Contraception : évolution des progestatifs

ARTICLE
Contraception : évolution
des progestatifs
Mots-clé : Contraception, progestatif,
progestérone, testostérone, tolérance,
efficacité
Nathalie Chabbert-Buffet
D
epuis le développement du premier
progestatif par Adolf Butemandt
dans les années 1940, de nombreux progestatifs ont été synthétisés, notamment
pour un usage contraceptif en association
avec les estrogènes, avec pour objectif
l’amélioration de la tolérance clinique, la
réduction des risques métaboliques et vasculaires.
Dans les contraceptifs estroprogestatifs le climat global de l’association
est corrélé notamment aux effets anti
estrogéniques du progestatif. La littérature récente nous a appris que les efforts
déployés pour améliorer l’efficacité, la
tolérance clinique et métabolique se sont
malheureusement accompagnés d’une
augmentation du risque thrombotique. Ces
données ont toutefois fait progresser notre
connaissance pharmacologique.
Le développement d’outils permettant de prédire l’impact clinique des associations estroprogestives est une priorité
importante pour les années à venir [1].
Le développement de nouvelles galéniques des associations estroprogestatives mais aussi de nouveaux concepts par
exemple basés sur de nouveaux ligands du
récepteur de la progestérone sont d’autres
pistes potentielles importantes.
Classes et générations
de progestatifs [2]
Les progestatifs utilisés en thérapeutique
sont classés en 2 familles : les dérivés de la
progestérone (Pregnane et Norpregnane)
et les dérivés de la testostérone (Estrane et
Gonane).
Dans le groupe Pregnane, les principales molécules commercialisées sont
24
H 3C
H3C
O
H3C
H3C
CH3
CH3
Progesterone
H 3C
H3C
H3 C
O
CH3
O
H 3C
O
H3C
O
CH3
H 3C
H3C
O
Medroxyprogesterone
acetate
O
O
Cyproterone
acetate
H 3C
CH3
CH3
O
CH3
CI
Norpregans
CH3
O
CH3
Chlormadinone
acetate
O
O
O
H 3C
CH3
O
17 hydroxyprogesterone
O
O
Pregans
O
OH
H 3C
O
CH3
O
O
Nomegestrol acetate
Promegestone
O
O
H
O
O
O
H
H
H
O
Nestorone, un norpregnane
Figure 1. Les progestatifs dérivés de la progestérone.
l’acétate de médroxyprogesterone (MPA),
l’acétate de Cyprotérone et l’acétate de
Chlormadinone.
Concernant les dérivés Norpregnane,
les principaux représentants sont l’acétate de Nomegestrol (Figure 1) et la
promegestone. La nestorone ou elcometrine est un progestatif norpregnane en
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cours de développement. Administrée par
voie parentérale (implants), la nestorone
est une contraception progestative pure,
elle est dorénavant disponible dans certains
pays.
Les dérivés de la progestérone sont
essentiellement utilisés en association à
l’estradiol pour prévenir le risque de can-
ARTICLE
cer endométrial estrogéno induit chez les
femmes sous traitement hormonal de la
ménopause. Certains de ces composés
sont également utilisés à visée anti gonadotrope pour traiter notamment les pathologies utérines bénignes, ils ne sont pas
indiqués en contraception isolément et
n’ont pas d’AMM dans cette indication.
L’acétate de chlormadinone est commercialisé en association monophasique à
l’éthinyl estradiol comme contraceptif.
L’acétate de nomegestrol est commercialisé en contraception dans une association
monophasique à l’estradiol.
La plupart des progestatifs contenus
dans les contraceptifs sont toutefois les
dérivés dits « norstéroïdes » obtenus par
modification chimique de la structure de la
testostérone, dont la première génération
est constituée par le Norethynodrel.
Cette première génération possède une
forte affinité pour le récepteur de la progestérone, une forte activité anti gonadotrope et une affinité intermédiaire pour le
récepteur aux androgènes.
Par la suite, la deuxième génération
de progestatifs, divisée en deux catégories
distinctes, a vu le jour. Il s’agit du groupe
« Estrane » comportant le norethindrone (ou
norethistérone) et ses dérivés et du groupe
« Gonanes » composé du lévonorgestrel et
de ses dérivés (Figure 2). In vitro, ces molécules présentent une plus forte affinité pour
le récepteur aux androgènes et celui de la
progestérone (Tableau 1).
