Inventiva récompensée pour son approche innovante avec l`IVA337

 Communiqué de presse Inventiva récompensée pour son approche innovante avec l’IVA337 lors du 4ème congrès mondial sur la sclérodermie systémique 

Présentation sur les propriétés anti‐fibrotiques d’IVA337 distinguée parmi plus de 400 travaux Conférence par le Pr Yannick Allanore, professeur de rhumatologie à l’hôpital Cochin sur les propriétés préventives et curatives d’IVA337 dans un modèle de sclérodermie systémique 
Confirmation du potentiel d’IVA337 dans le traitement de la sclérodermie systémique (phase IIb actuellement en cours) Daix (France), le 25 Février 2016 ‐ Inventiva, société biopharmaceutique spécialisée dans les récepteurs nucléaires, les facteurs de transcription et l’épigénétique pour le développement de traitements innovants contre les fibroses, les cancers et les maladies orphelines, annonce que le comité d’organisation du 4ème congrès mondial de la sclérodermie systémique a distingué l’approche innovante d’Inventiva avec son produit IVA337 actuellement en Phase 2b dans cette pathologie. Les travaux présentés montrent que l’IVA337, par son mécanisme d’action unique, peut traiter la fibrose des organes affectés par la sclérodermie systémique. Au total, plus de 400 travaux étaient présentés lors de ce congrès de référence, organisé par la World Scleroderma Foundation, qui réunit pendant 3 jours les leaders mondiaux de cette maladie, médecins, cliniciens, chercheurs ainsi que les représentants des associations de patients.
Dans son poster intitulé « PAN PPAR AGONIST IVA337 HAS AN ANTI‐FIBROTIC EFFECT IN MULTIPLE IN VITRO AND IN VIVO FIBROSIS MODELS », Inventiva a démontré l’action anti‐fibrotique de son produit phare IVA337, un agoniste pan PPAR de nouvelle génération, dans plusieurs modèles in vitro et in vivo de fibroses (poumons, foie, reins…), confirmant ainsi l’importance du rôle des PPAR dans la fibrogenèse. Des données supplémentaires portant sur les effets d’IVA337 sur la fibrose de la peau ont également été présentées lors du congrès par le Pr Yannick Allanore, professeur de rhumatologie à l’hôpital Cochin de Paris, au cours de sa conférence intitulée : « PAN PPAR AGONIST IVA337 IS EFFECTIVE IN PREVENTION AND TREATMENT OF EXPERIMENTAL SKIN FIBROSIS ». « Nous sommes très fiers d’avoir été sélectionnés parmi plus de 400 travaux scientifiques de haut niveau présentés lors de ce congrès qui constitue la plus importante manifestation scientifique au monde dans le domaine de la sclérodermie systémique, » commente Pierre Broqua, Directeur Scientifique et co‐fondateur d’Inventiva. « Cette reconnaissance témoigne du fort potentiel thérapeutique d’IVA337 non seulement dans la sclérodermie systémique, mais également dans d’autres indications présentant des fibroses, comme la NASH, pour lesquelles il n’existe toujours pas de traitements efficaces. » En complément de l’étude de phase IIb actuellement en cours dans la sclérodermie systémique qui prévoit d’inclure un total de 135 patients dans 8 pays européens, Inventiva entend lancer prochainement un essai clinique de phase IIb dans la NASH, une maladie fibrotique sévère du foie pouvant entrainer une cirrhose voire un cancer et qui touche plusieurs millions de personnes dans le monde. 1
A propos du congrès mondial sur la sclérodermie systémique :
