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Les nouveaux outils d`évolution de la fertilité du couple
IT – Project Document de Travail 4 Juin 2010 Les nouveaux outils d’évolution de la fertilité du couple Nom : …………………………… Page 1 22/05/2010 SOMMAIRE Les nouveaux outils d’évaluation de la fertilité du couple Chapitre I Les nouveaux outils d’évaluation de la fertilité masculine Docteur J. Pfeffer Chapitre II Comment optimiser les résultats de l’AMP fonction des critères biologiques du spermogramme. Discussion de cas cliniques. Docteur J.Pfeffer Sécurité sanitaire et AMP. Discussion de cas cliniques Docteurs M. Cohen Bacrie/D. Parlier Chapitre III Les nouveaux outils d’évaluation de la fertilité féminine Docteur C. Rongières Chapitre IV Chirurgie et fertilité en dehors des trompes. Discussion de cas cliniques Docteur L. Larue Choix d’une technique d’AMP en fonction de l’âge, la dysovulation et le spermogramme. Discussion de cas cliniques Docteur C. Rongières IT PROJECT – 4 Juin 2010 Chapitre I Les nouveaux outils d’évaluation de la fertilité masculine 1 2 3 4 5 Docteur J. Pfeffer Numération – Mobilité - Spermoculture Tératospermie Fragmentation ADN - Décondensation Test pré IMSI TMS – Azoo et cryptospermie IT Project 4 Juin 2010 Les nouveaux outils d’évaluation de la fertilité masculine Dr Jérôme PFEFFER Laboratoire Zerah-Taar-Pfeffer (ZTP) www.labo93.com Centre AMP – Clinique de la DHUYS www.amp93.com Y a t-il un intérêt pour le bilan spermatique de base à l’heure de l’ICSI ? de l’IMSI ? de la fragmentation ? de l’apoptose ? du FISH? du DPI (aneuploidie)? Quelques éléments de la spermatogenèse Processus biologique par lequel les cellules germinales se transforment en cellules hyperspécialisées que sont les spermatozoïdes Processus complexe Nucléaire Génétique Epigénétique Cytoplasmique Cellulaire Spermatozoïdes formés libérés dans la lumière du tubule Tubule séminifère Épididyme Testicule Cellules en division dans la paroi du tubule (mitose et méiose) Anatomie : dans les tubes séminifères Voie excrétrice Cellules Sertoli Fonction exocrine Maturation Cellules péritubulaires MP Fonction endocrine Production de spermatozoïdes immobiles, non fécondants (hors ICSI) Contrôle local : fonction endocrine et exocrine Déroulement de le Spermatogenèse Ensemble des divisions cellulaires et différenciations au cours de l ’évolution de la lignée germinale qui, à partir des cellules souches = spermatogonies, aboutissent à la formation des gamètes mâles matures = spermatozoïdes Processus continu dans le temps depuis la puberté • Phase de multiplication : spermatogonies • Phase de maturation : spermatocytes I et II • Phase de différenciation (spermiogenèse) : spermatides Cellules de Leydig Gaine péritubulaire Cellules de Sertoli Spermatogonies Spermatides Spermatocytes Spermatogonie (2n) Spermatogonies (2n) Multiplication Spermatocytes I (2n) Croissance Spermatocyte I (2n) Méiose I (réductionnelle) Spermatocytes II (n) Maturation Méiose II (équationnelle) Spermatides (n) Différenciation Spermatozoïdes (n) SPERMATOGENESE Les spermatides - les spermatides petites cellules, 6 à 7 microns très nombreuses et situées en position interne Nombreuses transformations les conduisant aux spermatozoïdes La spermiogenèse SPERMIOGENESE • Compaction du noyau : histones remplacées par des protamines • Formation d’un acrosome à partir des dictyosomes • Formation d’un flagelle • Disparition du centriole distal • Formation d’un manchon mitochondrial • Elimination des restes cytoplasmiques • Synthèse de protéines : membranaires (galactosyltransférase) : cytoplasmiques (oscilline) acrosome noyau manchon mitochondrial centriole proximal flagelle Spermiogenèse restes cytoplasmiques