Synopsis de l`étude

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Synopsis de l`étude

PROTOCOLE GERICO11/PACS10
Sponsor N° : UC-0103/1102
EudraCT N° : 2011-004744-22
Traitement adjuvant systémique du cancer du sein avec récepteurs aux
œstrogènes-positifs et HER2-négatif de la femme de plus de 70 ans en fonction
du grade génomique (GG) : chimiothérapie et hormonothérapie versus
hormonothérapie seule. Etude multicentrique de phase III des groupes
UNICANCER GERICO et UCBG
ASTER 70s
SYNOPSIS FRANÇAIS
Version n°5.0 – 10 octobre 2014
(Approuvée par le CPP et l’AFSSAPS)
INVESTIGATEUR
COORDONNATEUR
Docteur Etienne Brain
Institut Curie - Hôpital René Huguenin, Saint-Cloud
35 rue Dailly
92210 Saint Cloud
Tél. : +33 1 47 11 18 75
e-mail: [email protected]
PROMOTEUR
Groupement de Coopération Sanitaire UNICANCER
101 rue de Tolbiac
75654 Paris Cedex 13
Tél : 01 44 23 04 04 – Fax : 01 44 23 55 69
Synopsis étude GERICO11/PACS10 (ASTER 70s) – version 5.0 FR - 10 octobre 2014
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Groupe Tumeur : GERICO et UCBG
N° de Protocole : UC-0103/1102
N° EudraCT : 2011-004744-22
A) IDENTIFICATION DE L’ESSAI CLINIQUE
NUMERO DE CODE DU PROTOCOLE PROMOTEUR : UC-0103/1102
EUDRACT N° : 2011-004744-22
VERSION ET DATE : VERSION 5.0 – 10 OCTOBRE 2014
TITRE DE L’ESSAI :
Traitement adjuvant systémique du cancer du sein avec récepteurs aux œstrogènes-positif et HER2négatif de la femme de plus de 70 ans en fonction du grade génomique (GG) : chimiothérapie et
hormonothérapie versus hormonothérapie seule. Etude multicentrique de phase III des groupes
UNICANCER GERICO et UCBG.
TITRE ABREGE : ASTER 70S
COORDONNATEUR :
Dr Etienne BRAIN
Institut Curie - Hôpital René Huguenin, Saint-Cloud
35 rue Dailly
92210 Saint Cloud
Tel : +33 1 47 11 18 75
STATISTICIEN :
Prof Franck BONNETAIN
Methodological and quality of life unit in oncology (EA3181)
& Quality of life and cancer clinical research platform
CHU Besançon
2 place Saint Jacques
25 000 Besançon
FRANCE
Tel : +33 3 81 21 92 06
e-mail: [email protected] / [email protected]
NOMBRE DE PATIENTES :
2000 PATIENTES DONT
NOMBRE DE CENTRES ESTIMES : 40 sites
1080 PATIENTES RANDOMISEES
B) IDENTIFICATION DU PROMOTEUR
NOM DE L’ORGANISME : UNICANCER
PERSONNE A CONTACTER :
Christine Orsini
101, rue de Tolbiac - 75654 PARIS CEDEX 13
Phone: +33 1.71.93.67.07
Fax: +33 1.44.23.05.69
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N° EudraCT : 2011-004744-22
C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI
INDICATION : Traitement adjuvant systémique des patientes présentant un cancer du sein RE+ et
HER2- et âgées de plus de 70 ans
METHODOLOGIE : Etude de phase 3, ouverte, randomisée (1:1) et multicentrique + étude de la cohorte
de patientes non randomisées.
OBJECTIF PRINCIPAL :
Evaluation du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante sur la survie globale (SG) dans le sous-groupe
de patientes âgées présentant un risque de rechute élevé selon le Grade Génomique (GG).
OBJECTIF(S) SECONDAIRE(S) :
 Bénéfice sur la SG en prenant en compte les risques compétitifs de mortalité (comorbidités,
autonomie, statut nutritionnel).
 Survie spécifique et non spécifique
 Survie sans récidive (DFS).
