation of the time since death using temperatures recorded from
the external auditory canal : Part II: Using single temperatures from this site to estimate the
time since death with consideration of environmental or body “factors” that could affec.
Forensic Science, Medicine, and Pathology, 1(2), 113–23.
http://doi.org/10.1385/FSMP:1:2:113
100 000 euros (somme comprenant le temps médical spécifique à l’étude, le temps d’ARC/TEC,
le data management, les frais de missions inhérents à la mise en place de l’étude et les frais de
publication)
DONT CO-FINANCEMENT : 0
MOTS CLES
Domaine du coordinateur :
Médecine Légale ; Santé Publique
Domaine du rapporteur suggéré :
Médecine Légale ; Médecine d’Urgence ; Santé Publique
(citer)
(maximum 320 mots)
11
1
Baccino, E., De Saint Martin, L., Schuliar, Y., Guilloteau, P., Le Rhun, M., Morin, J. F., … Amice, J. (1996).
Outer ear temperature and time of death. Forensic Science International, 83(2), 133–146.
http://doi.org/10.1016/S0379-0738(96)02027-0
2
Henssge, C. (1992). Rectal temperature time of death nomogram: Dependence of corrective factors on the body
weight under stronger thermic insulation conditions. Forensic Science International, 54(1), 51–66.
http://doi.org/10.1016/0379-0738(92)90080-G
3
Rutty, G. N. (2005). The estimation of the time since death using temperatures recorded from the external
auditory canal : Part II: Using single temperatures from this site to estimate the time since death with
consideration of environmental or body “factors” that could affec. Forensic Science, Medicine, and Pathology,
1(2), 113–23. http://doi.org/10.1385/FSMP:1:2:113
4
Cattaneo C, Di Giancamillo A, Campari O, Orthmann N, Martrille L, Domeneghini C, Jouineau C, Baccino E.
Infrared tympanic thermography as a substitute for a probe in the evaluation of ear temperature for post-mortem
interval determination: a pilot study. J Forensic Leg Med. 2009 May;16(4):215-7
12
LETTRE D'INTENTION
Par courriel, à l’adresse électronique suivante : Ǧ̻ǦǤ
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
; CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : « PERFORMANCE DIAGNOSTIQUE DE L'IRM COMME ALTERNATIVE
AU SCANNER APRES UNE ECHOGRAPHIE NON CONTRIBUTIVE DANS LES
DOULEURS ABDOMINALES AIGUËS DE LA FEMME JEUNE : ETUDE PROSPECTIVE
MULTICENTRIQUE »
Acronyme : « IRMADA »
Prénom, Nom : Ingrid MILLET
Fonction : PH
Service : Imagerie médicale
Groupe hospitalier : CHU MONTPELLIER
Spécialité : Imagerie Médicale
Téléphone : 04 67 33 86 01
(à cocher)
Médecin
Chirurgien-Dentiste
OUI
NON
Si "NON", préciser l'année de soumission antérieure(1) : 2015
NON
Service d’Imagerie Médicale de l’Hôpital Lapeyronie, CHU MONTPELLIER
CORRESPONDANTES »
1
Imagerie Médicale
Nom : DK>/EZ/EŝĐŽůĂƐ
Téléphone : 33 4 67 33 89 79
Adresse électronique :ŶͲŵŽůŝŶĂƌŝΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ
Nom :
Téléphone :
CHU de Montpellier – département d’information médicale
8
2
Nom, Prénom
TAOUREL Patrice
BEREGI Jean-Paul
CHAUMOITRE Kathia
CHEVALLIER Patrick
ZINS Marc
FOURNIER laure
BAZOT Marc
OTAL Philippe
Etablissement
Imagerie médicale
[email protected]
Imagerie médicale
Hôpital Lapeyronie,
CHU MONTPELLIER
Hôpital Carémeau
CHU NIMES
[email protected]
Imagerie médicale
[email protected]
Imagerie médicale
[email protected]
Imagerie médicale
[email protected]
Imagerie médicale
[email protected]
Imagerie médicale
[email protected]
Imagerie Médicale
[email protected]
Hôpital Nord
APHM
Hôpital de l’Archet
CHU NICE
Hôpital St Joseph
PARIS
Hôpital Européen
Georges Pompidou
APHP
Hôpital Tenon
APHP
Hôpital Rangueil
CHU TOULOUSE
3
PROJET DE RECHERCHE
(Maximum 320 mots)
Les admissions dans les services d’accueil des Urgences (SAU) pour douleurs abdominales
non traumatiques représentent près de 4 % de l’ensemble des motifs d’admission quels que
soient la tranche d’âge et le sexe concernés. Chez la femme jeune, les causes principales de
ces douleurs sont gynécologiques, urinaires, digestives et hépato-biliaires. Même si
l’échographie est indiscutablement l’examen réalisé en première intention chez ces patientes,
un scanner est souvent réalisé dans le contexte de l’urgence après une échographie négative,
non contributive ou en cas de discordance entre l’échographie et la suspicion clinique.
Le scanner représente aujourd’hui 58 % de la dose efficace moyenne délivrée par les
rayonnements ionisants avec une augmentation en 2007 de 57 % par rapport à la dose
estimée en 2002. L’Agence de Sureté Nucléaire insiste aujourd’hui sur la nécessité de la
substitution des examens scanner par l’IRM et cela est particulièrement vrai d’une part dans
le contexte de l’urgence dans lequel l’exposition aux rayons X est importante, et d’autre part
chez les sujets jeunes pour lesquels l’exposition aux rayons est spécifiquement
potentiellement délétère. Les performances de l’IRM sont élevées dans un certain nombre
d’études rétrospectives pour le diagnostic de colique néphrétique, d’appendicite, de
cholécystite ou d’urgences gynécologiques. Néanmoins, en dehors du cas particulier de la
femme enceinte, l’IRM est exceptionnellement utilisée dans le contexte clinique de douleurs
abdomino-pelviennes aiguës de la femme jeune. De facto, la valeur de l’IRM dans ce contexte
clinique de douleur abdomino-pelvienne comme alternative au scanner n’a jamais été étudié,
ce qui peut en partie expliquer le hiatus entre des recommandations de substitution et une non
utilisation de l’IRM en pratique clinique dans cette indication.
Il est donc pertinent d’évaluer les performances de l’IRM comme alternative au scanner après
une échographie non contributive dans une population consécutive de femmes jeunes
présentant des douleurs abdomino-pelviennes aiguës.
L’hypothèse testée est que l’exactitude diagnostique de l’IRM ne sera pas inférieure à celle du
scanner dans le bilan des douleurs abdomino-pelviennes aigues de la femme jeune.
(Maximum 160 mots)
Il n’existe aucune étude évaluant les performances de l’IRM dans la situation clinique précise
d’une douleur abdomino-pelvienne chez la femme jeune pour laquelle l’échographie n’a pas
amené de réponse satisfaisante. Dans ce contexte, un scanner est souvent réalisé or il est
nécessaire de substituer ce scanner par une IRM afin de diminuer l’exposition aux rayons X
de ces patientes dont les conséquences au plan oncologique sont significatives d’un point de
vue statistique.
Nous proposons d’évaluer la fiabilité de l’IRM intégrant des séquences courtes adaptées à
l’urgence et au contexte clinique, en comparaison du scanner comme examen de 2ème intention
des douleurs abdomino-pelviennes subaiguës/aigues dans une population consécutive de
femmes jeunes avec une échographie non contributive.
(2)
4
médicaments
actes ;
Î Préciser : Imagerie par Résonnance Magnétique (IRM) dans la prise en charge de
douleurs abdomino-pelviennes subaiguës/aigue chez la femme jeune
Si pertinent :
Mots Clés (5)
IRM / Echographie / Tomodensitométrie / Douleur abdominale / Femme jeune
Objectif Principal
(A cocher)
Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Autre
Thérapeutique
(impact sur des critères de jugement cliniques « durs ») (4)
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
Démontrer la non infériorité diagnostique de l’IRM par rapport au scanner dans les douleurs
abdomino-pelviennes subaiguës/aiguës de la femme jeune dont le diagnostic n’a pas été
résolu par l’échographie.
Diagnostic de référence établi à 3 mois par un panel d’experts après examen du dossier
médical complet de la patiente et d’un suivi téléphonique systématique.
Dans les douleurs abdomino-pelviennes subaiguës/aiguës de la femme jeune dont le
diagnostic n’a pas été résolu par l’échographie,
1. Comparer les performances diagnostiques de l’IRM seule, du scanner seul puis d’une
stratégie de prescription conditionnelle (IRM + TDM dans les cas où l’IRM est non contributive).
2. Comparer les performances diagnostiques de l’IRM sans injection versus l’IRM sans et avec
injection.
3. Evaluer la reproductibilité inter-observateurs des diagnostics TDM et IRM
(2)
5
Critère d’évaluation principal (en lien avec l’objectif principal)
Le critère de jugement principal sera la proportion d’exactitude diagnostique de l’IRM
comparée à celle du scanner.
L’exactitude diagnostique sera définie par la somme de vrais négatifs et de vrais positifs de
chaque examen rapporté à la population d’étude et sera comparée par un test de comparaison
de pourcentage en apparié entre le scanner et l’IRM.
Les examens IRM et TDM seront réalisés en insu l’un de l’autre, puis relus indépendamment
de manière rétrospective centralisée et randomisés par 4 radiologues (2 par modalité
d’examen et indépendants), en aveugle du diagnostic final et selon une grille de codage
diagnostique.
Critères d’évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires)
- Les performances diagnostiques du scanner, de l’IRM et de la stratégie de prescription
conditionnelle (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positives et négatives), seront
calculées avec leur intervalle de confiance et comparées avec un test de comparaison de
pourcentage en apparié.
Une analyse de sensibilité permettra de comparer ces performances diagnostiques en fonction
de 3 analyses différentes des discordances entre les lecteurs :
- analyse en consensus (consensus entre les 2 lecteurs)
- analyse au pire des cas (meilleur diagnostic scanner et pire diagnostic IRM)
- analyse dans le meilleur des cas (pire diagnostic scanner et meilleur diagnostic IRM)
- La reproductibilité des diagnostics TDM et IRM sera mesurée par la concordance interobservateur (kappa).
6
Les patientes admises dans le service d’urgence (générale ou gynécologique) de chaque
centre pour une douleur abdominale subaiguë/aiguë datant de moins de 7 jours, d’origine
non traumatique, et pour lesquelles un scanner abdomino-pelvien a été prescrit après une
échographie non contributive, seront incluses de façon consécutive.
- Patiente âgée de 18 à 40 ans
- Echographie non contributive
- Douleurs abdomino-pelviennes subaiguës/aiguës non traumatiques (datant de moins de
7j).