Maturation épididymaire Spermatozoïdes rendus potentiellement fécondants Phase androgéno-dépendante Acquisition de la mobilité • Influence de la carnitine et protéines épididymaires • Mobilité sur place (tête), progressive (corps), linéaire (queue) Décapacitation • Spermatozoïdes provisoirement inaptes à la fécondation • Modifications membranaires - composition des lipides - répartition des protéines - nouvelles protéines - radicaux glucidiques (cell coat) Le spermatozoïde • un noyau contenant le génome haploïde mâle • un appareil propulseur : le flagelle • du carburant : les mitochondries DUREE DE LA SPERMATOGENESE: Les chiffres a retenir D’une spermatogonie Ad à un spermatozoïde : 74 jours (+ ou - 2) Durée du transit dans le tractus : 2 à 15 jours Facteurs stimulant ou inhibant : Effets visibles 3 mois plus tard Régulation endocrine de la spermatogenèse Système nerveux central Environnement: lumière, stress, olfaction, ….. GnRH Gonadotrophin Releasing Hormone Hypothalamus Hypophyse - Gonadotrophines FSH et LH FSH LH Inhibine Activine + + + Sertoli Leydig Testicule Leydig Testostérone SPERMOGRAMME Examen de base de toute prise en charge pour infertilité Doit être répété dans le temps Vérifier s’ il y a un facteur biologique qui pourrait être responsable de l’infécondité Examen de base (« débroussaillage ») Corolaire du TPC chez la femme Spermogramme : Désigne tous les test à l’état frais Spermocytogramme Analyse cytologique faite dans un second temps à partir d’un frottis coloré. Analyse reflétant : Production/Formation/Maturation des spz dans les deux mois et demi (72 jours) précédent l’examen. Un bilan spermatique INTERPRETABLE LABORATOIRE SPECIALISÉ (pièce dédiée) Si Anomalies (OAT/Azoo) EXAMEN RENOUVELÉ (++++++) Datant de moins de 3 mois Un bilan spermatique COMPLET Spermogramme / Spermocytogramme Spermoculture / Chlamydiae/ Mycoplasmes TEST DE MIGRATION SURVIE (TMS) SPERMOGRAMME – condition PRE ANALYTIQUE Analyse « Vivante » , rare en biologie, ce n’est ni le biologiste ni le clinicien qui contrôle « la qualité du prélèvement » mais le patient lui-même. • « la qualité d’un échantillon de sperme dépend des conditions dans lesquelles il a été produit » Les caractéristiques d’un éjaculat sont influencées par une série de facteurs qui doivent retenir l’attention du clinicien. • 1- Activité des glandes associées (dilution+++/importance du volume) • 2 – Temps écoulé depuis la dernière éjaculation : « délai d’abstinence sexuelle » influençant volume/concentration/vitalité/mobilité • 3 – Notion d’éjaculat incomplet • 4 – Erreur analytique (numération, mobilité ) SPERMOGRAMME • Aspect macroscopique initial (OMS) Liquéfaction : Liquéfaction < 1h à température ambiante Aspect : à température ambiante, immédiatement après liquéfaction ou dans l'heure qui suit l'éjaculation. Aspect normal : blanc laiteux Volume : mesuré, aspiration à l'aide d'une pipette graduée à large ouverture. N entre 1,8 et 6 mL Viscosité : aspiration douce dans une pipette de 5 mL. Viscosité normale : gouttes bien séparées, viscosité augmentée : filaments de plus de 2 cm de long entre chaque goutte pH : bandelette de papier pH compris entre 6,1 et 10,0. pH mesuré toujours au même moment, dans l'heure qui suit l'éjaculation. N entre 7,2 et 8,0 SPERMOGRAMME : Le VOLUME Valeur normale du volume : 1,8 à 6 ml Volume < 0,2 ml : aspermie Ejaculation rétrograde Anéjaculation Volume : de 0,2 à 1,8 ml: hypospermie Problème de recueil, abstinence trop courte Défaut de sécrétions des glandes annexes Éjaculation rétrograde partielle (recherche SPZ dans les urines) Volume > 6 ml: hyperspermie Lésions infectieuses des vésicules séminales Abstinence trop longue SPERMOGRAMME Aspect microscopique