 Survie sans événements (EFS)
 Toxicité (NCI-CTC V4.0).
 Evaluation gériatrique ; Validation du questionnaire G8 dans la population âgée porteuse d’un
cancer du sein
 Validation prospective du score de mortalité à 4 ans et de sa version française dans une
population âgée cancéreuse.
 Comparer la qualité de vie relative à la santé (QLQ C30 et échelle spécifique sujet âgé ELD15)
 Analyse Q-TwiST.
 Acceptabilité du traitement
 Valeur pronostique du GG en RT-PCR et performance du test pour la population âgée, comparé
aux critères standards histologiques classiques (pN, grade histologique, index mitotique et score
Ki67).
 Etude coût-efficacité
 Suivi de la cohorte non traitée par chimiothérapie adjuvante (dont non éligibilité due au GG).
 Analyses du transcriptome et du protéome ; Analyse tissue Array - Sérothèque et Tumorothèque
(Echantillon tumoral fixé en formol et inclus en paraffine obligatoire et congelé optionnel).
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N° EudraCT : 2011-004744-22
C) INFORMATION GENERALE SUR L’ESSAI (suite)
CRITERES D’INCLUSION :
1. Femme âgée d’au moins 70 ans,
2. Cancer du sein invasif prouvé histologiquement (quel que soit son type),
3. Chirurgie complète réalisée avant l’inclusion de la patiente dans l’étude : mastectomie radicale
modifiée ou chirurgie mammaire conservatrice, associée soit à une procédure de ganglion
sentinelle, soit à un curage axillaire,
4. pN+ ou pN0,
5. Absence de métastases cliniquement ou radiologiquement détectables (M0),
6. Récepteurs aux œstrogènes positifs (RE+), défini par un taux ≥10% en immunohistochimie
(IHC),
7. Statut HER2 négatif (HER2-) défini comme IHC score 0 ou 1+, ou IHC score 2+ et
FISH/SISH/CISH négatif,
8. Fonction hématologique satisfaisante avant évaluation du grade génomique : PNN≥1.500/mm3
; plaquettes≥100.000/mm3 ; Hb>9 g/dl
9. Fonction hépatique satisfaisante avant évaluation du grade génomique : bilirubine totale ≤ 1.25
ULN ; ASAT and ALAT ≤ 1.5 ULN phosphatases alcalines ≤ 3 ULN,
10. Clairance de la créatinine avant évaluation du grade génomique (formule MDRD) ≥ 40 mL/min,
11. PS (ECOG) ≤ 2,
12. Patientes en mesure de se conformer au protocole,
13. Patientes ayant signé un consentement éclairé avant tout bilan spécifique à l’étude, incluant
l’accord pour l’utilisation du matériel tumoral archivé en vue du screening génomique et de la
collection de données,
14. Patiente affiliée à un régime de sécurité sociale ou qui bénéficie d’un tel régime.
A noter :
- Il n'y aura pas de sélection selon les antécédents médicaux afin de capturer l'ensemble
de la population et être en mesure de représenter l'hétérogénéité du vieillissement à
partir de 70 ans.
- Les patientes présentant un cancer du sein controlatéral ou un cancer du sein infiltrant
(suite d’un carcinome intracanalaire in situ ou récidive locale isolée) sont éligibles pour
l’étude à partir du moment où la question d’un traitement adjuvant systémique est posée.
- Les patientes présentant une tumeur multifocale ou bilatérale sont éligibles dans l’étude.
En cas de discordance sur le résultat du grade génomique pour les différents
échantillons, le grade le plus défavorable est pris en compte pour la suite de l’étude.
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CRITERES DE NON INCLUSION :
1. Toute lésion métastatique,
2. Toute tumeur ≥ T4a (UICC1987) (envahissement cutané, adhérence profonde, cancer du sein
inflammatoire),
3. Récepteurs aux œstrogènes négatifs, défini par un taux <10% en immunohistochimie (IHC),
4. Surexpression de HER 2 définie comme IHC score 3+ ou score 2+ et FISH/SISH/CISH positif,
5. Toute chimiothérapie, hormonothérapie ou radiothérapie pour le cancer actuel avant chirurgie,
6. PS (ECOG) ≥ 3,
7. Contre-indication aux médicaments de l’étude (incluant mais non limitée à une sensibilité à un
des produits de l’étude ou à ses composants),
8. Patiente privée de liberté ou patiente sous tutelle,
9. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques,
sociales ou psychiques.