Le congrès mondial sur la sclérodermie systémique est organisé par la World Scleroderma Foundation, une organisation dont le but est d’initier et de soutenir la recherche contre la sclérodermie systémique. Ce congrès de renommée mondiale vise au rassemblement et à la mise en commun de l’expertise des différents acteurs du domaine de la sclérodermie systémique au travers de conférences, d’ateliers et notamment d’un programme dédié spécifiquement aux patients. A propos de la sclérodermie systémique :
La sclérodermie systémique est une maladie rare et complexe qui atteint le système immunitaire, le système micro‐vasculaire et le tissu conjonctif. Cette maladie fibrotique atteint principalement la peau mais également le poumon, le cœur, le tractus gastro‐intestinal et les reins. En raison des défaillances progressives de différents organes, la sclérodermie systémique est une maladie grave dont le taux de mortalité est élevé. La médiane de survie d’un patient atteint de sclérodermie systémique est de 11 ans à la suite de son diagnostic qui intervient en général entre 40 et 50 ans. Près de 170 000 personnes sont atteintes de sclérodermie systémique, principalement des femmes qui sont cinq fois plus touchées que les hommes1. L’affection cutanée est à l’origine de son appellation initiale de « sclérodermie », du grec skleros (dur ou endurci) et derme (peau). Cette maladie entraîne de graves conséquences physiques, psychosociales et mortelles pour les patients en cas d’atteinte d’organes vitaux. L’extension de cette fibrose de la peau a conduit à sa classification en deux sous‐types, appelés respectivement sclérodermie systémique limitée et diffuse, cette dernière, plus grave, étant ciblée dans l’étude FASST. A ce jour, seuls des médicaments symptomatiques aux effets thérapeutiques limités sont disponibles pour atténuer les conséquences de la diffusion de la fibrose mais aucun produit n’a montré sa capacité à prévenir, freiner voire faire régresser le processus dévastateur de la maladie. A propos d’Inventiva : www.inventivapharma.com
Inventiva est une société biopharmaceutique spécialisée dans le développement de médicaments agissant sur les récepteurs nucléaires, les facteurs de transcription et la modulation épigénétique. Inventiva ouvre de nouvelles voies thérapeutiques innovantes dans le domaine des maladies fibrotiques, de l’oncologie et des maladies orphelines pour lesquels le besoin médical est important. Son produit phare, IVA337, est un candidat médicament qui dispose d’un mécanisme d’action unique passant par l’activation de l’ensemble des PPAR alpha, gamma et delta qui jouent un rôle fondamental dans le contrôle du processus fibrotique. Son action anti‐fibrotique permet notamment de cibler deux indications à fort besoin médical : la NASH, une pathologie sévère du foie en fort développement et qui touche déjà aux Etats‐Unis plus de 30 millions de personnes2, et la sclérodermie systémique, une maladie dont le taux de mortalité est très élevé et sans aucun traitement approuvé à ce jour. Inventiva développe en parallèle un second programme clinique avec IVA336, un candidat médicament pour le traitement de trois formes de mucopolysaccaridoses (MPS I ou syndrome de Hurler‐Sheie, MPS II ou syndrome de Sly et MPS VI ou syndrome de Maroteaux‐Lamy) ainsi qu’un portefeuille de projets dans le domaine de l’oncologie. Inventiva s’est entourée de partenaires de renom dans le secteur de la recherche tels que l’Institut Curie. Un partenariat stratégique a également été mis en place avec AbbVie, qui prévoit notamment le versement à Inventiva de paiements en fonction de l’atteinte d’objectifs précliniques, cliniques, règlementaires et commerciaux ainsi que des redevances sur les ventes des produits développés dans le cadre de ce partenariat. Inventiva emploie à ce jour plus de 100 personnes hautement qualifiées et bénéficie d’installations de R&D de pointe achetées au groupe pharmaceutique international Abbott regroupant, près de Dijon, une bibliothèque de plus de 240 000 molécules et des plateformes en biologie, chimie et pharmacologie. 1