- Consentement éclairé écrit et signé
- Patiente bénéficiant d’une couverture sociale
- Douleur abdomino-pelvienne d’origine traumatique
- Patientes ayant eu une chirurgie abdomino-pelvienne dans le mois précédent
- Suspicion d’urgence vitale (suspectée cliniquement devant un état de choc) ne permettant
pas un retard de prise en charge thérapeutique induit par la durée de réalisation de l’IRM
- Contre-indications à l’IRM : pace maker, matériels ferro-magnétiques, corps étrangers
susceptibles de mobilisation au cours de l’examen.
- Intolérance ou allergie aux PDC gadolinés.
- Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/ min/ 1.73 m2)
- Femmes enceintes (dosage de Beta HCG positif) ou allaitantes
- Personnes incapables de donner personnellement leur consentement dont majeurs sous
tutelle
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
7
Les patientes seront incluses lorsqu’un scanner est demandé par l’urgentiste ou le
gynécologue après la réalisation d’une échographie non contributive en fonction de la situation
clinique de la patiente.
L’échographie sera réalisée par voie suspubienne et endovaginale par le radiologue senior
en charge des examens échographiques des urgences de chaque centre, en fonction des
recommandations émises par l’American College of Radiology, révisions 2014 pour le pelvis
et l’abdomen (Acr–acog–aium–spr–sru practice parameter for the performance of ultrasound
of the female pelvis ; Acr–aium–spr–sru practice parameter for the performance of an
ultrasound examination of the abdomen and/or retroperitoneum). Le scanner sera réalisé selon
les recommandations en vigueur avec un protocole de non injection ou d’injection adapté à la
demande clinique (scanner sans injection si suspicion de colique néphrétique, scanner injecté
dans les autres cas). Une IRM sera réalisée dans les suites immédiates du scanner avec des
séquences pondérées en T2 sur l’ensemble de l’abdomen et du pelvis, des séquences en
diffusion sur l’ensemble de l’abdomen et du pelvis et des séquences plus ciblées en fonction
de la suspicion clinique ou des anomalies vues en T2, en T2 Fat Sat, en T1 et en T1 après
injection de produit de contraste. Les examens IRM et TDM seront réalisés en insu l’un de
l’autre. Pour la prise en charge du patient, l’interprétation du scanner et de l’IRM seront
utilisées.
Dans le cadre de l’étude, une lecture rétrospective en aveugle du diagnostic final sera réalisée
pour chaque examen réalisé : TDM avec ou sans injection i.v, IRM avant injection et IRM avant
et après injection du produit de contraste i.v.
Le gold standard ou diagnostic final sera porté en consensus par un panel d’experts
(gynécologue, chirurgien digestif et radiologue) après revue des dossiers médicaux complets
du patient (via systèmes d’information informatisés) et d’un suivi téléphonique à 3 mois.
Non Applicable
(A cocher) :
Autre
TRL7B
En cas d’essai sur un médicament, phase : Non Applicable
(A cocher)
I
II
I/II
III
Si groupe comparateur : Non Applicable
IV
Groupe contrôle
3 mois
8
15 mois
N= 347
L'exactitude diagnostique du scanner est de 85% dans les douleurs abdominales aiguës. Le
NSN est calculé sur données indépendantes avec une hypothèse de non infériorité de l’IRM.
Avec une marge de 10%, il faut 316 patients (158 par type d’examen) avec un risque alpha de
5% et une puissance de 80%. Le NSN majoré est de 347 patients (10% pour examen non
réalisé, suivi 3 mois).
L’analyse finale se fera sur données appariées, ce qui augmentera la puissance statistique.
Une interrogation des systèmes d'information hospitaliers recense près de 10 TDMs réalisés
par centre et par mois dans cette indication clinique chez les patientes entre 18 et 40 ans.
En se basant sur un taux de refus de participation de 30% et un taux de non inclusion de 20%,
3-5 patientes/centre/mois soit plus de 40 patientes par mois pourraient être recrutées sur
l'ensemble des centres. La période d'inclusion est à programmer sur 15 mois.
Nom
Prénom
Ville
Pays
Recrutement
attendu
par mois
Total
TAOUREL
PATRICE
MONTPELLIER
FRANCE
3
50
BEREGI
JEAN-PAUL
NIMES
FRANCE
3
45
CHAUMOITRE
KATHIA
MARSEILLE
FRANCE
3
45
CHEVALLIER
PATRICK
NICE
FRANCE
3
45
ZINS
MARC
PARIS
FRANCE
3
45
FOURNIER
LAURE
PARIS
FRANCE
3
45
BAZOT
MARC
PARIS
FRANCE
3
45
OTAL
PHILIPPE
TOULOUSE
FRANCE
3
45
9
Non Applicable
Non Applicable
Les centres participants ont une activité clinique et de publication dans le domaine des
urgences (urgences abdominales) d’une part et en IRM (IRM et pathologies de la femme)
d’autre part.
La disponibilité de l’IRM ne sera pas une limite compte tenu du taux de recrutement attendu
dans cette population spécifique, soit 1 patiente/semaine et par centre au maximum.
Les stratégies de prise en charge diagnostiques doivent s'appuyer sur des études prospectives
évaluant les performances diagnostiques, la reproductibilité, l'impact thérapeutique de tests
ou de scénarios diagnostiques. Il n'y a pas aujourd'hui d'études permettant de façon
scientifique d'intégrer l'IRM dans la prise en charge des douleurs abdomino-pelviennes de la
femme jeune. Or la substitution de l'IRM au scanner, telle qu'elle est recommandée dans
toutes les politiques de santé publique dans les pays industrialisés, serait pertinente dans cette
population de femmes jeunes avec douleurs abdominales, étant donné la fréquence de la
situation clinique et les effets potentiellement délétères des rayons X dans cette tranche d'âge.
Démontrer la non infériorité de l'IRM par rapport au scanner pour le diagnostic de la cause
d'une douleur abdominale aigue serait un résultat nouveau, permettant d'élaborer des
algorithmes de prise en charge diagnostique intégrant l'IRM comme examen de substitution
au scanner. Ces résultats auraient donc un impact réel en Santé Publique.
10
BIBLIOGRAPHIE
1.
Référence PMID : 23479698
Lubarsky M, Kalb B, Sharma P, et al. MR imaging for acute nontraumatic abdominopelvic
pain: rationale and practical considerations. Radiographics 2013; 33(2): 313-37.
2.
Lameris W, van Randen A, van Es HW, et al. Imaging strategies for detection of
urgent conditions in patients with acute abdominal pain: diagnostic accuracy study.
BMJ 2009; 338: b2431.
3.
Heverhagen JT and Klose KJ. MR imaging for acute lower abdominal and pelvic pain.
Radiographics 2009; 29(6): 1781-96.
4.
Stoker J, van Randen A, Lameris W, et al. Imaging patients with acute abdominal pain.
Radiology 2009; 253(1): 31-46.
5.
Dixon AK and Dendy P. Spiral CT: how much does radiation dose matter? Lancet 1998;
352(9134): 1082-3.
(en k euros)
290 k euros
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : /ŵĂŐĞƌŝĞDĠĚŝĐĂůĞ
Domaine du rapporteur suggéré : /ŵĂŐĞƌŝĞDĠĚŝĐĂůĞ
11
(citer)
Expert Méthodologique : 16/20
Question pertinente, étude bien construite, objectifs pertinents.
Deux réserves méthodologiques
1. Au plan méthodologique, il est nécessaire que l’IRM et le scanner soient réalisés (et pas
seulement lus) de façon indépendante et en insu l’un de l’autre.
2. Le nombre de patientes prévues permettra de conclure à la non-infériorité mais avec une
marge de 10%.
Dans la mesure où il s’agit d’éviter un risque potentiel lié à l’exposition aux rayons X et qui est
assez minime, il faut s’assurer qu’il est pertinent d’accepter jusqu’à 10% de cas mal
diagnostiqués par l’IRM par rapport au scanner.
Expert scientifique 2 : 18/20
L’étude proposée est ambitieuse et innovante. Le projet est abouti avec une méthodologie
robuste qui permet de hiérarchiser les objectifs et d’y répondre.
L’objectif principal vise à démontrer que l’IRM peut remplacer le scanner dans la stratégie
diagnostique lorsque l’échographie est non contributive, et ainsi éviter un examen irradiant
chez les patientes en période d’activité génitale.
L’équipe porteuse du projet ainsi que les centres associés sont hautement qualifiés sur cette
thématique, avec des capacités d’inclusion réalistes.
Trois points de détails peuvent être relevés:
- Le concept de douleur abdominale aigue < 7j peut être revu en subaiguë/aigue
- Le contexte clinique de douleur abdominopelvienne avec b HCG positifs n’est pas explicité
(hors contexte de grossesse connue et critère de non inclusion « femmes enceintes ») et peut
ainsi être rajouté dans les critères de non inclusion.
- L’injection d’antipéristaltiques lors de l’IRM peut s’avérer utile, notamment pour optimiser
l’exploration du tube digestif.
Expert scientifique 3 : 15/20
(maximum 320 mots)
Nous avons clarifié les points concernant la réalisation indépendante du TDM et de l’IRM et
les critères d’inclusion (douleur subaiguë et inclusion des patientes hors contexte de
grossesse), soulevés par les experts.
Nous sommes d’accord avec l’expert méthodologique au sujet de la limite de non infériorité
Nous avons fixe 10% comme limite inférieure de non infériorité. Nous pensons que cette
limite ne sera pas atteinte.
Nous sommes dans le contexte de l'urgence, de douleurs abdominales aiguës et
possiblement d’occlusion digestive. Les antipéristaltiques ne seront pas utilisés.
12
LETTRE D'INTENTION
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
; CHU MONTPELLIER
CHU POINTE-A-PITRE
CHU NIMES
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : Etude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée de
l’efficacité d’une injection intra-discale de concentrés autologues plaquettaire (PRP)
versus placebo dans la discopathie inflammatoire MODIC I dans la lombalgie
chronique
Acronyme : MODI-PRP
Prénom, Nom : Yves-Marie PERS
Fonction : Praticien Hospitalo-Universitaire
Spécialité : Rhumatologie - Thérapeutique
Service : Unité d’immunologie clinique et Thérapeutique ostéoarticulaire – Département de
rhumatologie – Hôpital Lapeyronie – CHU Montpellier
Téléphone :
+33467337231
(à cocher)
; Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
; OUI
NON
Non applicable
CORRESPONDANTES »
1
CHU Montpellier
Rhumatologie
Nom : MURA Thibault
Téléphone : +33467338976
Nom :
Téléphone :
CHU Montpellier – Direction de la Recherche et de l’Innovation (DRI)
CHU Montpellier – Direction de la Recherche et de l’Innovation (DRI)
Département de l’Information Médicale (DIM) - CHU Montpellier
5
2
Nom, Prénom
Isabelle TAVARES
MPR, [email protected]
Isabelle LAFFONT
Eric THOMAS
Rhumatologie, [email protected]
Bernard COMBE
Christian JORGENSEN Thérapeutique ostéo-articulaire, [email protected]
Rosanna FERREIRA
Thérapeutique ostéo-articulaire, [email protected]
Arnaud DUPEYRON
Alain CANTAGREL
Mathieu DE-SEZE
Philippe BERTIN
(2)
CHRU
Montpellier
CHRU
Montpellier
CHRU
Montpellier
CHRU
Montpellier
CHRU
Montpellier
CHRU
Montpellier
CHRU Nîmes
CHRU Toulouse
CHRU Bordeaux
CHRU Limoges
3
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
La lombalgie est le 2ème motif de consultation en France. En effet, son incidence est
comprise entre 60 et 90%. Il s'agit également de la première cause d’invalidité chez les
moins de 40 ans. Son évolution vers la chronicité est observée dans moins de 8% des cas,
mais elle est responsable de 85% des coûts médicaux. Le traitement de la lombalgie
chronique est donc un objectif majeur de santé publique.