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CRITERE(S) D’EVALUATION PRINCIPAL(AUX) :
 CRITERE PRINCIPAL
Taux de survie globale avec 4 ans de suivi (suivi médian = 4 ans)
La survie globale (SG) est définie par l’intervalle entre la date de randomisation et la date de décès
quelle qu’en soit la cause.
 CRITERES SECONDAIRES
Survie spécifique
La survie spécifique est définie par l’intervalle entre la date de randomisation et la date de décès dus
au cancer.
Survie sans rechute
La survie sans rechute (DFS) est définie par l’intervalle entre la date de randomisation et
- Toute reprise évolutive locale ou
- Toute atteinte ganglionnaire spécifique adjacente du sein traité ou
- Toute atteinte métastatique à distance ou
- Toute atteinte controlatérale invasive ou
- Tout décès quelle qu’en soit la cause,
selon l’événement qui survient en premier.
Survie sans événement
La survie sans événement (EFS) est définie par l’intervalle entre la date de randomisation et
- Toute reprise évolutive locale ou
- Toute atteinte ganglionnaire spécifique adjacente du sein traité ou
- Toute atteinte métastatique à distance ou
- Toute atteinte controlatérale invasive ou
- Tout décès quelle qu’en soit la cause ou,
- Tout second cancer,
selon l’événement qui survient en premier.
Toxicité définie selon les critères NCI-CTC V 4.0
Evaluation Gériatrique
Basée sur les éléments de l’évaluation gériatrique suivants :
– Evaluation de l’autonomie : IADL (Instrumental Activity of Daily Living)
– Test de screening : questionnaire G8
– Evaluation des comorbidités : Score de comorbidité (Charlson)
– Evaluation cognitive : MMSE (Folstein Mini Mental State Examination)
Valeur prédictive de l’index d’espérance de vie à 4 ans pour les personnes âgées
Evaluée avec le score de Lee
Qualité de vie
Questionnaires de qualité de vie EORTC QLQ-C30 (version 3 française) et QLQ-ELD15 (module
spécifique sujet âgé).
Analyse Q-TwiST
Q-TWiST est défini par : Q-TWiST = Ut x TOX + TWiST + Ur x REL
avec Ut et Ur (coefficient d’utilité), TOX (temps avec manifestations de toxicité), TWiST (temps sans
symptômes liés à la maladie et sans toxicité), and REL (temps écoulé après rechute).
Evaluation de l’acceptabilité du traitement
Questionnaire spécifique simple inspiré de l’étude GERICO 06 et d’autres publications
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N° EudraCT : 2011-004744-22
Utilité de l’évaluation du grade génomique par RT-PCR comme signature pronostique et
performance dans la population âgée, comparée à des critères de routine standardisés
histopathologiques et aux résultats obtenus dans la population générale non âgée. Dans la cohorte
entière (n = 2000) les résultats du GG seront comparés à caractéristiques histopathologiques (pN,
grade histologique, l’index mitotique, le score Ki67) déterminés localement et de manière centralisée
pour l'évaluation du pronostic du patient. Une revue centrale de tous les cas sera également réalisée
pour la caractérisation complète de la cohorte et, plus spécifiquement, la réévaluation du type
histologique, la présence de l'invasion lymphovasculaire, le grade Elston et Ellis, l’index mitotique et
le score Ki67.
Analyse coût-efficacité pour évaluer l'impact médico-économique de la chimiothérapie adjuvante
chez les femmes de plus de 70 en fonction du grade génomique GG.
Suivi de la cohorte de patientes âgées présentant un cancer du sein non traitées avec la
chimiothérapie adjuvante (y compris non éligibilité en raison du grade génomique).