Numération des SPZ : en cellule de Thoma ou sur analyseur. N > 20 M/ml. Numération des leucocytes : coloration peroxydasique. N < 1M/mL Vitalité des SPZ : coloration à l’éosine-négrosine. N > 60% (à 1ère h), si < : nécrozoospermie (infection des glandes annexes, processus oxydatif…) Mobilité des SPZ : entre lame et lamelle ou sur analyseur. N : Mob totale > 50 %, mob A > 25 % (à la 1ère h) Recherche d’agglutinats Oligozoospermie (paramètre 1) • Numération des SPZ < 20 M/mL • Souvent associée sous forme d’OAT • Plusieurs origines : sécrétoires ou excrétoires pb d’éjaculation : cf volume sperme pb infectieux : cf spermoculture +++ Asthénozoospermie (paramètre 2) • Primaire : à 1ère heure : mobilité a < 25% mobilité a+b < 50% • Secondaire : à 4ème heure : mobilité diminuée de 50% par rapport à 1ère heure • Étiologies : Hyperviscosité du plasma séminal (insuffisance prostatique) Pb infectieux (+++++) Auto-immunisation : effectuer un test aux immunobilles (IgA et IgG) Dyskinésie flagellaire, agénésie vésiculaire (akinétospermie) Morphologie (paramètre 3) Spermocytogramme : • L'acrosome • La forme et la taille de la tête • L'insertion du flagelle • La pièce intermédiaire • Le flagelle Observation de la tête du SPZ Observation du SPZ Macrocéphale Restes cytoplasmiques Microcéphale Flagelle enroulé Tête ronde Spz normal LOCALISATION • DAVID • KRUGER>OMS QUELLES CLASSIFICATIONS ? KRUGER DAVID OMS 1986 1975 1987 (Menkved-Kruger) (David-Jouannet) (Katz) 2ème version 1992 1990 1992 Types d’anomalies 17 11 têtes +Acrosome 2 PI 5 Flagelles 13 1ere version Formes Typiques > 14 % 7 têtes +Acrosome 2 PI 5 Flagelles 7 têtes +Acrosome 2 PI 4 Flagelles > 30 % 25 à 40 % Quelles sont les anomalies morphologiques de première importance ? À rechercher sur le spermocytogramme • ACROSOME Capital pour le processus de fécondation Anomalies importantes = Pas d’IAC, Pas de FIV INDICATION ICSI (+++++) Cas particulier GLOBOZOOSPERMIE KRUGER • UNE SEULE ANOMALIE NOTEE • ACROSOME > TETE > PI > FLAGELLE • Classification très sévère: « STRICT CRITERIA » • • • • Spermatozoïdes « TOP MODEL » Utilisation plus aisée Meilleure reproductibilité Meilleure Application Clinique à l’AMP DAVID KRUGER Acrosome mal Formé Acrosome mal Formé Tête amincie Angulation PI Reste cytoplasmique Nouveaux valeurs de références des paramètres spermatique (OMS-2010) Spermoculture • L’infection est une des causes principales d’infertilité • Y penser devant volume de sperme augmenté, pH > 8, leucocytes > 1M/mL, une oligoasthénozoospermie, la présence de flagelles enroulés • L’examen doit rechercher les germes banals mais aussi les chlamydiae par PCR (à demander spécifiquement) • La recherche de mycoplasme fait partie de la spermoculture (pas la nécessité de le préciser normalement) • Le contrôle du spermogramme et de la spermoculture doit être effectué 3 mois après l’arrêt du traitement Spermoculture POSITIVE si Pathogènes obligatoires présents Nesseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas, Proteus Haemophilus spp, Peptcoccus spp, Klebsiella spp, Corynebacterium seminale, Trichomonas vaginalis, E. coli, Mycoplasma spp (hominis, genitalium, UU). > 104 UFC/ml Signification d’une spermoculture POSITIVE Un sperme infecté peut refléter une infection • • • • Épididymes (5% du volume de éjaculat) Vésicules séminales (60%) Prostate (30%) Glandes de Cowper (5%) Plasma séminal = véhicule des germes éliminés en AMP (préparation sperme) sauf: • adhérents à tête SPZ: Proteus • traversant mb plasmique: Chlamydiae, UU CAT devant une spermoculture POSITIVE La seule spermoculture n’est pas un élément suffisant pour établir une CAT car un sperme infecté est le reflet d’une infection non aiguë localisée quelque part