La dégénérescence disco-vertébrale (DDV) est l’une des principales causes de lombalgie
chronique (> 40%). Elle peut-être caractérisée par son aspect IRM avec mise en évidence
d’une corrélation entre la douleur et l’aspect inflammatoire de la discopathie [5]. La
classification qui fait aujourd'hui référence est la classification Modic I, II, III, réalisée à partir
d'une IRM du rachis lombaire. L'anomalie de signal Modic I à l'IRM est décrite comme un
hyposignal en T1 et un hypersignal en T2 des plateaux vertébraux. Elle est très rare dans
une population asymptomatique mais est retrouvée chez 5% à 20% des patients
lombalgiques chroniques soulignant son caractère symptomatique et lésionnel. Il n'existe pas
actuellement de traitement de référence de la DDV. Les traitements actuellement les plus
utilisés sont soit médicaux (les antalgiques, anti inflammatoires, orthèse rigide lombaire) soit
chirurgicaux (arthrodèse rachidienne, prothèse discale), sans qu'il y ait de preuve scientifique
solide de leur efficacité dans cette indication.
Les concentrés autologues plaquettaires (PRP) sont obtenus par centrifugation du sang du
patient et contiennent un concentré de plaquettes et de plusieurs médiateurs solubles actifs
dans l’homéostasie du disque intervertébral [1,3]. Plusieurs études récentes suggèrent un
effet bénéfique in vivo d’injections intra-discales de PRP. En effet, les facteurs de croissance
sécrétés sont considérés comme essentielles dans le processus de réparation tissulaire et
dans la formation de la matrice extracellulaire (TGF-ȕ1, IGF-1, bFGF, PDGF et VEGF). Les
PRP auraient également un rôle inhibiteur sur la production de cytokines pro-inflammatoires,
et promoteur sur l'angiogenèse, la migration cellulaire et le métabolisme cellulaire.
En l’absence de traitement de référence, l’utilisation chez l’homme de PRP en injection
intradiscale représente une alternative thérapeutique innovante, surtout pour les formes de
discopathie Modic I où la participation inflammatoire est prédominante permettant ainsi de
modifier le profil évolutif en améliorant la douleur lombaire et ses répercussions sur la
fonction.
Harvest du cPR
(maximum 160 mots)
Les PRP ont bénéficié récemment d'un large développement dans l'arthrose et dans les
tendinopathies. Leur bénéfice thérapeutique semble notamment se confirmer dans la
gonarthrose. Cependant, peu de données sont disponibles concernant l’injection intradiscale
de PRP chez le lombalgique chronique. Ils pourraient pourtant constituer une alternative
thérapeutique intéressante, dans la mesure où aucune option thérapeutique n’est réellement
validée. Deux études récentes ont été publiées :
- La première [2] est une étude de faisabilité et a inclue 22 patients ayant une discopathie
Modic 1 ou 2. Les patients ont tous reçu une seule injection intra-discale de PRP avec une
amélioration de 30% du score Oswestry (ODI) à 6 mois pour 47 % des patients
- La seconde étude [4] randomisée, en double-aveugle contre placebo a recruté 58 patients
avec DDV, sans évaluation par IRM du score Modic. Les auteurs rapportent une bonne
tolérance et une supériorité du bras PRP en termes de douleurs (EVA) et de fonction (FRI)
après 8 semaines de suivi. Limites de cette étude : utilisation d’un score non-validé et
absence de données au delà des 2 mois de suivi.
Aucune étude n’a pour le moment évalué l’effet du PRP dans la DDV de type Modic 1, l’une
des principales causes de lombalgie chronique de l’adulte.
(2)
4
; médicaments
actes;
Î préciser :
Les kits de préparation (Platelet-Rich Plasma (PRP) Prepared Using the Harvest®
SmartPrep® Multicellular Processing System) sont des médicaments de Thérapie
Innovantes (MTI) apparentés à des dispositifs médicaux et sont conformes aux normes CE.
Si pertinent :
Mots Clés (5)
Lombalgie chronique, dégénérescence discovertebrale, PRP, Modic
Objectif Principal
(A cocher)
; Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Autre
; Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
Evaluer, dans le cadre d’un essai thérapeutique contrôlé, randomisé, en double
aveugle, l’efficacité à 6 mois sur la douleur et la fonction (Oswestry Disability
Index) d’une seule injection intra-discale de PRP versus placebo (sérum
physiologique) chez le sujet présentant une lombalgie liée à une discopathie
inflammatoire Modic I (IRM) évoluant depuis plus de 6 semaines
(2)
5
1) Evaluer l’effet du PRP sur la douleur et la fonction (Oswestry Disability Index) à 1 et 3
mois.
2) Etudier l’effet du PRP sur la douleur (EVA) à 1, 3 et 6 mois.
3) Etudier l’évolution de la douleur et de la fonction sur une période de 6 mois.
4) Evaluer le bénéfice antalgique du PRP sur l’évolution de la consommation d’antalgiques
sur les 6 mois de suivi
5) Evaluer la tolérance au traitement par PRP
6) Evaluer l’effet du PRP sur la qualité de vie à 1, 3 et 6 mois
7) Evaluer l’effet du PRP sur le retour au travail à 1, 3 et 6 mois
8) Evaluer l’effet du PRP sur l’évolution naturelle de la discopathie inflammatoire (IRM) entre
baseline et 6 mois.
On utilisera comme critère principal le score validé algo-fonctionnel Oswestry (Oswestry
Disability Index). Une amélioration de 30% de ce score à 6 mois sera considérée comme
significative et déterminera le patient comme un sujet répondeur.
Evolution au cours du suivi (baseline puis 1, 3 et 6 mois) des paramètres suivants :
- modification du score Oswestry Disability Index (ODI)
- douleur sur l'échelle visuelle analogique (EVA)
- consommation d'antalgiques et d'AINS sur un cahier patient avec recueil hebdomadaire
- recueil des effets secondaires
- échelle de qualité de vie (SF36)- reprise ou non d'une activité professionnelle
- réalisation ou non d'une intervention chirurgicale
- modification du signal IRM du disque traité entre baseline et 6 mois (via les séquences T2 ;
T1spin/echo ; T1rho et STIR)
1) Patient âgé de 18 à 80 ans
2) Recueil du consentement écrit éclairé
3) Patient affilié ou bénéficiaire d'un régime de sécurité sociale.
4) Patient présentant une lombalgie commune depuis plus de 6 semaines associée à une
discopathie Modic I à l'IRM sur un seul étage
1) Patient présentant plusieurs discopathies Modic 1 à plusieurs étages différents
2) Patient présentant des antécédents de chirurgie lombaire
3) Patient sous traitement anticoagulant ou anti-agrégant, ou ayant un trouble de la
coagulation
4) Patient présentant une infection évolutive
6
5) Patient présentant une allergie à l'iode ou à l'un des composants de la Xylocaine
6) Patient présentant une difficulté anatomique d’accessibilité à la zone d’infiltration (jugée
par l’investigateur)
7) Porphyrie
8) Patient présentant des troubles sphinctériens témoignant d'un syndrome de la queue de
cheval
9) Etat psychotique non contrôlé par un traitement
10) Femme enceinte ou en âge de procréer sans moyens de contraception efficace
11) Suivi impossible durant 6 mois
12) Participation en cours du patient à un autre essai clinique
13) Personnes vulnérables protégées par la loi
14) Personne sous tutelle ou curatelle
15) Personne hors d'état d'exprimer son consentement
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
; Etude contrôlée randomisée
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
; Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
Etude multicentrique, randomisée, contrôlée, en double-aveugle à deux bras
parallèles d’une injection thérapeutique intra-discale de PRP versus placebo chez le
sujet lombalgique présentant une discopathie inflammatoire Modic I à l’IRM.
Après la visite d'inclusion, les traitements seront dispensés, après randomisation, à l'aide
d'une ordonnance spécifique à l'étude complétée et signée par un médecininvestigateur. La
randomisation sera centralisée, stratifiée par centre (une liste par centre) et générée par bloc
de taille aléatoire. Par la suite, l'injection se déroulera dans le service d'Imagerie Médicale :
le patient bénéficie soit d'une injection de sérum physiologique soit d’une injection de PRP,
en fonction du bras qui lui a été attribué. L’évaluation de l’effet par l’investigateur sera
réalisée en aveugle du bras de traitement à 1 mois, 3 mois et 6 mois. Une IRM lombaire sera
faite à l’inclusion puis à 6 mois. Une seule discopathie sera traitée. Si le patient présente
plus d’une discopathie inflammatoire Modic I, il ne pourra pas être inclue dans l’étude.
7
(A cocher) :
Autre
TRL7B
(A cocher)
I
II
I/II
; III
IV
Tous les patients (groupe PRP et Placebo) auront un prélèvement de sang à la visite 2.
Après randomisation, le sang des patients du groupe PRP sera centrifugé par l’infirmière en
utilisant l’appareil (Harvest Smart prep, Tecopharma). Deux centrifugations successives sont
nécessaires pour séparer les plaquettes des globules rouges et blancs et du plasma. Ce
procédé de centrifugation est réalisé à l’aide de kits spécifiques. Le concentré de facteurs
plaquettaires est alors recueilli par l’infirmière dans une seringue qui sera fourni au médecin
injecteur. Durée de la préparation : 10 à 15 minutes. La quantité de concentré de facteurs
plaquettaires est toujours la même (quel que soit l’individu) et la composition de concentré
8
est stable. Après une préparation stérile standardisée, réalisation d’une anesthésie locale.
Puis injection d’un volume de 2 mL dans la partie médiane du niveau de disque suspect sous
guidage radiographique en respectant l’aveugle du patient.