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D) DESCRIPTION DES MEDICAMENTS EXPERIMENTAUX
MEDICAMENTS
:
Nom du médicament
(DCI)
Nom de la
Spécialité
Forme
pharmaceutique
Voie
d’administration
Posologie par
administration
Solution à diluer pour
perfusion
IV
60 mg/m²
Toutes 3 semaines
®
perfusion
IV
600 mg/m²
Toutes 3 semaines
®
perfusion
IV
75 mg/m²
Toutes 3 semaines
perfusion
IV
60 mg/m²
Toutes 3 semaines
®
Doxorubicine
DOXORUBICINE
Cyclophosphamide
ENDOXAN
Docetaxel
TAXOTERE
Doxorubicine
liposomale non
pégylée
MYOCET
®
SCHEMA THERAPEUTIQUE :
Seules les patientes dont la tumeur présente un Grade Génomique (GG) élevé seront
randomisées (1:1) :
Bras A: HORMONOTHÉRAPIE
Bras B: CHIMIOTHERAPIE + HORMONOTHÉRAPIE
CHIMIOTHERAPIE
Compte tenu (i) du fort potentiel des schémas thérapeutiques moins cardiotoxiques (parmi
lesquels les formulations liposomales pour les anthracyclines) ou de schémas excluant les
anthracyclines et (ii) afin d’approcher l'ensemble de la population et ainsi de décrire
l'hétérogénéité du vieillissement à partir de 70 ans, la chimiothérapie (Bras B) sera laissée au
choix de l’investigateur entre 3 schémas «standards» de même durée :
i) 4 cycles de TC (docétaxel + cyclophosphamide)
- Docétaxel 75 mg/m² perfusion IV à l’hôpital tous les 21 jours
- Cyclophosphamide 600 mg/m² perfusion IV à l’hôpital tous les 21 jours
ii) 4 cycles de AC (doxorubicine + cyclophosphamide)
- Doxorubicine 60 mg/m² perfusion IV à l’hôpital tous les 21 jours
iii) 4 cycles de MC (Myocet® + cyclophosphamide)
- Myocet® 60 mg/m² perfusion IV à l’hôpital tous les 21 jours
G-CSF en prophylaxie primaire de la neutropénie fébrile est obligatoire.
Avant l’administration de la chimiothérapie
- Bilans biologiques satisfaisants :
• Clairance de la créatinine (formule MDRD) ≥ 40 mL/min,
• PNN ≥ 1,500/mm3; Plaquettes ≥ 100,000/mm3; Hb > 9 g/dl,
• Bilirubine totale ≤ 1.25ULN; ASAT and ALAT ≤ 1.5 ULN, Phosphatases alcaline ≤
3ULN.
- Fonction cardiaque satisfaisante (FEVG normale évaluée par scintigraphie myocardique ou
échocardiographie)
- Pas d’infection ou de température ≥ 38.5°C dans les 3 jours précédant la première
administration du traitement.
- PS ≤ 2.
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N° EudraCT : 2011-004744-22
Critères d’arrêt de la chimiothérapie
L’arrêt du traitement peut être proposé dans les cas suivants :
• Décision du patient
• Toxicité excessive (voir le chapitre dose delay and dose reduction du protocole)
• 2nd épisode de neutropénie fébrile définie de manière conservatrice par
PNN<1000/mm3 et fièvre>38°C malgré un traitement prophylactique par G-CSF et
réduction de dose de 25%
HORMONOTHERAPIE
Dans les 2 Groupes I et II, l’hormonothérapie sera laissée au choix de l’investigateur (tamoxifène,
anti-aromatase ou séquentiel) et la radiothérapie suivra les recommandations standards.
Les patientes non randomisées (Groupe II) quelle qu’en soit la cause (grade GG bas, refus,
etc.) seront suivies et pourront participer à d’autres études (projet GERICO d’évaluation de
l’impact de l’évaluation gériatrique initiale sur la qualité de vie, le traitement réalisé et la survie du
cancer du sein après 75 ans ; étude EORTC de validation de l’échelle de qualité de vie
spécifique sujet âgé ELD15).
