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TRAITEMENT PAR GH :
INDICATIONS, SURVEILLANCE,
EFFETS À LONG TERME
Emeline Marquant
Le 4 juin 2016 – Journées pédiatrique du Garlaban
Axe somatotrope
PUBERTE
stéroïdes sexuels
HYPOTHALAMUS
Somatostatine
GHRH
METABOLISME
Glycémie, AA
HYPOPHYSE
NUTRITION
GH
IGF1 / IGFBP
Autres tissus cibles
- Lipolyse
- Anabolisme protidique
- Hyperglycémie
 effet anti-insuline
Différenciation, prolifération et survie
cellulaire
POURQUOI TRAITER ?
Effets attendus du traitement par GH

Amélioration du pronostic statural
Variabilité interindividuelle de la réponse, et fonction de
l’étiologie

Eviter les complications métaboliques
 Hypoglycémies
 Composition
 Diminution
corporelle
de la masse grasse
 Augmentation de la masse maigre
QUI TRAITER ?
Indications de traitement par hormone de
croissance (GH) en pédiatrie
Indications de traitement par GH en pédiatrie

Déficit en GH
60%

RCIU non rattrapé
20%

Syndrome de Turner
15%

Syndrome de Prader-Willi

Déficit du gène SHOX

Insuffisance rénale chronique
Déficit en GH : signes d’appel
PERIODE
NEONATALE





Micropénis
( < 2,5 cm)
Hypoglycémies
(< 0,50 g/L)
CONTEXTE
Anomalie ligne
médiane
Déficit d’autres lignées
antéhypophysaires
Déficit acquis : tumeur,
irradiation, TC
ENFANCE
 Taille < -2 DS
 Ralentissement de la vitesse de
croissance
 Taille à 2 couloirs de la taille cible
parentale
TC
Déficit en GH : confirmation

Dosage de l’IGF1
Attention aux normes !

Tests dynamiques
2 tests avec pic GH < 10 mUI/L = déficit complet
2 tests avec pic GH entre 10 et 20 = déficit partiel
(ou dosage en situation d’hypoglycémie néonatale)

Age osseux : retard

IRM hypothalamo-hypophysaire
Y. Le Bouc
RCIU
Enfants nés petits pour l’âge gestationnel

Définition : TN et/ou PN < -2 DS

Conséquences dans l’enfance
Vitesse de croissance de rattrapage précoce (2 premières
années) puis VC normale
 Variabilité de l’importance du rattrapage de croissance
 10-15% avec taille < - 2 DS à 2 ans


Conséquences à l’âge adulte
Taille réduite d’1 DS
 Petite taille chez 7 à 14% des sujets (7 x PN normal)

Leger J et al.1996 Pediatr Research
Fitzhardinge PM et al. Pediatr 1972
Albertsson wikland K et al. Acta Paediatr 1993
RCIU
Enfants nés petits pour l’âge gestationnel

Traitement par GH : conditions requises
TN et/ou PN < -2 DS
 ET Absence de rattrapage à l’âge de 4 ans ou plus
 ET Taille < -3 DS
 ET Taille à -1 DS du couloir de taille cible


Particularités de cette population
Risque métabolique : insulinorésistance, intolérance
glucidique si gain de poids trop rapide pendant l’enfance
 Adrénarche prématurée
 Suivi rapproché de l’AO et de la tolérance glucidique

Syndrome de Turner

Absence totale ou partielle d’un chromosome X
 45X
46%
 46X i(Xq) ou 45X/46X i(Xq) 18%
 46X r(Xq) ou 45X/46X r(Xq) 16%
 45X/46XX ou 45X/47XXX
7%
 Y de structure anormale
6%
 46X del(Xp) ou 45X/46X del(Xp) 5%
 Notion de « dosage » du chromosome X
expliquant la variabilité du phénotype
Syndrome de Turner : signes d’appel

En période néonatale
Parfois diagnostic anténatal
 Lymphoedème des extrémités


Enfance +++
Petite taille
 Impubérisme  dysgénésie gonadique
 Dysmorphie

Cou court, implantation basse des cheveux,
pterygium coli
 Ecartement mamelonnaire, thorax en bouclier
 Brachymétacarpie, cubitus valgus

 Caryotype systématique dans
l’exploration du retard statural chez la FILLE
Syndrome de Turner :
autres atteintes à rechercher

Cardiopathie : coarctation Ao (10%)/bicuspidie Ao (10-30%)



ORL : surdité de transmission (OSM à répétition) ou mixte



Echographie +/- IRM cardiaque
40% de risque si 45 X0
environ 50% des patientes
80% de risque si 45X0
Ostberg 2004, Morimoto 2008
Atteintes autoimmunes