Groupe expérimental : PRP
64 patients seront inclus dans le groupe PRP.
Groupe contrôle
64 patients seront inclus dans le groupe contrôle placebo. Prélèvement par une infirmière
d’une faible quantité de sang veineux périphérique. Ce prélèvement est réalisé uniquement
pour conserver l’aveugle du patient. Ce sang prélevé n’est ni centrifugé ni conservé. Un
temps d’attente de 10 à 15 minutes est observé (toujours pour laisser le patient en aveugle).
Puis, ces patients bénéficieront de la même procédure que précédemment
6 mois ± 15 jours
Visite de screening (V1) dans les 15 jours qui précèdent l’infiltration du patient (V2), puis
suivi des patients à 1 mois (V3), 3 mois (V4) et 6 mois (V5)
30 mois
En partant de l’hypothèse d’une efficacité attendue de 50% à 6 mois dans le groupe PRP
(Tuakli-Wosornu et al. PMR 2016 ; ces auteurs ont observé 47% de patients avec une
amélioration d’au moins 30% du score ODI à 6 mois) et de 25% dans le groupe placebo
(Cao et al. The Spine Journal 2011 ; ces auteurs n’ont observé aucune amélioration (0%)
avec une solution saline injectée, mais on peut estimer qu’il existait une sous-évaluation de
l’effet placebo dans cette étude et qu’on peut attendre une amélioration de 30% du score
ODI à 6 mois chez 25% des patients de ce groupe), le nombre de sujets à inclure pour
mettre en évidence une telle différence avec une puissance de 80% et un risque alpha
bilatéral de 5% est de 116 sujets. En majorant ce chiffre de 10% pour prendre en compte les
perdus de vue à 6 mois, le nombre de sujets à inclure est de 128 sujets (64 dans chaque
bras).
1 patient à recruter par mois par centre.
soit 150 patients recrutés sur 30 mois
9
Nom
Prénom
Ville
Pays
Recrutement
attendu
par mois
PERS
Yves-Marie
Montpellier
France
1/mois
30
DUPEYRON
Arnaud
Nîmes
France
1/mois
30
CANTAGREL Alain
Toulouse
France
1/mois
30
DE SEZE
Mathieu
Bordeaux
France
1/mois
30
BERTIN
Philippe
Limoges
France
1/mois
30
Total
Nous utiliserons dans chaque centre la même machine pour préparer les PRP
(Harvest Smart prep, Tecopharma) afin de standardiser les procédures. La fourniture
des machines pour les centres n’ayant pas l’équipement est comprise dans le budget
de financement. Ce projet est pragmatique, sans a priori, et sera indépendant de
l’industrie afin de garantir la fiabilité des résultats.
Les équipes de Montpellier et Nîmes ont déjà l’expérience du recrutement du même
profil de patients puisqu’ils ont mené une étude évaluant l’effet de l’injection
intradiscale de stéroides versus xylocaine dans le Modic I (AOI 2011 – Dr Tavarez). En
3 ans, les 2 centres ont utilisé les mêmes critères d’inclusion/exclusions que ce projet
MODI-PRP et ont recruté 20 patients/an. La machine utilisée pour obtenir le PRP
(Harvest Smart prep, Tecopharma) est déjà utilisée en pratique clinique dans d’autres
indications dans 2 des centres participants à l’étude.
Les résultats attendus sont une amélioration de la douleur, des paramètres de handicap
fonctionnel, par rapport au groupe contrôle placebo, ce qui permettra d'améliorer la qualité
de vie de ces patients douloureux. Une thérapie biologique telle que le PRP offre non
seulement l'espoir d'une thérapie innovante pour une pathologie rhumatologique fréquente,
coûteuse et des plus invalidantes rencontrés par les cliniciens et les patients, mais peut
aussi offrir une solution durable et rentable économiquement à la gestion de la lombalgie.
10
BIBLIOGRAPHIE
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Joseph T. Nguyen, MPH, Jennifer L. Solomon, MD, Gregory E. Lutz, MD
Physical Medecine and Rehabilitation 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.pmrj.2015.08.010
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AJNR Am J Neuroradiol. 2015 Dec;36(12):2394-9. doi: 10.3174/ajnr.A4498
(en k euros)
300k€
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : Rhumatologie
Domaine du rapporteur suggéré : Rhumatologie – Médecine Physique et Réadaptation
(citer)
(maximum 320 mots)
11
LETTRE D'INTENTION
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
X CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet : Effet protecteur du préconditionnement à distance (Remote
Ischemic Preconditioning, RIPC) dans la résection pulmonaire majeure »
Acronyme :
Pneumonitioning
Prénom, Nom : Gianluca SAMARANI
Fonction : PH
Service : Département: Anesthésie et Réanimation D
Spécialité : Anesthésie Réanimation
Adresse électronique : g-samarani @chu- montpellier.fr
Téléphone :
(à cocher)
Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
OUI
NON
yNon applicable
CORRESPONDANTES »
CHU Montpellier, Département Information Médicale, Département Anesthésie
Réanimation D
Anesthésie-Réanimation
Chirurgie Oncologique Thoracique Pulmonaire
Nom : Molinari
Téléphone : Adresse électronique :[email protected]
Nom :
Téléphone :
Département Anesthésie Réanimation D, CHU Montpellier
CHU Montpellier, Département Information Médicale
CHU Montpellier, Département Information Médicale
2
Nom, Prénom
&ROVRQ3DVFDO
0DUW\$QH&KDUOHV
%HUWKHW-HDQ3KLOLSSH
&XYLOORQ3KLOLSSH
%RLVVRQ&KULVWRSKH
&DWDOLQ&RVPD
'pSDUWHPHQW$QHVWKpVLH5pDQLPDWLRQ'
'pSDUWHPHQW&KLUXUJLH
7KRUDFRYDVFXODLUH$
'pSDUWHPHQW&KLUXUJLH
7KRUDFRYDVFXODLUH$
'pSDUWHPHQW$QHVWKpVLH5pDQLPDWLRQ
'pSDUWHPHQW$QHVWKpVLH5pDQLPDWLRQ
'HSDUWHPHQW&KLUXUJLH7KRUDFLTXH
CHU Montpellier
CHU Montpellier
CHU Montpellier
CHU Nimes
CHU Nimes
CHU Nimes
2
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
/DUpVHFWLRQSXOPRQDLUHPDMHXUHHWVSpFLILTXHPHQWODSQHXPRQHFWRPLHQpFHVVDLUHHQ
FHUWDLQHVFDVGHQpRSODVLHSXOPRQDLUHH[SRVHOHVSDWLHQWVRSpUpVjGHQRPEUHXVHV
FRPSOLFDWLRQVSHURSpUDWRLUHVK\SR[pPLHWURXEOHGXU\WKPHFDUGLDTXHHWSRVWRSpUDWRLUHV
FRPPHODQpFHVVLWpG¶XQVXSSRUWYHQWLODWRLUHQRQLQYDVLYH91,ODV\QGURPHGXGpWUHVVH
UHVSLUDWRLUH6'5$GDQVGHVFDVDYHFXQHPRUWDOLWpSRVWRSpUDWRLUHGH/D
WHFKQLTXHGHSUpFRQGLWLRQQHPHQWjGLVWDQFH5HPRWH,VFKHPLF3UHFRQGLWLRQLQJ5,3&GpMj
FRQQXHSRXUVHVHIIHWVEpQpILTXHVHQFKLUXUJLHFDUGLDTXHHVWDXVVLDVVRFLpHjXQH
SURWHFWLRQORUVG¶XQHFKLUXUJLHGHUpVHFWLRQSXOPRQDLUHPDMHXUH/H5,3&HVW
SRVVLEOHPHQWSURWHFWHXUDXVVLVXUGDQVOH6'5$HWODFKLUXUJLHSXOPRQDLUHFRPPHFRQILUPH¶
SDUGHVpWXGHVVXUOHUDWHWO¶KRPPH1RWUHpTXLSHSURSRVHXQHpWXGHSURVSHFWLYH
UDQGRPLVpHHQGRXEOHDYHXJOHDYHFO¶pYDOXDWLRQG¶XQSRVVLEOHHIIHWWKpUDSHXWLTXHGX5,3&
VXUOHVSDWLHQWVRSpUpVG¶XQHUpVHFWLRQSXOPRQDLUHPDMHXUHDXPRLQVOREHV1RWUH
K\SRWKqVHHVWTXHOH5,3&SXLVVHGLPLQXHUOHVFRPSOLFDWLRQVSpULRSpUDWRLUHVOLpHVjFHWWH
WHFKQLTXHFKLUXUJLFDOH
(maximum 160 mots)
L'effet du RIPC dans la chirurgie thoracique pulmonaire n'est pas encore bien étudie’.
Par rapport à la littérature scientifique déjà existante, notre étude propose d'analyser
le possible effet protecteur sur une chirurgie de résection pulmonaire type
bilobectomie-pneumonectomie ( résection > 5 segments), plus radicale par rapport aux
études en cours ou complétées sur le sujet (5)
médicaments
actes;
Î préciser : Possible effet protecteur du preconditionnement à distance dans la chirurgie
oncologique thoracique
Si pertinent :
(2)
3
Mots Clés (5)
Preconditionnement, chirurgie thoracique, pneumonectomie, rapport PaFi, effet
protecteur
Objectif Principal
(A cocher)
Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Autre
Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
Amélioration du rapport PaO2/FiO2 à 60 min après ventilation mono pulmonaire dans le groupe RIPC
par rapport au groupe de contrôle (technique classique). Une analyse du rapport sera aussi faite 6H et
12H et 24H après re-expansion pulmonaire.
Réduction des complications postopératoires (recours à la VNI ou oxygénothérapie à haut débit nasal,
troubles du rythme) et temps d’hospitalisation (réanimation, hospitalisation en soins continus,
hospitalisation classique) dans le groupe RIPC. Mortalité et temps de ventilation mécanique a’ j28.
Diminution des cytokines inflammatoires plasmatiques (IL 1, IL6, IL8, MCP1, TNF-alpha) et les
médiateurs du stress oxydatif : radicaux libres de l’oxygène, superoxide dismutase, glutathion
peroxydase, peroxydation lipidique postopératoires à 60 min après ventilation mono pulmonaire dans
le groupe RIPC par rapport au groupe de contrôle (technique classique postopératoires. Une analyse
des médiateurs sera aussi faite 6H, 12H et 24H postopératoire.
L’effet protecteur du RIPC sera déterminé par une comparaison entre le rapport
PaO2/FiO2 à 60 min pendant la ventilation
4
L’évaluation de la diminution de l’inflammation et su stress oxydatif intra et
postopératoire seront évaluées par une comparaison de la concentration
plasmatique de l’IL1, IL6, IL8, MCP1 et du TNF alpha, et les médiateurs du stress
oxydatif : radicaux libres de l’oxygène, superoxide dismutase, glutathion peroxydase,
peroxydation lipidique postopératoires entre RIPC et SHAM group.