sur l’appareil génital masculin (AGM). D’où nécessité d’éléments complémentaires féminins et masculins. Pourquoi ces éléments complémentaires masculins ? Ces éléments (leuco-, nécro-, asthéno-spermie) font partie des signes spermatiques de l’Infection/Inflammation Des Glandes Accessoires Masculines = IGAM Définition de l’infection de l’appareil génital mâle par OMS L’OMS, en 1993, définit et publie les éléments diagnostiques d’une entité dénommée Infection des Glandes Accessoires Mâles (IGAM) basée sur l’examen du sperme Critères conventionels de l’IGAM (OMS) IGAM = Oligo-, asthénoet/ou tératozoospermie + L’une des combinaisons suivantes: • 1 facteur A + 1 facteur B • 1 facteur A + 1 facteur C • 1 facteur B + 1 facteur C • 2 facteurs C Facteurs Groupe A Facteurs Groupe B Facteurs Groupe C Antécédents Fluide prostatique Signes Ejaculât Après massage prostatique: PN >1 mil/ml Infection urinaire et/ou épididymite et/ou IST Signes cliniques Epaississement ou sensibilité épididyme et/ou sensibilité du déférent et/ou TR anormal Fluide prostatique anormal et/ou Urine anormale Culture avec num. significative de bactéries pathogènes Apparence anormale, viscosité augmentée et/ou pH et/ou biochimie du plasma séminal anormaux *WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple (Rowe et al., 1993) CAT devant une spermoculture POSITIVE: Paramètres spermatiques ANORMAUX TRAITEMENT 1) AB adaptée : 15 j/mois, 2 mois 2) Et contrôle après TT (SpG. + Spcult.) 3) Puis CAT adaptée selon résultats Spcult. – et leucospermie persistante: AINS: 15 j/mois, 2 mois (J1-J15) Puis Anti-oxydants : 2 mois vit E (1g/j) + Vit C (1/2g/j) Et contrôle à la fin du TT (SpG.+cult.) CONCLUSIONS: La Spermoculture 1. Est un examen important du bilan d’infécondité 2. Doit être demandée sur des signes d’appel tant féminins que masculins 3. Son résultat doit toujours être associé aux paramètres du sperme pour une CAT appropriée à l’infécondité 4. La Spermoculture et les paramètres du sperme font partie de l’IGAM présente chez 15% des hommes inféconds Conclusion (1), Le spermogramme fournit Des informations sur l'état de la voie génitale et des glandes associées (prostate et vésicules séminales) Evaluation globale sur les aspects quantitatifs et qualitatifs concernant les spermatozoides et les autres cellules présentes dans le sperme. Conclusion (2), Le spermogramme N’explore pas tous les paramètres des spermatozoïdes nécessaires à une fécondation et à un développement embryonnaire normal Le spermogramme n’explore pas Les protéines de fusion à la ZP, à a membrane ovocytaire La qualité nucléaire : ADN fragmenté, aneuploïdie des SPZ La qualité des mitochondries de la pièce intermédiaire et des ARN du SPZ Les paramètres épigénétiques du SPZ : la qualité de la condensation (ADN-protamines) du noyau Ces paramètres peuvent être explorés,en partie,au moment d’une éventuelle FIV. Examens complémentaires intéressants effectués en routine LABORATOIRE SPECIALISE AMP++++++ http://www.agence-biomedecine.fr/professionnels/centres-autorises.html Test de Migration (TMS) Fragmentation de l’ADN des SPZ Décondensation de la chromatine des SPZ Test pré-IMSI ou UMS (Ultra Morphologie des spermatozoides) Test de migration-survie (TMS) •Test incontournable Seul examen évaluant un ensemble de caractéristiques (Numération et Survie) du sperme d’une sous population de spermatozoïde susceptible d’atteindre le site de fécondation •Devrait faire partie du bilan standard d’infertilité en 1ere intention. AVANT CENTRIFUGATION Sperme PureSperm 45 % PureSperm 90 % APRES CENTRIFUGATION plasma séminal spermatozoïdes immobiles ou morts leucocytes, bactéries Zone de séparation du plasma séminal au dessus de la couche supérieure