DUREE DE TRAITEMENT DANS L’ETUDE : 12 semaines (4 cycles) pour la chimiothérapie
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E) ANALYSE STATISTIQUE
CALCUL DU NOMBRE DE PATIENTES NECESSAIRES :
Etablies sur les projections à 4 ans de la survie globale du groupe chimiothérapie adjuvante standard
(AC ou CMF) de l’essai CALGB 49907 et des 2 bras (AC et AT) de l’essai US Oncology, les
hypothèses sont :
H0 : Survie globale à 4 ans dans le Bras A (hormonothérapie seule) = 80%.
H1 : Survie globale à 4 ans dans le Bras B (chimiothérapie adjuvante + hormonothérapie) = 87.5%.
Ce ∆ +7.5% sera optimisé par l’utilisation du GG en RT-PCR sélectionnant les sujets à risque
pronostique élevé.
Bilatéral α type one error = 0.05, β type two error = 0.10 (Puissance statistique 90%), HR=0.60.
Au total 171 événements sont requis, requérant 410 sujets/bras (820 patients), soit 864 sujets au total,
en prenant en compte le taux de patients perdus de vue (5%), randomisées en 4 ans avec 4 ans de
suivi minimal pour la dernière patiente, afin d’observer 171 évènements.
Prenant en compte :
- un taux de patientes refusant le traitement assigné par la randomisation d’environ 20% (patiente
randomisée chimiothérapie+hormonothérapie refusant la chimiothérapie ou patiente randomisée
hormonothérapie seule, traitée par chimiothérapie), nous planifions d’augmenter à 1080 le
nombre de patientes randomisées. Ceci permettra de minimiser la variabilité pour la SG
puisque toutes les patientes sont gardées dans l’analyse ITT,
- un score de patientes ayant un GG haut grade et éligibles de 54% de la population générale
atteinte d’un cancer du sein,
2000 patientes doivent être incluses.
Une analyse intermédiaire du critère de jugement principal est planifiée en utilisant l'alpha spending
function avec des frontières établies selon la méthode de O'Brien Fleming, lorsque la moitié des
évènements aura été observée.
CRITERES D’ANALYSE STATISTIQUE :
Toutes les analyses seront effectuées en intention de traiter (ITT : toutes les patientes randomisées,
quels que soit les critères d’éligibilité et le traitement reçu).
En analyse de sensibilité, nous allons répéter les analyses des critères d'efficacité en mITT : toutes
les patients randomisées quels que soient les critères d’éligibilité qui ont reçu le traitement alloué par
la randomisation).
Des statistiques descriptives seront utilisées. Les données qualitatives seront présentées sous forme
de pourcentages. Les données quantitatives seront présentées sous forme de moyennes, variances,
écart-type, extrêmes, médianes.
La survie et le temps jusqu’à détérioration de la qualité de vie seront estimés selon la méthode de
Kaplan Meier, à partir de la date d’inclusion jusqu’à la date de l’événement, censurés juste après la
date des dernières nouvelles si l’événement n’a pas été observé.
Les courbes de survie seront comparées selon le bras de traitement à l'aide du test du Log Rank
stratifiés.
Des modèles de Cox univariés et multivariés seront réalisés pour estimer les Hazard Ratio.
Les estimations seront calculées avec un intervalle de confiance de 95%. En plus du modèle de Cox,
le modèle de Fine & Gray pour l’incidence cumulée de décès en rémission sera utilisé.