L’évaluation de complications postopératoires va se concentrer sur la dégradation de
la fonctionnalité pulmonaire :
- Recours à la VNI comme pourcentage entre les deux groups. Nous allons
aussi monitorer le nombre de séances et la durée de VNI, ou OHDN
- Trouble du rythme type passage en ACFA, comme pourcentage entre
les deux groupes
Comparaison de temps d’hospitalisation en réanimation, service de Soins Continus
et hospitalisation classique. Nous noterons aussi le taux de réadmission en Soins
continus ou réanimation entre les deux groupes
1) Patients > 18 ans programmés pour une chirurgie de résection pulmonaire
majeure.
2) NYHA I-II
,
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
Refus du patient de participer a’ l’étude
Patient sous tutelle
VEMS postopératoire estime < 40%
NYHA classe III-IV
PaO2 préopératoire < 60 mm Hg
Troubles de la coagulation
Infection en cours
AOMI ou troubles vasculaires des membres supérieurs
Nécessité de ventilation sur le poumon opéré pendant la chirurgie
Chirurgie redux
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
5
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
Etude mono centrique, randomisée en double aveugle, avec deux groupes d’étude
groupe RIPC, patients opérés d’une bilobectomie ou d'une pneumonectomie (
résection > 5 segments) avec une séance de préconditionnement après l’induction, 5
minutes d’ischémie du membre supérieur obtenue avec un brassard de pression
gonflé jusqu’à la disparition du signal de PA sanglante pendant 5 min, suivie par 5
minutes de réperfusion, répétée trois fois.
Groupe contrôle, patients opérés d’une bilobectomie ou d’une pneumonectomie (
résection > 5 segments) avec technique standard. Le brassard de la pression sera
laissé sur le membre supérieur dégonflée pour 30 minutes (SHAM)
Lors de l’étude, une stratification sera faite par rapport a’ le type d’intervention
(pneumonectomie vs bi lobectomie) pour assurer un équilibre entre les deux
techniques dans les deux groupes
(A cocher) :
Autre
6
TRL 7B
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
groupe RIPC, patients opérés d’une bilobectomie ou d'une pneumonectomie ( résection > 5
segments) avec une séance de préconditionnement après l’induction, 5 minutes d’ischémie
du membre supérieur obtenue avec un brassard de pression gonflé jusqu’à la disparition du
signal de PA sanglante pendant 5 min, suivie par 5 minutes de réperfusion, répétée trois fois.
Groupe contrôle
Groupe contrôle, patients opérés d’une bilobectomie ou d’une pneumonectomie ( résection >
5 segments)avec technique standard. Le brassard de la pression sera laissé sur le membre
supérieur dégonflée pour 30 minutes (SHAM)
5/0/0
24
Notre hypothèse pour le calcul du NSN (justifié par les données de la littérature) est une
différence de 50 mmHg entre les deux bras avec un écart type commun de 50 mmHg. Avec
une puissance de 90% et un risque de première espèce de 5%, 22 sujets par groupe sont
nécessaires. Afin de tenir compte de données eventuellement non exploitables, nous
proposons d'inclure dans cette étude 50 sujets (25 par bras).
7
1
Nom
Prénom
Ville
Pays
Recrutement attendu
par mois
Total
Montpellier France
1,5
36
Nîmes
1
24
CHU
Montpellier
CHU
Nîmes
France
-
-
Avec le recrutement dans notre centre, nous estimons qu'une durée de deux ans sera
suffisante pour compléter l’étude. Notre équipe chirurgicale est experte pour le type de
chirurgie étudiée, et les différents opérateurs utilisent la même technique chirurgicale.
L’équipe d’anesthésie réanimation est experte dans la gestion peroperatoire et
postopératoire de cette chirurgie, ainsi que dans la gestion des complications
postopératoires.
En cas d’effet protecteur, la technique du RIPC pourra être possiblement considérée
comme une stratégie protectrice relativement peu invasive mais efficace, et utilisée
sur le pneumonectomies/ résections pulmonaires majeures
8
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5. Li C, Xu M, Wu Y, Li YS, Huang WQ, Liu KX. Limb remote ischemic
preconditioning attenuates lung injury after pulmonary resection under
propofol-remifentanil anesthesia: a randomized controlled study.
Anesthesiology. 2014 Aug;121(2):249-59
Le financement tiendra compte de :
Temps médical spécifique au projet
Temps screening, recueil, saisie de donnes eCRF
Dépense de laboratoires liés aux analyses spécifiques au projet :
GDS pour groupe RIPC et SHAM 4/patient soit 200 total,
Dosage de 9 médiateurs/patient : IL1, IL6, IL8, MCP1, TNFalpha, dans 5 temps diffèrent (j-1,
60 in intra opératoire, postop 6H, 12H, 24H)
1 kit ELISA réalise 40 dosages (duplicate), donc :
5dosage patient = 8 patients/kit, notre étude aura 50 patients inclus donc 7 kits
ELISA/médiateur
Frais divers :
Publication/traduction
Missions
Assurance
Matériel informatique :
Papeterie (note d’information, consentement, classeur investigateur des centres)
Transport du matériel entre les deux centres (Nîmes-Montpellier)
Frais DIM :
-Aide a la rédaction des documents de l’étude et des procédures spécifiques
-Data management
-Analyse de donnes et participation a la rédaction du rapport final
-License Clinsight (base de données électronique)
Frais de promotion de l’étude montage règlementaire, suivi, monitoring
Pour un cout total estime a’ environ 120 000 euros
DONT CO-FINANCEMENT : (6) Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS
9
MOTS CLES
Preconditionnement à distance, résection pulmonaire majeure, anesthésie-réanimation
(citer)
PD[LPXPPRWV
10
LETTRE D'INTENTION
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
x CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
7LWUHGXSURMHW «Intérêt d’une supplémentation en polyphénols de raisin rouge sur les paramètres
métaboliques et le microbiote intestinal chez le sujet obèse insulinorésistant : étude randomisée
versus placebo ».
Acronyme OPhéMi
Prénom, Nom : SULTAN Ariane
Fonction :
PU-PH
Spécialité : Nutrition
Service : Nutrition-Diabète
Adresse électronique :[email protected]
Groupe hospitalier : CHU Lapeyronie
Téléphone :
04/67/33/84/02
(à cocher)
x Médecin
Chirurgien-Dentiste
Biologiste
Infirmière
OUI
x NON
Si "NON", préciser l'année de soumission
antérieure(1) :…2015……………………………………….
yNA
CORRESPONDANTES »
CHU Montpellier
Nutrition, obésité, insulinorésistance
Nom : PICOT Marie Christine
Téléphone : ϬϰͲϲϳͲϯϯͲϴϵͲϳϴ͕ Adresse électronique : [email protected]
Nom :
Téléphone :
Direction de la Recherche et de l'Innovation
CHU Montpellier
Unité de Recherche Clinique et Epidémiologie - DIM (Département d’information
médicale) CHU Montpellier
2
1RP
TAILLARD
3UpQRP
Veronique
6SpFLDOLWp
+{SLWDO
Nutrition CHU
Carémeau
9LOOH
Nîmes
3D\V
France
(PDLO
[email protected]
7HO
04 66
68 33
21
2
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
L’obésité a un impact important sur la santé en favorisant l’insulinorésistance (IR) et le diabète de type
2 (DT2). Les mécanismes initiateurs de l’IR, encore mal connus, impliqueraient l’activation de
l’immunité innée via les TLR (toll like receptor) par les acides gras et les lipopolysaccharides
bactériens, conduisant à une augmentation des ROS (Reactive Oxygen Species) et des cytokines
inflammatoires. La prise en charge de l’obésité est compliquée, basée sur des conseils nutritionnels et
d’activité physique souvent difficiles à mettre en place. D’autres stratégies thérapeutiques sont
nécessaires, de plus l’incidence du DT2 pourrait être réduite par une prise en charge précoce des
sujets obèses insulinorésistants.
De nombreuses études (modèles animaux ou cellulaires) ont montré que les Polyphénols (PP)
modulent favorablement plusieurs voies impliquées dans l’IR. Les résultats controversés obtenus chez
l’Homme pourraient s’expliquer par des variations interindividuelles dans la transformation des PP par
le microbiote intestinal. En effet, ce dernier permet à 80% l’assimilation des PP, et module
l’inflammation via les LPS. Réciproquement, la composition du microbiote dépend de l’apport
nutritionnel en PP. Nous avons précédemment montré que les PP préviennent le stress oxydant et la
dysfonction mitochondriale induits par une charge en fructose chez des sujets sains à risque
métabolique (sujets apparentés à des patients DT2) (Hokayem et al, Diabetes Care 2013).
Nous proposons ici une étude randomisée, interventionnelle en double aveugle chez l’Homme, pour
tester si une supplémentation en PP à dose nutritionnelle pendant 8 semaines améliore la sensibilité à
l’insuline systémique (critère de jugement principal) chez des volontaires présentant une obésité
modérée à sévère avec insulinorésistance.
La caractérisation s’effectuera pour tous les volontaires sur (i) l'inflammation, le stress oxydant
systémique; (ii) le microbiote et la perméabilité intestinales, les niveaux systémiques de LPS et de
bactéries ; (iii) la prise alimentaire, l’activité physique. Nous effectuerons une caractérisation
systémique et tissulaire chez un sous-groupe de volontaires avec analyse en plus de celles
précitées de (i) l'inflammation, le stress oxydant tissulaire, la sensibilité à l’insuline; (ii) du
transcriptome des tissus musculaire et adipeux ;(ii) de la quantité / composition des lipides
musculaires.
(maximum 160 mots)
Aucune étude chez l’Homme n’a testé l’intérêt d’une supplémentation d’un mélange
de PP sur l’insulinorésistance systémique au cours de l’obésité.
Une supplémentation en PP à doses nutritionnelles est rarement effectuée dans les
études ayant utilisé les PP.
Etude systémique sur un groupe de volontaires significatif, avec caractérisation d’un
sous groupe de volontaires de façon systémique et tissulaire: biopsies de 2 tissus (muscle et
tissu adipeux sous-cutané) et du microbiote digestif. L’analyse de ces 3 composantes chez
un même volontaire n’a jamais été réalisée.
Prise en charge complémentaire des conseils nutritionnels/activité physique souvent
difficiles à maintenir au cours de l’obésité
X médicaments compléments alimentaires
actes;
Î préciser : complément alimentaire
Si pertinent :
(2)
3
Mots Clés (5)
Obésité-Insulinorésistance - Stress oxydant - Polyphénols-Microbiote
Objectif Principal
(A cocher)
x Efficacité
Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
Diagnostic
Pronostic
Autre
Thérapeutique
x Thérapeutique
Observance
Pratique courante
L’objectif principal est de tester si la supplémentation en PP (3g/j) pendant 8 semaines
permet d’améliorer la sensibilité à l’insuline systémique chez des sujets obèses
insulinorésistants (évaluée par le GIR : glucose infusion rate, mesuré par clamp
euglycémique-hyperinsulinémique).