Thyroidite (environ 15%)
Maladie coeliaque
Elsheikh M, Clin Endocrinol 2001
Syndrome de Turner :
taille à l’âge adulte sans traitement
 Instauration la plus précoce possible du traitement par GH
 Surveillance étroite sur les plan cardiaque et ORL
 Induction pubertaire 12-13 ans
Syndrome de Prader-Willi (SPW)

Trouble du développement d’origine génétique lié à
un défaut d’expression de certains allèles d’origine
paternelle sur le chromosome 15q11-q13

1/5000 naissances

Diagnostic néonatal
 Hypotonie
néonatale
 Trouble de la succion/difficultés alimentaires
 Acromicrie
SPW : clinique

Troubles alimentaires




Phase 0-2 ans : peu d’intêret pour l’alimentation (anorexie)
Phase 2-4 ans : apports caloriques normaux mais prise de poids
excessive
Phase > 4 ans : hyperphagie, déficit de satiété (boulimie)
Troubles endocriniens :


déficit en GH (80%)
hypogonadisme (60%)

Troubles du comportement, difficultés d’apprentissage

Dysfonction hypothalamique (satiété, soif, sommeil…)
SPW : génétique

Confirmation du diagnostic
FISH
 analyse du profil de méthylation ++
 Attention risque de faux négatif si caryotype/FISH seulement


Prévalence des anomalies




Délétion du ch. paternel
Disomie maternelle
Défaut d’empreinte
Translocation
60 % (FISH +)
30%
5%
1% (FISH +)
SPW : prise en charge

Interdisciplinaire +++

Prévention de l’obésité
 Diagnostic
et prise en charge précoce
 Accompagnement des familles
 Contrôle strict de l’accès à l’alimentation
 Traitement par GH introduit précocément (6-12 mois)
 Polysomnographie
obligatoire : dépistage apnées
centrales/SAOS !
 Amélioration nette du « tableau » classique des SPW
depuis cette prise en charge
Déficit du gène SHOX

Short Stature Homeobox-Containing gene


Mutation hétérozygote
Délétion
 Haploinsuffisance

Caractéristiques des patients


Taille < -2DS
Signes « osseux »

Mésomélie




Aspect « court et trapu » ou « pseudo-athlétique »
Envergure/taille < 0,96
Déformation de Madelung
Transmission autosomique dominante ++
 Aspect de dyschondrostéose variable
Accentuation de la
courbure radiale
Absence d’élargissement
de la distance
interpédiculaire de L1 à L5
Brachymétacarpie
4eme et ou 5eme rayon
MADELUNG
- Déformation du poignet en dos de
cuillère
- Aspect de l’épiphyse radiale en beret
basque
COMMENT TRAITER ?
Conduite du traitement : instauration,
surveillance
GH : instauration du traitement

Prescription hospitalière au démarrage et 1 fois par an au minimum
ensuite, possibilité de renouvellement par MT

ALD 100%, ordonnance de médicament d’exception pour 6 mois

En pratique




1 injection sous cutanée quotidienne le soir, jusqu’à la fin de la
croissance
Education des familles aux injections
Délivrance du traitement mois par mois en officine
Posologie



35μg/kg/j pour GHD
50 μg/kg/j pour Turner, SHOX, RCIU, IRC
Démarrage à plus petites doses pour SPW
Effets indésirables rares

HTIC bénigne



Céphalées, nausées, vomissements
Réalisation d’un fond d’oeil
Diminution des doses, augmentation plus progressive au début

Arthralgies, épiphysiolyse tumorale

Aggravation ou démasquage d’une hypothyroidie (centrale)

Troubles du métabolisme glycémique

Populations particulières


Risque d’apnées/SAOS pour le SPW
Risques cardiaques/ORL pour le Turner
GH : surveillance

Clinique : tous les 3 à 6 mois





Poids taille IMC VC
Sites d’injection
Observance ++
Stade pubertaire
Biologie : tous les 6 mois




Tolérance glucidique : GAJ, insulinémie, HbA1C
Bilan hépatique
IGF1
Autres lignées antéhypophysaires : ACTH cortisol a 8h, hormones
sexuelles selon l’âge, TSH T3, T4
 adaptation de la posologie par rapport au poids, l’IGF1, la VC
QUELS SONT LES EFFETS AU LONG COURS ?
Efficacité / Sécurité
Efficacité