F) DUREE DE L’ESSAI
PERIODE D’INCLUSION : 4 ANS
PERIODE DE TRAITEMENT : 12 SEMAINES (3 SEMAINES X 4 CYCLES)
PERIODE DE SUIVI : 4 ANS (+ 6 ANS POUR LES DONNEES DE SURVIE)
DUREE GLOBALE DE L’ESSAI : 8 ANS
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JUSTIFICATION DE L’ESSAI
1. CONTEXTE ET DESCRIPTION DE L'ETUDE
1.1
Le vieillissement, les comorbidités et la mortalité du cancer du sein
Il existe une forte hétérogénéité du vieillissement: une femme de 90 ans dans le centile
supérieur peut avoir la même espérance de vie qu’une femme de 75 ans dans le centile
inférieur (1). Ceci est dû en partie à l'incidence des comorbidités qui augmentent avec l'âge
(2) et qui peuvent interférer avec les effets secondaires de la chimiothérapie. Au delà de 65
ans, l'incidence de l’hypertension, des cardiopathies et du diabète sont en effet élevés (54%,
26% et 17%, respectivement).
Après 70 ans, il existe une compétition importante entre les comorbidités et le cancer du sein
pour la mortalité globale. Ce n’est pas le cas pour d’autres pathologies : par exemple, dans
le cas des lymphomes non hodgkiniens, la cause de mortalité la plus importante, quelque
soit l’âge, reste la néoplasie (3, 4). Concernant le cancer du sein, la prépondérance des
causes de mortalité autres que celles liées au cancer est particulièrement vraie chez les
patientes dont la tumeur présente des récepteurs aux œstrogènes (RE +), et ce pour un seuil
encore plus précoce, proche de 60 ans (5).
1.2
Chimiothérapie adjuvante du cancer du sein de la femme âgée
Dans de grands travaux rétrospectifs conduits sur la base SEER (>40 000 dossiers dont
environ 5000 avec chimiothérapie), la chimiothérapie adjuvante du cancer du sein après 65
ans n’a un impact favorable sur la survie que pour les cancers RE -, diminuant le taux de
mortalité de 15-25%, quel que soit le statut pN, et cela, même au-delà de 70 ans (6;7). Cet
impact significatif favorable disparaît dès lors que l’on considère les tumeurs RE +
individuellement ou mélangées aux tumeurs RE -.
L’étude CALGB 49907 est la plus importante étude adjuvante qui ait été conduite chez les
patientes âgées (>65 ans) atteintes d’un cancer du sein. Plus de 600 femmes (dont 65%
avaient plus de 70ans) ont été randomisées après chirurgie entre chimiothérapie standard
[AC (adriamycine + cyclophosphamide) x 4 ou CMF (cyclophosphamide + méthotrexate + 5fluorouracile) x 6] versus capécitabine. Cette étude a démontré la supériorité des schémas
AC ou CMF sur la chimiothérapie orale en termes de survie sans rechute. Dans la population
globale, le taux de survie globale à 3 ans atteignait 91% vs 86% respectivement.
Néanmoins, il existait une forte interaction avec le statut tumoral des RE, le bénéfice de la
chimiothérapie étant observé principalement (si ce n’est exclusivement) en cas de phénotype
RE - (8). Ces données prospectives renforcent considérablement les résultats rétrospectifs
tirés de la base de données SEER mentionnés précédemment, permettant de recommander
le recours à une chimiothérapie adjuvante principalement chez les patientes avec phénotype
RE -.
En dépit de ces données scientifiques objectives, la prescription de chimiothérapie adjuvante
après 70 ans en routine reste très hétérogène et soumise à des facteurs trop subjectifs,
spécialement pour les patientes RE+. L’impact réel d’un tel traitement chez la personne âgée
reste méconnu et la question récurrente « le traitement du cancer va-t-il rendre le patient
fragile et dépendant ? » demeure.
La chimiothérapie standard à base d’anthracyclines reste un traitement à risque pour le sujet
âgé. Chez des femmes de plus de 66 ans suivies après traitement d’un cancer du sein, le
taux spontané d‘insuffisance cardiaque congestive atteint 29% à 10 ans. Ce taux est
augmenté lorsqu’une chimiothérapie a été utilisée, quelle que soit sa composition mais
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surtout en cas d’anthracyclines (38,4%) (9). Il augmente également en cas de comorbidités
connues pour être associées à l’âge (diabètes, hypertension, maladie coronarienne) ou
lorsque du trastuzumab a été associé.