Dans la cohorte entière, déterminer si la supplémentation en PP est associée à :
•
une réduction de l’inflammation et du stress oxydant au niveaux systémique
•
des modifications du microbiote intestinal et de la perméabilité intestinale
Dans un sous groupe de volontaires, déterminer si la supplémentation en PP est associée à
:
- une réduction de l’inflammation et du stress oxydant au niveau tissulaire
- une amélioration de la sensibilité à l’insuline tissulaire (tissu adipeux et muscle : mesure du
rapport phosphoAKT/AKT) et comparer la réponse à la supplémentation dans ces deux
tissus.
4
Mesure de la sensibilité à l’insuline systémique évaluée par le GIR : glucose infusion rate,
par clamp euglycémique-hyperinsulinémique avant et après 8 semaines de supplémentation.
Le critère de jugement principal correspond à la variation absolue du GIR. Le GIR sera
déterminé avant et après supplémentation. Le clamp sera réalisé par l’équipe NutritionDiabète (CHRU Montpellier).
Il s’agit de la technique de référence pour la mesure de la sensibilité à l'insuline in vivo. Cette
évaluation sera débutée 2 heures après la fin des biopsies afin de limiter les interférences
liées au stress de ces dernières. Ce test a pour but de mesurer l’utilisation du glucose pour
un niveau d’insulinémie donné (reflet de la sensibilité à l’insuline). Le clamp euglycémique
hyperinsulinémique consiste en la perfusion d’un débit constant d’insuline associée à la
perfusion d’un débit variable de glucose de façon à maintenir la glycémie constante. Le débit
de perfusion du glucose est adapté en fonction des glycémies capillaires réalisées toutes les
5 à 10 minutes de façon à maintenir l’euglycémie (5,0 ± 0,5 mmol/L). Le débit d’insuline
utilisé sera de 1,2 mU/kg/min pendant 2 heures. Des prélèvements sanguins sont réalisés
toutes les 10 minutes, pendant la dernière demi-heure du clamp, afin de déterminer la
glycémie et l’insulinémie.
Toutes les analyses seront réalisées avant et après supplémentation :

Biochimie CHRU Montpellier (Pr JP Cristol, Dr AM Dupuy):
•
Mesure des paramètres inflammatoires systémiques: (par Multiplex) des cytokines
inflammatoires et anti-inflammatoires (MCP1, IL2, 4, 6, 8, 10, TNF, IL1, IL1Ra, IFNI//,
TGF…)
•
Mesure du stress oxydant systémique : concentration en isoprostanes urinaires
(chromatographie gazeuse/ spectrométrie de masse), LDL et HDL oxydés (Elisa), rapport
GSH/GSSG (HPLC).
INSERM U1047, Virulence bactérienne et maladie infectieuses CHRU Nîmes (Dr
Catherine Dunyach-Rémy et Pr Jean-Philippe Lavigne) :
•
Analyse des modifications du microbiote intestinal : analyse métagénomique par
pyroséquençage de l’ADNr 16s (régions V3-V4) des selles des patients.
•
Marqueur de la perméabilité intestinale : zonuline et IFABP par méthode ELISA.
Marqueur de translocation bactérienne : à partir de plasmas par une qPCR amplifiant
l’ADNr 16S (permettant une quantification de l’ADN bactérien et une identification des
bactéries), et par 3 marqueurs plasmatiques (LPS, LBP et sCD14) en utilisant une technique
ELISA.

INSERM U1046-CNRS9214, Physiologie et Médecine Expérimentale du Cœur et des
Muscles PhyMedExp Montpellier (C. Bisbal, K. Lambert, P. Seyer, C. Breuker, C. Amouzou):
•
Mesure des paramètres inflammatoires tissulaires : expression des cytokines
inflammatoires et anti-inflammatoires (MCP1, IL2, 4, 6, 8,10, TNF, IL1, IL1Ra, IFNI//,
TGF…) par RT-qPCR
•
activation des PBMC (peripheral blood mononucleated cell) par le LPS et mesure de
la réponse inflammatoire.
•
Analyse au niveau tissulaire de la réponse immunitaire innée (mesure de l’expression
par RT-qPCR et western blots des TLRs, ISGs : interferon stimulated genes, IkB, activation
des IRF: interferon regulatory transcription factor).
•
Evaluation de la sensibilité à l’insuline tissulaire (muscle et tissu adipeux sous
cutané), par mesure du rapport phosphoAKT/AKT (Western Blot).
•
Mesure stress oxydant et de la réponse anti-oxydante tissulaire : par mesure de
l’expression par RT-qPCR et western blots des enzymes anti-oxydantes (GPxs, SOD1,
SOD2, catalase), de la biogénèse mitochondriale (AMPK, Sirt1, PGC1 acétylé/ PGC1 par
western blots et RT-qPCR et de l’activité mitochondriale ( oxydation, citrate synthase,
activité phosphofructokinase).
5
Critères d’inclusion : Les sujets devront obligatoirement répondre à l’ensemble des
critères listés dans le protocole pour pouvoir être inclus.
•
Sujet ayant un IMC 30 kg/m2.
•
Sujet présentant un HOMA > 3 (insulinorésistance).
•
Sujet non diabétique.
•
Sujet ne prenant aucun traitement anti-inflammatoire.
•
Absence de toute infection même bénigne (hs-CRP < 8 mg/l).
- absence de prise d’antibiotique dans les 3 mois précédent l’inclusion
•
Sujet refusant la détection d'anticorps anti-VIH, anti-hépatite C, de l'antigène HBS.
•
Sujet traité par anticoagulants, anti-inflammatoires, immunosuppresseurs.
•
Sujet présentant une contre-indication à la réalisation d'une biopsie musculaire
(traitement anticoagulant ou double anti-agrégation plaquettaire).
•
Sujet allergique aux anesthésiques locaux.
•
Forte probabilité de non compliance au protocole ou d’abandon en cours d’étude.
•
Antécédents ou présence d’abus de substance psychoactive.
•
Antécédent de chirurgie abdominale récente (inférieure à 3 mois).
•
Sujet atteint d’une pathologie respiratoire, musculaire ou cardiaque chronique.
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
xEtude contrôlée randomisée
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
x Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
Autre
Etude qualitative
Recrutement : annonces (journaux, radio) et consultations du service Nutrition-Diabète du
CHRU de Montpellier et d’Endocrinologie et Maladies métaboliques du CHRU de Nîmes.
Visite de pré-inclusion V0 : 30 min avec le médecin investigateur pour chaque centre de
recrutement. Les volontaires seront informés du protocole de Recherche, de ses objectifs et
de ses modalités. Un examen clinique visant à vérifier les critères d'inclusion et d'exclusion
et une prise de sang seront réalisés. Les volontaires répondront à un questionnaire d'activité
physique afin de déterminer leur niveau de sédentarité (questionnaire IPAQ). Remise d’un
container stérile pour recueillir les selles, du semainier alimentaire à remplir à domicile et
remise d’un podomètre avec remise d’une fiche pour comptabiliser le nombre de pas
quotidiens pour une évaluation de l’activité physique la semaine précédent V1.
6
Visite d’inclusion V1 au CHRU de Montpellier :
6h30h : Recueil du consentement éclairé, randomisation aléatoire dans l’un des deux bras
expérimentaux (placebo ou PP) (logiciel Clinsight). Dispensation des gélules pour 4
semaines. Recueil fiche podomètre/enquête alimentaire et des selles. Remise d’un nouveau
semainier alimentaire, d’une nouvelle fiche podomètre, d’un container pour les selles.
07H45 : Mesures anthropométriques, prélèvements sanguins.
08h00 : Calorimétrie indirecte à jeun (après une heure de repos).
09h00 : Biopsie musculaire (quadriceps) et du tissu adipeux sous-cutané abdominal.
11h30 : Clamp euglycémique-hyperinsulinémique sur 2h.
13h30 : Repas.
14h30 : Composition corporelle par absorptiomètrie biphotonique.
15h30 : Conseils nutritionnels et d’activité physique adaptée remis par le médecin
investigateur.
Visite de suivi à 4 semaines V2 (2h) au CHU de Montpellier.
Mesure de l’observance et dispensation des gélules pour 4 semaines. Recueil fiche
podomètre/enquête alimentaire afin de savoir si les volontaires ont changé leurs habitudes
alimentaires et d’activité physique. Evaluation anthropométrique, bilan biologique (lipides,
glycémie veineuse, insulinémie).
Visite de fin d’étude V3 au CHU de Montpellier : La visite comprendra les mêmes
explorations que lors de la visite d’inclusion V1.
Les biopsies ne seront effectuées que sur un sous groupe de volontaires.
(A cocher) :
Autre
7B
(A cocher)
I
II
I/II
x III
IV
Groupe de volontaires obèses insulinorésistants supplémentés par un mélange de
polyphénols de raisins rouges pendant 8 semaines.
Groupe contrôle
7
Groupe de volontaires obèses insulinorésistants supplémentés par un placebo (cellulose
microcristalline) pendant 8 semaines.
002 mois
18 mois
Le NP est évalué à partir de nos travaux (Hokayem 2013). Le GIR passe de 7,38 à 6,57
après charge en fructose dans le groupe PP, restant stable dans le groupe pcb. Sous une
hypothèse alternative bilatérale d’un test non paramétrique (Mann-Whitney), ratio 1:1, une
puissance de 90% et un risque alpha à 0,05, le NP estimé est 20 par groupe majoré de 15%
en raison du taux de perdus de vue attendu, soit 23 sujets/groupe. Afin d’augmenter l’impact
clinique de notre étude, nous l’avons majoré à 50 sujets/groupe soit 100 volontaires au total.
En ce qui concerne, l’analyse tissulaire (objectifs secondaires), elle ne sera réalisée que sur
un sous groupe de volontaires : 15 par groupe.
,QYHVWLJDWHXU
9LOOH
1RP
3UpQRP
Sultan
Ariane Montpellier
Taillard Veronique Nîmes
3D\V
France
France
5HFUXWHPHQWDWWHQGXPRLV
4/mois
1,5/mois
7RWDO
72
28
,QYHVWLJDWHXU
1RP
3UpQRP
9LOOH
Sultan
Ariane Montpellier
Taillard Véronique Nîmes
3D\V
France
France
5HFUXWHPHQWDWWHQGXPRLV
4/mois
1,5/mois
7RWDO
72
28
Collaboration avec 2 unités INSERM: U1046 (Montpellier), U1047 (Nîmes) reconnues pour
leurs expertises dans l’étude du métabolisme des tissus musculaire et adipeux, l’analyse de
la perméabilité intestinale et de la translocation bactérienne.