2
Journal of Rheumatology, 2013 Angulo et al. Hepatology 1999; 30(6):1356‐62. ; Minervini et al. J Hepatology 2009;50:501–510. 2
CONTACTS
Inventiva NewCap – Relations Presse
Frederic Cren Nicolas Merigeau / Arthur Rouillé Président Directeur général Tel : +33 (0)3 80 44 75 00 Tel: +33 (0)1 44 71 94 98 / +33 (0)1 44 71 98 51 [email protected] [email protected] 3
The pan-PPAR agonist IVA337 has anti-fibrotic effects
in multiple in vitro and in vivo fibrosis models
Irena Konstantinova, Jean-Michel Luccarini, Evelyne Defrêne, Céline Estivalet, Ingrid Jantzen, Julien Tessier, Elodie Vasseur, Jeanne-Marie
Germain, Francine Kupkowski, Claude Robert, Patrick Faye, Pascale Tuyaa Boustugue, Alain Philippot, Vincent Virely, Xavier Gawronski,
Guillaume Wettstein, Claudia Fromond, Pierre Broqua, Jean-Louis Junien
50 rue de Dijon, 21121 Daix, France
(www.inventivapharma.com)
1-INTRODUCTION
5- IVA337 ACTIVITY IN BLEOMYCIN LUNG FIBROSIS MODEL
100
0
50
1424
**
0
Serum Triglycerides
277
-7
hPPAR
hPPAR
hPPAR
1.0
-5
hPPAR
920
530
-4
-5
0.4
-4
*
g/l
*
**
0.2
hPPAR
hPPAR
1.0
180
g/l
0.6
0.4
0.8
0.6
0.0
6
4
°
2
Lung TIMP-1
5000
**
40
pg/mg of proteins
1
Fold Induction
°°°
Fold Induction
2
***
0
Osteopontin
50
30
20
°
10
3000
°
2000
1000
0
0
***
4000
0
IVA337 blocks fibrogenesis in a prophylactic Bleomycin lung fibrosis model. 14 days
treatment inhibits collagen accumulation as well as the expression of a set of fibrotic and
inflammatory genes and proteins.
6- IVA337 ASSESSMENT IN CCL4 LIVER FIBROSIS MODEL
Mice were sacrificed.
Blood and liver were
harvested
C57Bl/6J mice received
PBS or CCl4 disolved
in sunflower oil two
days a week
Treatment
***
0.8
***
0.8
0.6
0.4
°°
°°
0.2
0.0
***
0
Mice were sacrificed, blood was sampled 1 and 3
days after the last CCl4 injection. Liver was
harvested 3 days after the last CCl4 injection
C57Bl/6J mice received PBS or
CCl4 disolved in sunflower oil
two days a week
0.6
CCl4
Oil
240.000
Vehicle
IVA337 30mg/kg
IVA337 100mg/kg
Vehicle
IVA337 10mg/kg
IVA337 30mg/kg
S.Oil/Vehicle
CCL4/Vehicle
CCL4/IVA337 3mg/kg
CCL4/IVA337 10mg/kg
CCL4/IVA337 30mg/kg
1.0
28 days
2
1
Plasma Triglycerides
1.0
Vehicle
IVA337 30mg/kg
IVA337 100mg/kg
3
0
1.0
0.5
**
Log [conc]Triglycerides
(M)
0.0
Plasma
Plasma
Triglycerides
0.8
g/l
-6
-8Log [conc]
-7 (M)
-6
0.6
Fibronectin
8
°
10
209
3
g/l
EC50,
nM
-8
-9
Serum Triglycerides
4
1.5
pg/ml
-9
-10
°°°
Collagen III
***
20
Collagen deposition (PSR)
100
0
0.8
g/l
0
0 -10
277
2
Fold Induction
4
0
***
20
1.0
4
***
30
200
Plasma Triglycerides
50
Collagen I
***
6
***
40
0
% high density frequency
5
Collagen (% of area)
**
50
100
10
µg/ml
pg/ml
mg/l
150
°
15
Saline
Bleo/Vehicle
Bleo/
IVA337
100 mg/kg
40
Serum Adiponectin
300
80
60
***
20
Target engagement
in the kidney study
Serum Adiponectin
***
100
% of reference activity
% of reference activity
Target engagement
in the liver study
25
% area
Treatment
2- IVA337 PHARMACOLOGY PROFILE AND TARGET ENGAGEMENT
IVA337 has a well-balanced and Target engagement
moderate potency on the 3
in the lung study
PPAR isoforms
Plasma Adiponectin
(in 150
vitro transactivation assay) 150
14 days
240.000
Fibrotic areas in the lung
Collagen deposition (PSR)
Mice were sacrificed.