La modification structurale du lévonorgestrel a donné naissance à une troisième génération, principalement représentée par le désogestrel, le gestodène et
le norgestimate aussi appelés « dérivés
Gonanes ». Ce dernier groupe a une affinité réduite pour le récepteur aux androgènes.
Actuellement, la plupart des contraceptions prescrites consistent en une association contenant de l’éthinylestradiol
(EE) et un progestatif de deuxième ou de
troisième génération.
Le potentiel contraceptif des estroprogestatifs est lié à l’action combinée
de l’activité anti gonadotrope des progestatifs sur l’hypothalamus et de l’impact de l’éthinylestradiol sur l’hypophyse.
L’éthinylestradiol (EE) permet également
une meilleure stabilité de l’endomètre
Première génération
H3C
OH
OH
C
CH3
O
Seconde génération
C 2H 5
OH
C CH
CH
O
O
Testosterone
Norethisterone
Levonorgestrel
Troisième génération
C2H5
OH
C
CH
C2H5
H2C
O
O
OH
Gestodene
O
OH
C CH
Desogestrel
N
Norgestimate
CH3
N
OH
H
H
Dienosgest un progestatif norstéroide de troisième génération
O
Figure 2. Les progestatifs dérivés de la testostérone .
Tableau 1. Activité des progestatifs sur les différents récepteurs stéroïdiens
(d’après Wiegratz et Kuhl, modifié et complété par H. Rozenbaum).
A-E
EST
AND
A-A
GLU
A-M
Progestérone
Progestatifs
+
-
-
(+)
+
+
Acétate de
chlormadinone
+
-
-
+
+
-
Acétate de cyprotérone
+
-
-
+
+
-
Acétate de
médroxyprogestérone
+
-
(+)
-
+
-
Promégestone
+
-
-
-
-
-
Acétate de
Nomégestrol
+
-
-
+
-
-
Trimégestone
+
-
-
(+)
-
+
Noresthistérone
+
+
+
-
-
-
Levonorgestrel
+
-
+
-
-
-
Norgestimate
+
-
+
-
?
?
Etonogestrel (3-ketodésogestrel)*
+
-
+
-
(+)
-
Gestodene
+
-
+
-
(+)
+
Diénogest
+
-
-
+
-
-
Drospirénone
+
-
-
+
?
+
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25
ARTICLE
avec moins de saignements intercurrents.
Après la mise au point de la première
association estroprogestative par Carl
Djerassi et Gregory Pincus dans les années
60, l’amélioration de la contraception est
passée par la recherche d’un progestatif « idéal », combinant une moins grande
fréquence des effets androgéniques, peu
d’impact métabolique, un risque minimum
sur le plan veineux et un fort effet anti
gonadotrope (qui permet une diminution
de la dose d’éthinylestradiol associée).
La troisième génération de dérivés stéroïdes a été développée dans cette optique
avec pour objectif une meilleure tolérance
sur le plan métabolique et une diminution des effets androgéniques. Cependant,
on déplore une moins bonne performance
de cette génération pour contre-balancer
les effets de l’éthinylestradiol. Il existe
notamment un risque thromboembolique
veineux majoré [3] avec ces pilules.
De nouvelles associations avec des
progestatifs non norstéroïdes, développées au cours des 20 dernières années sont apparues : ce sont les pilules dites de
« nouvelle » génération (comprenant, l’acétate de chlormadinone déjà évoqué et la
drospirénone, dérivé anti minéralocorticoide, en association avec l’éthinylestradiol).
Certaines associations estroprogestatives ont été développées pour des indications spécifiques en dehors de la contraception.