8
Ce projet résulte d’un partenariat avec l'Union GRAP'SUD, qui depuis plus de quarante ans fabrique
et commercialise des produits dérivés du raisin. L’UNION GRAP’SUD est un des leaders européens
dans la valorisation de produits issus de raisins pour répondre aux marchés spécifiques de
l’agriculture, l’agro-industrie, l’œnologie, l’agroalimentaire et la nutraceutique. L’UNION GRAP’SUD
fournira la poudre de polyphénols nécessaire à la supplémentation.
Les évaluations cliniques (bilans sanguins, calorimétrie, clamps euglycémiques
hyperinsulinémiques) sont effectuées de façon régulière en clinique/protocole par les
équipes hospitalières du CHRU Montpellier.
Les techniques d’analyse tissulaire, de perméabilité intestinale/translocation bactérienne
sont parfaitement acquises par les équipes INSERM (U1046, U1047).
Les PP (Grap’Sud) ont été précédemment utilisés par l’équipe avec des résultats
significatifs.
Les biopsies sont effectuées en routine par le Pr Sultan.
L’obésité constitue un véritable problème de Santé Publique. Ce projet est un projet d’étude
translationnelle randomisée chez des sujets obèses insulinorésistants, visant à tester l’effet
d’une supplémentation en PP de raisin rouge à dose nutritionnelle sur l’insulinorésistance.
Nous espérons démontrer qu’un traitement non pharmacologique peut améliorer la
sensibilité à l’insuline de patients obèses par rapport à une prise en charge standardisée de
l’obésité.
De plus, ce projet vise à comprendre les mécanismes d’action des PP et les raisons des
résultats controversés d’une supplémentation en PP chez l’Homme dans la littérature. En
effet, on sait notamment que les PP et le microbiote intestinal se régulent mutuellement or
aucune étude chez l’Homme n’a pris en compte cette interaction. Nous proposons une
caractérisation exhaustive de nos volontaires avant et après supplémentation, comprenant
aussi bien l’hygiène de vie, les paramètres biologiques influençant la sensibilité à l’insuline,
l’étude du microbiote intestinal, ainsi que pour certains des analyses transcriptomiques.
Nous espérons que cette analyse complète et la population étudiée (volontaires avec obésité
modérée à sévère) nous permettront de mieux comprendre les mécanismes de
l’insulinorésistance, et leurs potentielles régulations.
Enfin, ce projet nous permettra d’étudier les mécanismes physiopathologiques, cellulaires et
moléculaires, de l’IR et les mécanismes d’action des PP.
Ce projet s’intègre dans une volonté d’optimiser la prise en charge des maladies chroniques
au niveau de la Région Languedoc-Roussillon (projet MACVIA-LR). Une prise en charge
précoce des sujets obèses insulinorésistants pourrait permettre de réduire l’incidence du
DT2 et des comorbidités associées.
9
BIBLIOGRAPHIE
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pre-hypertension: a randomised, double-blinded, two-arm, parallel, placebo-controlled trial.
Park E, Edirisinghe I, Choy YY, Waterhouse A, Burton-Freeman B.
Br J Nutr. 2016 Jan 28;115(2):226-38.
- Polyphenol-rich diets improve glucose metabolism in people at high cardiometabolic risk: a controlled
randomised intervention trial.
Bozzetto L, Annuzzi G, Pacini G, Costabile G, Vetrani C, Vitale M, Griffo E, Giacco A, De Natale C,
Cocozza S, Della Pepa G, Tura A, Riccardi G, Rivellese AA.
Diabetologia. 2015 Jul;58(7):1551-60.
- Novel strategies for preventing diabetes and obesity complications with natural polyphenols.
Carpene C, Gomez-Zorita S, Deleruyelle S, Carpene MA.
Curr Med Chem. 2015;22(1):150-64.
- Grape polyphenols prevent fructose-induced oxidative stress and insulin resistance in first-degree
relatives of type 2 diabetic patients.
Hokayem M, Blond E, Vidal H, Lambert K, Meugnier E, Feillet-Coudray C, Coudray C, Pesenti S,
Luyton C, Lambert-Porcheron S, Sauvinet V, Fedou C, Brun JF, Rieusset J, Bisbal C, Sultan A,
Mercier J, Goudable J, Dupuy AM, Cristol JP, Laville M, Avignon A.
Diabetes Care. 2013 Jun;36(6):1454-61. doi: 10.2337/dc12-1652.
- Effects of red wine polyphenols and alcohol on glucose metabolism and the lipid profile: a
randomized clinical trial.
Chiva-Blanch G, Urpi-Sarda M, Ros E, Valderas-Martinez P, Casas R, Arranz S, Guillén M, LamuelaRaventós RM, Llorach R, Andres-Lacueva C, Estruch R.
Clin Nutr. 2013 Apr;32(2):200-6.
(en k euros)
300 000 €
MOTS CLES
Domaine du coordinateur : Nutrition
Domaine du rapporteur suggéré : Nutrition
(citer)
Reviewer 1 , note 16/20:
- Justification calcul du NSN calculé sur une amélioration de l’insulinorésistance de 80%,
données de la précédente étude non disponible
- Trop faible nombre de volontaires pour valider un intérêt clinique
Reviewer 2 , note 15/20:
- Choix des marqueurs de perméabilité intestinale/microbiote discutable
- Analyse des facteurs prédictifs de réponse à la supplémentation en PP non adaptée
Pas de remarque particulière du reviewer 3, note 16/20.
10
PD[LPXPPRWV
Réponses reviewer 1 :
- Concernant le NSN, l’hypothèse n’est pas que le traitement améliore l’IR dans 80% des
cas. Il s’agit ici de la statistique du test de rang de Wilcoxon-Mann-Whitney (Pour combien
de paires, le groupe PP a t-il un rang supérieur au groupe Placebo). Ce calcul du NSN
correspond aux résultats disponibles et publiés dans l’étude d’Hokayem et al. (2013).
- Le design de l’étude a été modifié : analyse des données systémiques sur une cohorte plus
importante de volontaires (objectif principal, objectifs secondaires systémiques), et analyses
tissulaires restreinte à un sous groupe de volontaires (objectifs secondaires tissulaires).
Ainsi, nous avons mis une priorité sur l’étude clinique en incluant davantage de volontaires
pour l’étude systémique et en limitant le nombre de volontaires pour l’étude translationnelle.
Réponses reviewer 2 :
- Les méthodes d’analyse de perméabilité/microbiote ont été reprécisées : mesure
perméabilité intestinale (zonuline, IFABP), marqueurs de translocation bactérienne
(LBP,sCD14, ADN 16S). Nous sommes cependant un peu étonnés des commentaires du
reviewer, car ce sont des méthodes couramment utilisées dans la littérature. L’utilisation de
ces techniques est basée sur une balance cout/moindre invasivité pour nos volontaires que
les mesures de type test au mannitol, séquençage shotgun.
- L’analyse des facteurs prédictifs de réponse à la supplémentation en PP a été supprimée
des objectifs secondaires. Nous sommes d’accord avec la remarque du reviewer.
11
LETTRE D'INTENTION
Par courriel, à l’adresse électronique suivante : Ǧ̻ǦǤ
DRCI : CHU BORDEAUX
INSTITUT BERGONIE
CHU MARTINIQUE
; CHU MONTPELLIER
CHU NIMES
CHU POINTE-A-PITRE
CHU LIMOGES
ICM
CHU POITIERS
CHU TOULOUSE
Titre du projet :
DIagnostic Anté-natal sur Cellules fœtales trophoblastiques CIrculantes (CFTC) de Maladies
à EXpansions de triplets à partir de sang maternel
Acronyme :
DIACCIMEX
Prénom, Nom : Marie-Claire, VINCENT
Fonction : PH
Service : LGMR, IURC
Spécialité : Génétique moléculaire
Téléphone : 04 11 75 98 79
(à cocher)
Médecin
Chirurgien-Dentiste
_ Biologiste
_ OUI
NON
y
y
y
CORRESPONDANTES »
1
Direction de la Recherche et de l'Innovation – CHU Montpellier
Génétique Moléculaire des Maladies Rares
Nom : DK>/EZ/EŝĐŽůĂƐ
Téléphone : ϬϰϲϳϯϯϴϮϲϯ
Adresse électronique : ŶͲŵŽůŝŶĂƌŝΛĐŚƵͲŵŽŶƚƉĞůůŝĞƌ͘Ĩƌ
Nom :
Téléphone :
Unité de Recherche Clinique et épidémiologie - Département de l'information médicale
- CHU Montpellier
6 centres
2
Nom, Prénom
GUISSART, Claire
ALIX-PANABIERES,
Catherine
GIRARDET, Anne
WILLEMS, Marjolaine
COUBES, Christine
GOIZET, Cyril
CALVAS, Patrick
KHAU VAN KIEN,
Philippe
FAVRE, Romain
ROUZIER, Cécile
(2)
LGMR, Génétique moléculaire, + 33 4 11
75 98 56,
[email protected]
LCCRH, Oncogénétique, +33 4 11 75 99
31, [email protected]
LGMR, Diagnostic Pré-Implantatoire, + 33
Génétique Médicale, +33 4 67 33 65 64
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Génétique Médicale, +33 5 61 77 90 79,
[email protected]
[email protected]
Département de Médecine Fœtale,
[email protected]
Génétique Médicale, + 33 4 92 03 62 43
[email protected]
Etablissement
CHU Montpellier
CHU Montpellier
CHU Montpellier
CHU Montpellier
CHU Montpellier
CHU Bordeaux
CHU Toulouse
CHU Nîmes
CHU Strasbourg
CHU Nice
3
PROJET DE RECHERCHE
(maximum 320 mots)
Les techniques de biologie moléculaire permettent d’envisager des diagnostics sur le fœtus
sans procéder à des prélèvements fœtaux invasifs mais en utilisant soit les fragments d’ADN
fœtal libres circulants (cff-DNA) soit les cellules fœtales trophoblastiques circulantes (CFTC)
présent(e)s dans le sang maternel.
Ces approches dites de Diagnostic Prénatal Non Invasif (DPNI) apportent de clairs bénéfices
en pratique clinique dans un dépistage précoce et améliorent la sécurité du diagnostic
prénatal (DPN), en s’affranchissant du risque de perte fœtale dû aux prélèvements
invasifs. Toutefois des difficultés techniques liées aux caractéristiques du cff-DNA
demeurent et ne permettent pas la recherche de l’ensemble des mutations incriminées, en
particulier les mutations à expansion de triplets qui concernent des maladies rares d’une
particulière gravité et incurables (ex : Steinert, Huntington,..). En effet, la forte
fragmentation et la taille courte du cff-DNA (143 pb) ne permet pas l’amplification de ces
anomalies. Or, les demandes de DPN pour ce groupe de pathologies représentent la
seconde indication de DPN au niveau national après la mucoviscidose (ABM 2013).