Compte tenu de l‘impact des anthracyclines sur la fonction cardiaque, il est important de
développer des protocoles de traitement potentiellement moins toxiques, adaptés au risque
cardiaque croissant avec le vieillissement. Dans ce contexte, le protocole TC (4 cycles de
docétaxel + cyclophophasmide) a été utilisé dans le bras expérimental de l’étude US
Oncology et montre un profil très attractif par rapport au protocole standard AC tant en terme
de toxicité que d’efficacité (10). Néanmoins cette seule publication ne peut pas établir le
schéma TC comme standard pour les patientes âgées en comparaison des protocoles
reconnus et historiques que sont l’AC ou le CMF : l’analyse post-hoc conduite pour le groupe
de patientes âgées (>65 ans) dérive de 2 x 80 patientes seulement, et le taux réel de
neutropénie fébrile du bras TC reste incertain dans cette population spécifique ou dans la
population générale (11 ; 12). Une autre approche intéressante consiste en l’utilisation des
formes liposomales d’anthracyclines prouvées moins cardiotoxiques [par exemple le
protocole MC avec Myocet® (doxorubicine liposomale non pégylée) comme dans l’étude
GERICO 06 (13)], ce qu’a souligné la Société Internationale d’Oncogériatrie (SIOG) (14).
1.3
Espérance de vie
Des algorithmes ont été développés pour estimer l’espérance de vie et pourraient être
intégrés dans le processus de décision du traitement d’un cancer. Un tel score a été
développé par le groupe de Kenneth Covinsky (San Francisco). Il prédit l’espérance de vie à
4 ans (15), un délai qui correspond bien aux enjeux des traitements adjuvants pour lesquels
un bénéfice à long terme est recherché. Ce score, appelé « score de Lee », a été construit et
validé sur une population d’environ 20 000 hommes et femmes de plus de 50 ans (Health
and retirement Survey), dont 40 % de plus de 70 ans. En plus de l’âge et du sexe, les
variables retenues dans ce score sont liées i) au statut fonctionnel ou indépendance (proche
des informations fournies par les échelles ADL ou IADL), ii) au statut nutritionnel (indice de
masse corporelle) et iii) aux comorbidités, toutes étant reconnues comme des indicateurs
puissants et reproductibles de morbidité et mortalité chez les sujets âgés (4 ; 16 ; 17). Le
score de Lee permet ainsi d’approcher l’espérance de vie, un score de 10 prédisant un taux
de mortalité à 4 ans de l’ordre de 40%. Il conserve une excellente discrimination en fonction
des strates d’âge, une valeur de 8 prédisant un taux de mortalité à 4 ans d’environ 50% chez
les sujets âgés, alors que cette valeur de 8 représente environ 25% de ceux de 70-74 ans et
rapidement plus de 50% au-delà. Ce score peut être calculé en quelques minutes, après une
courte interview ou auto questionnaire.
Pour illustrer l’importance des facteurs proposés par le score de Lee, notons que le statut
nutritionnel peut avoir un impact important sur la morbidité des sujets âgés atteints d’un
cancer (18). C’est un champ actuel d’investigation en recherche interventionnelle gériatrique
incluant des initiatives PHRC (PHRC INOGAD). Il fait également partie des items
sélectionnés pour construire le score de screening « G8 » (19). Dans l’étude GERICO 06
(chimiothérapie adjuvante du cancer du sein de la femme de plus de 70 ans), un protocole
standard court (4 cycles d’anthracyclines sur trois mois) doublait largement le risque de
malnutrition (15% vs 38%) (13), menaçant potentiellement le bénéfice espéré en l’absence
de mesures préventives adéquates.