spermatozoïdes immatures et autres cellules Zone de séparation entre la couche supérieure et la couche inférieure. spermatozoïdes mobiles Population de spermatozoïdes sélectionnés TMS: la Prescription Souvent en 2eme intention après un bilan spermatique standard par gynécologue spécialisé Parfois en 1ere intention avec le bilan spermatique (Age de la femme > 38 ans, recueil de sperme problématique…) TMS Photos tubes IN VITRO IN VIVO TMS: la technique Test de Migration Survie (TMS) : même technique que la préparation de sperme ELIMINATION : Germes/Leucoytes/Spermatozoides immobiles/Restes Cytoyplasmiques/Débris variés (cellules rondes) Spermatozoïdes Mobiles Progressifs TMS : ce qu’il faut regarder sur le résultat • NOMBRE TOTAL DE SPERMATOZOIDES MOBILES PROGRESSIFS (NTSM) disponibles dans la totalité de l’éjaculat. • SURVIE DES SPERMATOZOIDES A 24H 2 eme paramètre TAUX DE SURVIE À 24H Pardon, Il arrive à quelle heure le prochain ovo ? TAUX DE SURVIE À 24H • Fait partie de la prescription TMS • Apprécie le % de spermatozoïdes qui restent mobiles après 18/24h dans l’étuve • Plusieurs études chiffres différents • CONSENCUS: Les taux de grossesse sont nettement plus élevé lorsqu’au moins 50% des spermatozoïdes sont mobiles à 24h LES CHIFFRES A RETENIR (version 2 encours) « L’IAC est réalisée avec AU MOINS 1 MILLION DE SPERMATOZOIDES MOBILES PROGRESSIFS généralement concentrées dans un volume de 0,2 à 0,3 ml » A DEFAUT L’INDICATION EST DISCUTEE (d’autant plus rapidement si age de la femme > 35 ans) LES CHIFFRES A RETENIR • SURVIE POSITIVE • % de Spermatozoïdes qui reste mobiles après 24h dans l’étuve • AU MOINS 50% • BONNES PRATIQUES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES EN ASSISTANCE MEDICALE A LA PROCREATION (version 2) Agence de la biomédecine (Chap III : Dispositions spécifiques aux différentes techniques d’AMP III.1: Insémination artificielle avec sperme du conjoint ) • III.1.2 Aspects biologiques Coordination clinicien - biologiste • Bien que seule l’activité biologique soit soumise à autorisation, la collaboration entre le clinicien et le biologiste est impérative. • Le biologiste participe à la décision de prise en charge en IAC du couple et n’assure la préparation du sperme que s'il a une information complète sur : • l'indication de l'IAC, • les données détaillées d'un test de migration-survie des spermatozoïdes (TMS) et d’une spermoculture datant de moins de 6 mois, • le respect des conditions légales, • la signature du consentement à l'IAC du couple. • « Les IAC constituent une AMP à part entière. Elles sont précédées d’une vérification de la perméabilité tubaire, d’un spermogramme - spermocytogramme éliminant notamment une tératospermie sévère et d’un test de migration - survie des spermatozoïdes. Le nombre total de spermatozoïdes mobiles progressifs disponibles doit être au moins égal à 1 million avec une survie positive à 24h. » • « L’insémination est réalisée par voie intra-utérine ; la préparation du sperme se fait dans un laboratoire autorisé. » CONCLUSIONS DES TMS sur le nombre de SPZ mobiles récupérables (NSMR) > 100 000 <1M <100 000 Quelle que soit la térato Ou si térato > 90 % quel que soit le NSMR ICSI >1M Si térato < 80% IIU TMS NSMR Calcul théorique SPZ mobiles X % térato (si > 80%) > 100 000 FIV < 100 000 ICSI Ne pas oublier de tenir compte du % de survie à 17h pour les IIU (>30%) Calcul théorique SPZ mobiles X % térato (si > 80 %) > 1 M AMP à discuter > 100 000 et < 1 M FIV < 100 000 ICSI Fragmentation du Spermatozoïde • L’intégrité de l’ADN du spermatozoïde est reconnu comme étant un nouveau paramètre important pour l’étude de la qualité du sperme. • La recherche de Fragmentation de l’ADN spermatique est