Blood and lungs were
harvested
Concomitant Bleomycin and
compound treatment
Fold Induction
Background: Numerous evidences point to a fundamental role of
peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) in the control of
fibrogenesis. Anti-fibrotic effects have been observed following treatment
with PPARγ, PPARα or PPARδ agonists in several fibrosis models
affecting specific aspects of fibrogenesis in different organs. This suggest
that a pan-PPAR agonist might represent an attractive anti-fibrotic
therapeutic approach.
Objective: To investigate the anti-fibrotic effects in vitro and in vivo of
IVA337, a well-balanced pan-PPAR agonist (EC50: PPARγ 0.2 µM,
PPARα 0.9 µM, PPARδ 0.5 µM).
Methods: The effects of IVA337 were investigated in primary human lung
fibroblasts and pulmonary artery smooth muscle cells in vitro and in lung,
liver and kidney fibrosis models in vivo.
0.4
*
*
0.4
*
IVA337 is a moderate
and
pan-PPAR
agonist.
In vivo,
activation of
** well-balanced
**
**
0.2
0.2
PPAR
and PPAR by 0.2
IVA337 is demonstrated
by a dose-dependent increase of
0.0
0.0
0.0 a decrease of circulating triglycerides, respectively.
circulating adiponectin and
T + 42 days
T + 21 days
PBS or CCL4 (3,5 mg/kg) i.p two days a weeks for 6 weeks
3 weeks of treatment with vehicle or compound
277
***
209
EdU
3 weeks
PDGF-induced proliferation in
primary human lung fibroblasts
25
60
40
20
0
-3
-2
-1
0
1
2
[log compound, M]
15
10
5
-3
-2
-1
0
1
2
3
IVA337 inhibits collagen I
secretion from MRC5 lung fibroblasts
Collagen I (ng / ml)
Fold Induction
6
4
2
Basal SMA
TGF SMA
Basal collagen I
TGF collagen I
D
M
S
IV O
A
33
7
D
M
S
IV O
A
33
7
D
M
S
IV O
A
33
7
D
M
S
IV O
A
33
7
D
M
S
IV O
A
33
7
D
M
S
IV O
A
33
7
0
400
300
TGF+
IVA337
1.0
0.5
20
0
-4
Percent of initial area
% EdU positive cells
40
C57Bl/6J mice were
anesthetized and the
right ureter was ligated
-2
-1
0
1
[log compound, M]
2
4
***
2
0
3 weeks
3 + 3 weeks
4
***
***
***
***
2
0
3 weeks
Mice were sacrificed.
Blood , urine and kidneys
were harvested
3 weeks
3 + 3 weeks
3 + 3 weeks
7 days
Challenge with
sheep anti-rat
GBM serum
No contraction
70
60
***
0.8
°°
0.6
Sham operated
UUO/vehicle
UUO/IVA337 100 mg/kg
0.4
0.2
0.0
α-Glomerular Basement Membrane (α-GBM) model
Mice were sacrificed.
Blood, urine and kidneys
were harvested
7 days
Treatment
DMSO
IVA337
ALK5 inh.
BIBF1120
80
Collagen deposition (PSR)
1.0
Treatment
C57Bl/6J mice were
immunized with
sheep IgG + CFA
Abnormal glomeruli (PAS)
60
No -GBM
-GBM/Vehicle
-GBM/IVA337 100 mg/kg
***
40
°°
20
0
IVA337 prevents kidney inflammation and fibrosis in the UUO and α-GBM
glomerulonephritis models as demonstrated by decreased collagen accumulation and
inflammatory markers.