Diane 35 (association d’acétate de
cyprotérone un dérivé pregnane, 2 mg par
comprimé et éthinylestradiol 35 µg par
comprimé) a été commercialisée en 1987
pour le traitement de l’acné d’origine hormonale et de l’hirsutisme. Ce composé
n’a pas d’autorisation ministérielle pour la
contraception. Aucun bénéfice significatif
n’a été pu être mis en évidence sur l’amélioration clinique de l’hyper androgénie
modérée ou sévère par rapport à une association de 2ème ou de 3ème génération
[4], avec par ailleurs un risque augmenté
d’évènements thromboemboliques veineux [5]. L’efficacité contraceptive n‘a pas
été évaluée spécifiquement compte tenu de
l’absence de demande d’indication contraceptive. La commercialisation de Diane 35
a été suspendue en France fin Avril 2013,
la balance bénéfice risque étant jugée défavorable dans le cadre du traitement de
26
0
• Associations pregnanes (voir figure 2) ethinyl estradiol : acetate de
chlormadinone 2 mg/j et ethinyl etsradiol 30 µg/j 21 jours sur
28 monophasique
0
H
H
H
0
H
H
H H
• Associations éthinyl estradiol drospirenone (figure ci-contre)
Différentes présentations monophasiques dosées à 20 µg/jour d’estradiol et
3 mg/ jour de drospirénone, ou 30 µg/jour d’estradiol et 3 mg/ jour de drospirénone
• Associations estradiol ou valérate d’estradiol et progestatif : estradiol
(1,5 mg/j) et progestatif norpregnane (acétate de nomegestrol, 2,5 m/j 24 jours
/28 ) monophasique valérate d’estradiol et progestatif norstéroide de troisième
génération (Dienogest), quadriphasique 26 jours /28
Figure 3. Les contraceptifs d’ « autre génération » du fait du progestatif ou de l’estrogène.
l’acné.
Les associations contenant la drospirénone (Figure 3) sont également commercialisées pour la contraception et permettent également d’après les études
disponibles une amélioration clinique
concernant l’acné et le syndrome prémenstruel [6, 7]. Le profil pharmacologique préclinique de la drospirénone permettait de prévoir des effets plus proches
de la progestérone naturelle et des effets
anti minéralocorticoïdes.
Les études disponibles ne permettent
pas à ce jour de montrer un effet supérieur
aux autres estroprogestatifs en termes de
bénéfice clinique. Les données récentes
concernant le nombre d’évènements
thromboemboliques sont en faveur d’un
sur-risque net par rapport aux contraceptifs de seconde génération [8-10].
Activité biologique des progestatifs et
prédiction de leur impact clinique [2]
L’activité biologique des progestatifs a été
évaluée par leur affinité avec les différents
récepteurs stéroïdiens et leur effet sur ces
récepteurs dans des modèles in vitro ou
animaux. Les effets progestatifs, estrogéniques, androgénique, ou anti androgéniques, glucocorticoïdes minéralocorticoïdes ou anti minéralocorticoïdes sont
résumés dans le tableau 1.
La prédiction de l’impact d’une association estroprogestative est difficile à prédire à partir de ces données car il faut alors
intégrer les effets de l’estrogène associé et
le climat global de l’association.
Les contraceptions progestatives
microdosées sont utilisables dans les situations de risque métabolique et vasculaire
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elles n’ont pas d’impact délétère [11] sur
les différents paramètres. Les données
comparatives sur les progestatifs utilisés
dans ces contraceptions sont inexistantes.
La tolérance gynécologique des microprogestatifs est limitée.
Les progestatifs pregnane et norpregnane ont été très peu étudiés dans le
contexte de la contraception seule, pour
laquelle ils n‘ont pas d’autorisation ministérielle, et dans des études de faible effectif. Les données suggèrent un retentissement métabolique inexistant ou limité et
il n’existe pas de données comparant ces
différents composés. La tolérance gynécologique a également été très peu évaluée.
Il existe des risques de saignement intempestif, de baisse de la libido et de sécheresse vaginale [12].
Impact métabolique des associations
estroprogestatives
Globalement les associations estroprogestatives entraînent un degré variable d’insulinorésistance mais ont un impact non
cliniquement significatif en général sur le
profil glycémique chez une femme ne présentant pas de diabète [13, 14].
Les modifications lipidiques sont également modérées en ce qui concerne les
taux de cholestérol total et de ses sous
fractions : une élévation du LDL cholestérol est observée ainsi qu’une diminution modérée du HDL cholestérol.
L’élévation du taux de triglycérides
peut être plus importante, plus rapide et
peut avoir un retentissement clinique.
Globalement il n’existe pas dans la littérature de données permettant de comparer de façon satisfaisante l’impact des
associations estroprogestatives de diffé-
ARTICLE
rentes générations [14-16].