Difficultés d’obtention de résultats car nécessité
d’études prolongées
Facteurs confondants
 Absence
de critères d’inclusion uniformes
 Absence de consensus international sur les critères de
GHD
 Variabilité de l’âge de début, durée du TRT, dose
administrée, puberté spontanée ou induite…
JCEM 1999



Etude de la taille finale des patients traités entre 1960 et
2000
GH extractive avant 1987 (indications très limitées,
protocoles)
GH biosynthétique à partir de 1987
GHD
 Autres indications : petite taille idiopathique, Turner, RCIU, IRC
 Patients adultes avec GHD dans l’enfance

Démarrage tardif du TRT + retard sévère :
 Gain important en terme de DS
 Mais petite taille finale
Retard moins sévère au démarrage, durée plus longue :
 Gain moins important
 Meilleure taille finale (+ 0,9DS)
Variabilité entre les études +++ :
- Age de début du TRT
- Dose utilisée
- Induction pubertaire
J Endocrinol Invest 2016
Les meilleurs résultats sont obtenus :
- Les 2 premières années
- Pour les déficit en GH « organiques »
Moins bon résultats pour le syndrome de Turner
Conclusions : Efficacité



Très bons résultats
D’autant meilleurs que le traitement est introduit
précocément
Intérêt du dépistage par la courbe de croissance
pour un diagnostic précoce ++
Sécurité


L’empreinte de la maladie de Creutzfeld-Jakob
 Arrêt d’utilisation de l’hormone extractive depuis
1985
Autres effets indésirables ?
 Augmentation
de mortalité ?
 Augmentation du risque de cancer ?
 Augmentation du risque d’AVC ?
 Cohortes successives et controverses
KIGS Kabi international Growth Study
488 patients, récurrence de tumeur 0,045/an, céphalées 0,025, oedèmes 0,005
84 patients, diminution de l’insulinosensibilité mais pas d’intolérance glucidique, pas plus d’EI par ailleurs
57 968 patients, HTIC 793/100000, surtout dans la 1ère année de TRT, surtout si GHD non idiopathique
Effets secondaires peu fréquents et minimes
Sécurité de l’utilisation du traitement par GH
NCGS
Janvier 2010
Entre 1985 et 2006, aux USA
« National Cooperative Growth Study »
54 996 enfants suivis après l’arrêt du traitement GH  Etude d’effets indésirables ciblés
 Leucémies : 3 patients vs. 5,6 attendus en population contrôle (SIR 0,54) OK
 Cancer de novo : 29 vs. 26 attendus en population contrôle (SIR 1,12)
OK
 2eme cancer : 49 patients dont 37 irradiés pour le 1er cancer (le plus souvent rétinoblastome
bilatéral)
SUR-RISQUE
 Evenements en populations particulières
- 2 décès SPW
- 5 décès Turner par dissection aortique
- 4 décès par insuffisance surrénalienne
Sécurité de l’utilisation du traitement par GH
Attention aux populations à risque
JCEM février 2012
6928 patients
- 5162 GHD
- 534 « dysfonction neurosecretoire »
- 871 petite taille idiopathique
- 335 RCIU
Traités depuis 1985, analyse en 2009
 mortalité globale (SMR 1,33)
Surtout si dose GH > 50 μg/kg/j (SMR 2,94)
 mortalité par cancer osseux (SMR 5)
mais absence d’augmentation du risque de K global
 mortalité par évènements vasculaires (SMR 3) et
AVC hémorragique (SMR 5)
Janvier 2012
Février 2012
Janvier 2012
Principales critiques

Pas de comparaison possible avec la même population non traitée par GH



donc comparaison avec la population générale
Extrapolation des données
93 décès au lieu des 70 attendus en population générale
mais surtout de causes idiopathiques ! (21 vs 7)

Nombre total de décès par cancer égal dans les 2 groupes

Décès surtout chez les patients avec fortes doses et souvent RCIU

Décès par « système circulatoire » : 9 vs 2,98
mais très hétérogène : HSD, AVC hémorragique, cardiomyopathie…
 Données incomplète, extrapolées et non validées
 Poursuite de l’utilisation de la GH, dans le respect des indications et
posologies
Document de référence
www.sfedp.org/files/2014/SFEDP-INFORMATION-GH.pdf
Conclusions : Traitement par GH

Indications précises
Déficit en hormone de croissance ++
 Syndrome de Turner
 RCIU
 Syndrome de Prader-Willi
 Déficit gène SHOX



Tolérance excellente, effets indésirables exceptionnels
 rassurer les familles
Deux principaux objectifs
Gain statural ++
 Amélioration de la composition corporelle

Merci de votre attention