Une approche alternative est l’étude des CFTC.
Plusieurs types de marqueurs et de nombreuses méthodes ont été utilisées pour enrichir les
CFTC du sang maternel. Cependant, à ce jour, aucun test ne s’est révélé assez fiable pour
une application de routine en remplacement des protocoles invasifs.
Toutefois, de nouveaux systèmes d'enrichissement, de détection et de caractérisation
phénotypique et moléculaire ont pu être optimisés pour les cellules tumorales circulantes
(CTC) comme biopsie liquide du cancer. Certaines de ces nouvelles technologies peuvent
être facilement appliquées à l'isolement et la caractérisation des CFTC.
L’objectif de la présente demande est de compléter l’offre de DPNI en développant une
approche adaptée à l’analyse des mutations non détectables sur cff-DNA telles que les
expansions de triplets grâce à l’isolement spécifique des CFTC par ces systèmes combinés
à une analyse moléculaire sur cellule unique.
(maximum 160 mots)
Le DPNI des maladies à expansion de triplets sur CFTC constitue un développement
majeur, original et innovant dans la prise en charge anténatale de ces pathologies.
L’originalité de ce projet réside dans le fait d’utiliser un système d’isolement de cellule
jusqu’alors réservé à la détection de CTC et de l’adapter à l’isolement des cellules
trophoblastiques circulantes dans le sang maternel. Ce test sanguin sécurisé
permettra de limiter le risque de perte fœtale causé par les gestes invasifs de type
amniocentèse et de fournir un DPNI pour les maladies à expansion de triplets, cette
analyse n’étant pas réalisable sur le cff-DNA.
Dans un second temps, cette approche pourra être généralisée à l’ensemble des
maladies monogéniques, permettant ainsi de proposer une méthode d’analyse unique
de DPNI quelque soit le type de mutation.
(2)
4
Mettre en évidence le pouvoir diagnostique de l’analyse des CFTC isolées à partir des
systèmes d’isolement des CTC pour les maladies à expansion de triplets en DPNI. Ces
maladies rares d’une particulière gravité et incurables (Steinert, Huntington, FRAXA,
SCA1, 2, 3) représentent la seconde indication de DPN au niveau national (ABM 2013).
Sachant que 20 à 50% de ces DPN ont une issue défavorable et que seuls les fœtus
atteints de l’affection familiale d’après le résultat de DPNI feront l’objet d’un DPN
invasif, l’utilisation de cette technique permettra à terme de réduire le nombre de
gestes invasifs de 50 à 80%.
médicaments
_ actes : technologie innovante
Î préciser :
Si pertinent :
Mots Clés (5)
Diagnostic prénatal non invasif – cellule trophoblastique circulante – maladie de Huntington –
Dystrophie myotonique de Steinert – ataxie spinocérébelleuse
Objectif Principal
(A cocher)
_ Efficacité
_ Faisabilité
Tolérance
Impact budgétaire
(A cocher)
Etiologie
Causalité (3)
_ Diagnostic
Pronostic
_ Recherche sur les méthodes
Autre
Thérapeutique
Thérapeutique
Observance
Pratique courante
Validation analytique et clinique de la méthode en estimant les paramètres diagnostiques
(sensibilité, spécificité, VPP et VPN) de l’analyse des CFTC pour les maladies à expansion
de triplets en DPNI.
(2)
5
Détermination du taux de résultats non conclusifs et compréhension des causes (seuil de
détection des cellules trophoblastiques circulantes, artefacts techniques).
Acceptabilité et satisfaction des couples ayant fait l’objet d’un Diagnostic Pré-Implantatoire
(DPI) vis-à-vis de cette technique, couples qui refusent aujourd’hui le DPN de peur de perdre
une grossesse précieuse.
Critère d’évaluation pour la validation analytique :
Evaluer l’isolement, le dénombrement et la caractérisation moléculaire (génotypage)
des CFTC.
Critère d’évaluation pour la validation clinique :
Concordance des génotypes obtenus lors de l’examen standard (gold standard = DPI
ou DPN) et de celui obtenu avec notre nouvelle approche DPNI pour chaque femme
enceinte participant à l’étude.
- Taux de résultats non conclusifs
- Détermination du seuil de détection des CFTC
- Description des artefacts techniques
- Taux de participation des couples DPI à cette nouvelle approche, évaluation de la
satisfaction sur échelle de Lickert
Les femmes enceintes et leurs conjoints également inclus dans l’étude devront répondre aux
critères suivants :
- Avoir donné leur consentement éclairé pour l’étude
- Le génotype du couple est connu pour l’une des maladies suivantes : la maladie de
Huntington, la dystrophie myotonique de Steinert, l’X fragile et les ataxies
spinocérébelleuses 1, 2 ou 3.
- Avoir accès aux résultats du DPI ou DPN pour la grossesse au cours de laquelle le sang
maternel a été recueilli.
- Age supérieur ou égal à 18 ans
- ADN génomique de l’un des 2 parents indisponible
- Patiente sous sauvegarde de justice, sous tutuelle ou sous curatelle
6
Plan expérimental
(A cocher) :
Méta-analyse
Si oui :
Ouvert
Simple Aveugle
Double Aveugle
Revue systématique
Etude pragmatique
Etude cas-contrôle
Etude transversale
Modélisation
Série de cas
_ Autre : étude diagnostique
Etude qualitative
Etude multicentrique d’évaluation de performance diagnostique prospective. Le gold
standard sera le résultat du DPI ou du DPN classique sur villosités choriales ou liquide
amniotique.
Les patients seront recrutés au cours d’une consultation de génétique médicale dans l’un
des centres participants. Les prélèvements sanguins du couple sont effectués après
vérification des critères d'inclusion, lecture de la note d’information aux patients et signature
des consentements éclairés dans les centres cliniques. Un questionnaire avec un recueil de
données cliniques et biologiques sera également renseigné.
Le prélèvement sanguin de la femme enceinte (15 ml sang sur EDTA) en vue de trier les
CFTC sera adressé au LCCRH, IURC – CHRU de Montpellier.
L’analyse moléculaire des CFTC isolées par le LCCRH sera effectuée par le laboratoire de
génétique moléculaire IURC – CHRU de Montpellier. Il s’agit d'étudier par PCR multiplex et
analyse de fragments les gènes DMPK, HTT, FMR1, ATXN1, ATXN2 ou ATXN3.
Les ADN génomiques du couples ou prélèvements sanguins (5 ml de sang sur EDTA) en
vue des analyses moléculaires seront transmis au laboratoire de génétique moléculaire,
IURC – CHRU de Montpellier, accompagnés des documents nécessaires à une analyse
génétique.
Recueil des données cliniques : il s’agira de saisir les données relatives à la patiente
(datation échographique de la grossesse, poids de la patiente) et du résultat du DPN ou DPI
(gold standard).
7
(A cocher) :
Autre
TRL7B
(A cocher)
I
II
I/II
III
IV
Groupe contrôle
2h: temps d’une consultation de génétique médicale et de faire le prélèvement
sanguin
24
50
Le calcul du NSN est basé sur la précision (demi largeur de l’intervalle de confiance à 95%)
des paramètres diagnostiques. En supposant des sensibilité et spécificité minimales de 99%,
que le GS sera positif pour 20 à 50% des échantillons, 50 échantillons permettront une
précision minimale de +/-7%. Ce NSN est cohérent avec le caractère pilote de l’étude et
le fait que les pathologies étudiées soient rares.
8
1 par trimestre et par centre.
L’étude porte sur des maladies rares, par définition, les couples concernés par l’étude
sont donc peu nombreux.
Nom
Prénom
CALVAS
GOIZET
KHAU VAN
KIEN
ROUZIER
COUBES
Patrick
Cyril
Philippe
FAVRE
Romain
Ville
Toulouse
Bordeaux
Nîmes
Pays
France
France
France
Cécile
Nice
France
Christine Montpellier France
Strasbourg France
Recrutement attendu
par mois
Total
(24 mois)
1 patient / 2 mois
1 patient / 2 mois
env. 1 patient /2-3
mois
1 patient / 2 mois
1 patient / 2 mois
12
12
8
env. 1 patient / 2
mois
10
12
12
Université Montpellier : EA 2415 et EA 7402
NA
- Le laboratoire de génétique moléculaire (IURC) a tous les agréments pour le
diagnostic postnatal, prénatal et pré-implantatoire. Il dispose d’une expertise
nationale et internationale dans le diagnostic pré-implantatoire sur cellules uniques de
ces maladies.
- Le LCCRH dispose d’une expertise internationale dans la détection des CTC.
Les résultats de cette étude permettraient :
- de réduire le nombre de gestes invasifs d’au moins 50% pour le diagnostic prénatal des
maladies à expansion de triplets pour l’ensemble des familles à risque et ainsi supprimer le
risque de perte fœtale.
- de proposer l’accès au niveau national à un diagnostic prénatal non invasif des maladies à
expansion de triplets qui sont des maladies rares d’une particulière gravité et incurables.
- d’envisager le développement de tests de DPNI pour la plupart des maladies
monogéniques grâce à l’automatisation et la spécificité de l’isolement des CFTC à partir du
sang maternel.
9
BIBLIOGRAPHIE
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Med Genet C Semin Med Genet. 2016 May 2. doi: 10.1002/ajmg.c.31487. [Epub ahead of
print]
2. Ferrari M, Carrera P, Lampasona V, Galbiati S. New trend in non-invasive prenatal
diagnosis. Clin Chim Acta. 2015 Dec 7;451
3. Mouawia H, Saker A, Jais JP, Benachi A, Bussières L, Lacour B, Bonnefont JP, Frydman
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in 63 fetuses at risk for cystic fibrosis or spinal muscular atrophy. Reprod Biomed Online.
2012 Nov;25(5):508-20.
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Cancer. 2014 Sep;14(9):623-31
5. Bustamante-Aragones A, Perlado-Marina S, Trujillo-Tiebas MJ, Gallego-Merlo J, LordaSanchez I, Rodríguez-Ramirez L, Linares C, Hernandez C, de Alba MR. Non-Invasive
Prenatal Diagnosis in the Management of Preimplantation Genetic Diagnosis Pregnancie. J
Clin Med. 2014 Aug 14;3(3):913-22
(en k euros)
297 k€
MOTS CLES
Diagnostic prénatal non invasif des maladies héréditaires rares
Diagnostic prénatal des maladies neurodégénératives
(citer)
(maximum 320 mots)
10

lettre d`intention

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