Impact tensionnel des associations
estroprogestatives
Les associations estroprogestatives ont
un impact tensionnel quel que soit le progestatif associé à l’estrogène (en général
éthinyl estradiol) et l’hypertension artérielle est une contre indication à la prescription d’estroprogestatifs de première
intention. La mesure de la pression artérielle est indispensable avant toute prescription ou renouvellement [14, 17].
Risque cardiovasculaire global sous
estroprogestatifs de synthèse
Ce point est détaillé ailleurs. Globalement
il existe un sur-risque de survenue d’accidents coronariens ou cérébro vasculaires
ischémiques sous estroprogestatifs et il n’a
pas été mis en évidence de différence entre
contraceptifs estroprogestatifs [18]. Ces
accidents sont exceptionnels.
Activité biologique et prédiction
de l’efficacité et de la tolérance
gynécologique des associations
estroprogestatives
Les progestatifs sont évalués, outre leur
puissance d’effet progestatif déjà cité
plus haut, sur leur demi-vie plasmatique
(Figure 4), leur pharmacodynamique et
leurs effets endométriaux in vitro ou dans
des modèles animaux.
L’efficacité contraceptive est globalement comparable pour les différentes
associations commercialisées dans l’indication contraceptive et dépend essentiellement du degré de compliance en
utilisation courante. En ce sens toute formulation favorisant la compliance a des
chances prévisibles de succès plus élevées
comme la présence de comprimés placebo
sur le blister ou les systèmes permettant
une administration hebdomadaire ou mensuelle.
La tolérance gynécologique peut
dépendre du type de progestatif et du climat global de l’association au niveau
endométrial, mais aussi du schéma d’administration (monophasique ou multiphasique, et de la durée d’interruption (7
jours, 4 jours ou deux jours) ce qui rend
particulièrement complexe l’analyse de
la littérature. Il n’existe pas de données
Figure 4. Demi-vie plasmatique des progestatifs.
permettant de confirmer la supériorité
des associations de troisième génération
ou contenant de la drospirénone par rapport aux associations de seconde génération [19]. L’ensemble des contraceptifs
entraîne des saignements plus fréquents
en début de prise et cette information doit
être donnée aux utilisatrices. Il n’existe
pas de données montrant la supériorité des
schémas multiphasiques sur les schémas
monophasiques [20].
Avec les associations à base d’estradiol les données encore limitées suggèrent
une meilleure tolérance en cas d’intervalle
court entre deux séquences de traitement
actif [21].
rantes (RR 1,24 [1,15-1,33], p < 0,00001)
avec une persistance de ce risque dans
les 10 années suivant l’arrêt. Depuis, plusieurs études ont confirmé ces données
avec un risque relatif faible variant entre
1,1 et 1,4 en fonction de la durée d’utilisation et de l’âge des patientes [23].
Certaines publications ont mis en évidence un risque augmenté chez les utilisatrices après les années 1975 suggérant un
effet de classe avec un moindre impact des
pilules de deuxième et troisième génération
prescrites dès les années 1970 [24, 25]. Il
est difficile toutefois de préciser la part due
à la réduction des dosages d’EE et celle due
aux classes de progestatifs à ce jour.
Concernant les risques de cancer de
l’ovaire, la plupart des données s’accordent en faveur d’une protection chez les
utilisatrices (diminution du risque de 40 %
en moyenne) [26], augmentant avec le
nombre d’année d’utilisation avec une
persistance du bénéfice après l’arrêt [27].
Les données actuelles ne permettent pas
d’attribuer une réduction de risque spécifique à chaque génération.
Le risque de cancer de l’endomètre est
lui aussi diminué chez les femmes ayant
utilisé un contraceptif estroprogestatifs
[26, 28], avec de même une persistance du
bénéfice pendant 10 à 15 ans après l’arrêt.
Dans ce cas également il n’existe pas de
données spécifiques de la génération d’estroprogestatifs.
Risque carcinologique
Apports potentiels des pilules à
l’estradiol
Le risque carcinologique spécifique selon
les progestatifs n’a pas été mis en évidence
dans le domaine de la contraception, par
opposition au traitement de la ménopause.
La plupart des études montrent l’absence
de différence significative de risque de
survenue de cancer entre associations, le
recueil de données est complexe compte
tenu du délai de survenue des cancers,
chez des femmes ayant la plupart du temps
utilisé différents types de contraception au
cours de leur vie.