50
40
8 - CONCLUSIONS
30
-3
1
***
*** ***
IVA337 inhibits fibrogenesis and reverses established fibrosis induced by CCL4 in the
liver, as demonstrated by decreased collagen accumulation and inhibition of expression of
fibrotic and inflammatory markers.
PASMC collagen contraction
90
60
2
3 + 3 weeks
100
IVA337
DMSO
BIBF1120
3
Timp-2
6
6
*
0
5 days
80
***
***
4
Unilateral ureter obstruction (UUO) model
4- IVA337 IN VITRO ACTIVITY IN SMOOTH MUSCLE CELLS
100
*
5
*
3 + 3 weeks
Tgf-3
7 - IVA337 ACTIVITY IN KIDNEY FIBROSIS / INJURY MODELS
TGF
IVA337 inhibits TGFβ-induced fibroblast to myofibroblast transition (FMT) and
PDGF-induced proliferation in primary human lung fibroblasts. In addition, IVA337
decreases SMA and extracellular matrix (ECM) genes expression and inhibits
collagen secretion. Similar data on FMT and proliferation were obtained in primary
human skin fibroblasts (not shown).
120
3 weeks
3 + 3 weeks
100
Basal
PDGF-induced proliferation in PASMCs
5
200
0
Basal Fibronectin
TGF Fibronectin
10
Tgf-2
*
1.5
3 weeks
[log compound, µM]
IVA337 decreases SMA and ECM genes
mRNA expression in primary human lung fibroblasts
***
0.0
0
-4
3
***
BIBF1120
Saline/Vehicle 3 Weeks
CCl4/Vehicle 3 Weeks
Saline/Vehicle 6 Weeks
CCL4/Vehicle 6 Weeks
CCL4/IVA337 10 mg/kg 6 Weeks
CCL4/IVA337 30 mg/kg 6 Weeks
*
**
0
3 weeks
3 + 3 weeks
Tgf-1
2.0
IVA337
20
0.5
***
***
% of cortex area
ALK5 inh.
80
1.0
15
% of abnormal glomeruli
% EdU Positive Cells
% SMA positive cells
IVA337
100
Fold Induction
120
1.5
Fold Induction
TGF-induced FMT (SMA expression) in
primary human lung fibroblasts
***
***
0.0
0
Fold Induction
α-SMA
1
20
***
Fold Induction
PDGF dose response
Fold Induction
% of area
2
TGFβ dose response
2.0
***
***
Collagen I
Fibronectin
Collagen deposition (PSR)
3
Proliferation assay
FMT assay
Fold Induction
3- IVA337 IN VITRO ACTIVITY IN HUMAN FIBROBLASTS
Max contraction
20
0
500
1000
1500
2000
Time (min)
2500
3000
3500
IVA337 inhibits PDGF-induced proliferation in primary human artery smooth muscle
cells (PASMC). In addition, IVA337 inhibits contractility in 3D collagen gel
contraction assay. Thus, IVA337 could inhibit aspects of vascular remodelling during
fibrogenesis.
Our findings confirm that PPARs play an important role in fibrogenesis and
demonstrate that simultaneous activation of all PPAR isoforms by IVA337 exerts
potent anti-fibrotic, anti-vascular remodelling and anti-inflammatory effects. These
findings support the potential therapeutic effect of IVA337 for the treatment of SSc
and other fibrotic conditions including IPF, NASH and DN. IVA337 is currently
under investigation in dcSSc patients (FASST clinical trial).
Additional data on skin fibrosis will be presented on 19 Feb, Session 6 at 17.40 by Prof. Yannick Allanore
PAN PPAR AGONIST IVA337 IS EFFECTIVE IN PREVENTION AND TREATMENT OF EXPERIMENTAL SKIN FIBROSIS