1.4
Grade génomique : un nouvel outil pour sélectionner les sujets à hautrisque relevant d’un traitement adjuvant
Le grade génomique (GG) a été initialement décrit comme une signature de 97 gènes
permettant de diviser la population des cancers du sein de grade histologique II en deux
groupes : un groupe avec un faible risque de rechute (GG faible) et un groupe avec un
risque élevé de rechute (GG élevé). Cette signature a été validée en utilisant des données in
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silico provenant de 5 bases de données différentes, totalisant 597 échantillons, dont 216
tumeurs de grade histologique II. Quand ces dernières sont poolées (n=216), le Hazard
Ratio du risque de rechute (GG faible vs GG élevé) est de 3.61 (95%CI: 2.25-5.78, p < .001,
log-rank test). Ces données ont permis d’établir la valeur pronostique discriminante et
indépendante du GG dans le cancer du sein localisé (20-22). De plus, le GG est prédictif de
l’efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante. Dans une étude qui a inclus 229 patients,
Liedtke et al ont montré qu’un GG élevé conférait une plus grande probabilité de réponse
complète pathologique (HR = 1.86, 95%CI: 1.15- 3.00, p = 0.011), un excellent résultat étant
observé chez 40% et 12% des patients présentant un score GG élevé et faible
respectivement (23). Globalement, ces résultats montrent que le GG est capable de
sélectionner un sous-ensemble de patientes présentant un haut risque de rechute, ainsi
qu’une haute sensibilité à la chimiothérapie (20-23).
Bien que d’autres scores génomiques aient été développés ces dernières années, dont le
recurrence score (OncotypeDX®) et la signature 70 gènes (Mammaprint®) (24), le score GG
est le seul pour lequel on a établi une meilleure performance que les résultats
immunohistochimiques standards y compris en comparaison aux paramètres RE, HER2 et
Ki67 (25 ; 26). En outre, contrairement aux autres tests prédictifs mis au point pour être
réalisés de façon centralisée par des compagnies privées, le GG a l’avantage d’être
développé comme un test RT-PCR qu’on pourra effectuer facilement dans les laboratoires
des hôpitaux académiques dans les prochaines années.
En effet, une version RT-PCR du score GG a été récemment développée (27), démontrant
une forte corrélation avec le GG quantifié sur profil d’expression génique. Ce nouveau test
GG RT-PCR peut être facilement déterminé sur des échantillons fixés en paraffine et dans
un contexte multicentrique.
Dans cette présente étude, nous avons décidé d’utiliser la version RT-PCR du test pour deux
raisons : (1) un grand nombre de centres participants ne pourront fournir uniquement qu’un
échantillon en paraffine et non congelé ; (2) il existe une perspective de mise à disposition
des tests en RT-PCR à moyen terme dans les hôpitaux. Ce modèle, où les tests de
biomarqueurs ne sont pas confiés à des entreprises privées uniques, explique le choix
retenu par les investigateurs.
1.5
Proposition et description de l’étude
L’objectif de cette étude est de répondre à la question de la valeur ajoutée d’une
chimiothérapie adjuvante sur la survie de patientes de plus de 70 ans présentant un cancer
du sein RE + HER2-, considérées à risque de rechute (pN+ ou pN0 et score GG élevé) (21 ;
27) et qui recevront également une hormonothérapie. Ce bénéfice sera pondéré par la
compétition exercée par les comorbidités sur la mortalité.
Comme dans la plupart des études récentes évaluant des stratégies spécifiques dans la
population âgée (par exemple CALGB 49907 (8) ; bevacizumab et cancer colorectal dans le
programme patients âgés PRODIGE 20 soutenu par le PHRC 2010), le choix de la
chimiothérapie est laissé à l’investigateur entre 3 schémas « standards » [4 cycles de TC
(pas d’anthracyclines), 4 cycles d‘AC ou 4 cycles de MC (meilleure tolérance cardiaque)],
afin d’obtenir une population plus représentative de la population générale, à la différence
des fortes sélections classiquement observées dans les études en oncologie.
En parallèle, les patientes non randomisées, quelle qu’en soit la raison, et traitées par une
hormonothérapie seule, seront suivies dans une cohorte observationnelle. Ce groupe de
patientes non randomisées présentera un triple intérêt et participera, conjointement aux
patientes randomisées aux objectifs suivants :
- validation du test Grade Génomique comparé aux critères standards histologiques,
- recherches translationnelles pour l’identification de signatures moléculaires,
- recueil de données descriptives notamment des comorbidités et des polymédications.
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