En 1996, l’analyse de 54 études épidémiologique concernant 53297 femmes
prenant la pilule versus 100 000 placebo
[22] a mis en évidence un risque augmenté
de cancer du sein chez les utilisatrices cou-
Deux associations contraceptives ont été
commercialisées depuis 2009 : une association quadri phasique de valérate d’estradiol et de diénogest (Qlaira ®) et une
association monophasique à l'estradiol
(Zoely®, estradiol 1,5 mg/j et acétate de
nomegestrol 2,5 mg/j). Le développement
de telles pilules a été retardé essentiellement par la difficulté à trouver une association bien tolérée sur le plan gynécologique (profil de saignement adéquat,[29]).
La pilule Qlaira® a été commercialisée
la première en 2009, elle assure un profil
de saignement acceptable, et les données
biologiques disponibles suggèrent un profil de tolérance métabolique et hémostatiques amélioré par rapport aux pilules à
Juillet-Août 2013 VOL 65 MCED www.mced.fr
27
ARTICLE
l’EE [30, 31].
Une étude épidémiologique très préliminaire, menée sur 5,202 années femmes
d’exposition, a rapporté 5 cas de thrombose veineuse sous Qlaira®, suggérant un
risque inférieur au risque sous pilule de
troisième génération ou sous pilule à la
drospirénone, et plus élevé qu’avec une
pilule de seconde génération dosée à 20 µg
d’EE [31]. Dans la même étude le risque
d’infarctus et d’AVC est apparu plus faible
que sous pilule de seconde génération.
Les effets sur l’hémostase de l’association estradiol/acétate de nomegestrol
(Zoely®) ont été comparés à ceux de l’association de la pilule de seconde génération de référence (Levonorgestrel 100 μg
/EE 20 μg). Les modifications induites
par l’association estradiol acétate de
nomegestrol ont été significativement
moins importantes pour les test globaux
et pour la résistance à la protéine C activée [32]. Les modifications moyennes des
fragments 1 et 2 de la prothrombine et des
niveaux d’antithrombine étaient proches
de zéro. L’ensemble de ces données suggère des effets mineurs sur la coagulation
de cette association. L’impact sur la fibrinolyse D-dimer, plasminogène et plasminogen activator inhibitor-1 était également
mineur [32]. L’augmentation de la SHBG,
marqueur potentiel du risque de thrombose veineuse et indicateur de l’estrogénicité globale d’une association contraceptive était comparable dans les deux
groupes [32]. Une étude européenne de
pharmacovigilance est en cours pour définir l’impact clinique réel de cette association.
et d’augmenter nos connaissances dans le
domaine pharmacologique. Les progrès
en terme de bénéfice clinique des associations de troisième génération et suivantes ne sont pas démontrés, en partie
peut-être du fait de la trop grande diversité
des associations proposées et d’une évaluation rendue de ce fait trop partielle des
effets bénéfiques ou délétères. Les données récentes permettent compte tenu de
la plausibilité biologique associée de retenir un sur- risque d’accident thromboembolique avec les associations contenant un
progestatif de troisième génération, ou la
drospirénone, quelle que soit la voie d’administration.
Les efforts doivent porter sur l’évaluation globale des différentes modalités contraceptives existantes de manière
comparative, en incluant les alternatives
aux estroprogestatifs qu’elles soient hormonales ou non. Le développement de
marqueurs de prédiction de la tolérance
est notamment un objectif important.
Le développement de nouvelles galéniques, en particulier de voies non orales
des associations à l’estradiol, est une des
pistes intéressantes. L’emploi de nouveaux ligands du récepteur de la progestérone tels que les modulateurs sélectifs
du récepteur de le progestérone pourrait
fournir des contraceptifs sans estrogènes
n’induisant pas de saignements intempestifs [33, 34].
Conclusions
Nathalie Chabbert-Buffet
Service de Gynécologie Obstétrique médecine de la
Reproduction
Hôpital Tenon
4 rue de la Chine
75020 Paris
Le développement des contraceptifs
estroprogestatifs a permis d’augmenter la
palette contraceptive offerte aux femmes
28
Conflits d’intérêt :
Activités ponctuelles sans gain personnel : Laboratoire
HRA pharma, Gédéon Richter, Théramex Teva
Juillet-Août 2013 VOL 65 MCED www.mced.fr
[email protected]
Références
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