considéré comme un excellent marqueur prédictif de fertilité et de fécondabilité Origine de la fragmentation des spermatozoïdes éjaculés Fragmentation de l’ADN : origines, variations • Cassures de l’ADN : 3 principales origines -Apoptose -Stress oxydatif : résultat de la production de ROS et et d’une activité AO insuffisante -Anomalies dans le processus de recombinaison et protamination • Taux de fragmentation influencé par : -l’âge (Wyrobek AJ et al., 2006 ; Cohen-Bacrie P et al., 2008) -les facteurs environnementaux (tabac, polluants oestrogèneslike, insecticides, chaleur…) -la leucocytospermie -… Techniques pour mesurer le taux de fragmentation du sperme • • • • • • • Comet: Electrophoresis + Fluorescent dye Tunel: UTP binding + Flow cytometry NT: Nick translation biotinylated UTP AO: Acridine orange + microscopy SCSA: Acridine Orange + Flow cytometry 8 OH dG /8 Oxo dG: HPLC + Electrochemistry SCD: Fernández et al., J. Androl .24:59-66, 2003 Technique SCSA (Sperm Chromatin Structure Assay) • Susceptibilité de l’ADN à la chaleur et à la dénaturation induite en milieu acide • Coloration à l’AO + CMF • Calcul d’un index de fragmentation : DFI (Evenson) • DFI corrélé aux cassures de brins d’ADN mesurés par COMET ou TUNEL. • Pronostic pour la fertilité : DFI<15% : bon 15%<DFI<30%: réservé DFI>30% : mauvais (taux de grossesses très faible et taux de FCS augmenté) • Impossible d’explorer les oligospermies sévères Techniques pour mesurer le taux de fragmentation du sperme • • • • • • • Comet: Electrophoresis + Fluorescent dye Tunel: UTP binding + Flow cytometry NT: Nick translation biotinylated UTP AO: Acridine orange + microscopy SCSA: Acridine Orange + Flow cytometry 8 OH dG /8 Oxo dG: HPLC + Electrochemistry SCD: Fernández et al., J. Androl .24:59-66, 2003 Fragmentation du Spermatozoïde • Principe du test : • Déterminer la qualité de la CHROMATINE par Rupture de l’ADN avec un agent alkylant puis coloration vitale. • Spermatozoïdes classés en 5 classes. Sperm Chromatin Dispersion (SCD) test - Halosperm® Kit Intégrité de l’DN inversement proportionnelle à la dispersion de la chromatine est dispersée autour de la tête du spermatozoïde Big Medium NORMAL SPERM Small Without FRAGMENTED DNA Comptage de 500 spermatozoïdes. Pathologique si plus de 30% de formes c/d/e. Degraded Etude du sperme De nombreuses études trouvent une corrélation entre le % de Spz fragmentés Et les paramètres du sperme : Concentration, Mobilité, Atypies all selected samples % difference between two techniques DFI 30 20 10 0 -10 -20 -30 0 10 20 30 40 50 SCSA DFI Irvine D.S et col, Biol Reprod, 1999 Sakkas D et col, Exp. Cell. Res., 1999 Shen H.M. et col, Hum Reprod, 2002 Zini A et col, Fertil Steril, 2001 Conséquences des altérations de l’ADN spermatique (fragmentation) Impact négatif sur le développement embryonnaire juqu’au stade blastocyste (Virro MR et al. 2004; Seli E et al. 2004) du taux de FC (Frydman N et al. 2008, Zini A et al. 2008) du taux de naissance (Frydman N et al. 2008) Décondensation de la chromatine du SPZ • Marqueur de la mauvaise qualité de l’intégrité de la double hélice d’ADN • Technique au bleu d’aniline ou mieux chromomycine • Normale si < 30% Fragmentation/Décondensation Traitement Fragmentation > 30 % Et/ou Décondensation > 30% Traitement aux antioxydants (Vit C, Vit E, tocophérol, Zinc, Sélénium) FISH sur spermatozoïdes • Évaluer le profil de ségrégation – 13 18 21 X Y 15 • Connaître la qualité du génome • Corrélation entre anomalies du sperme et augmentation des anomalies chromosomiques des spz Evaluation de la morphologie Paramètre le plus constant du bilan spermatique Classifications multiples (O-K-D) Préparations fixées Appréciation en partie subjective Facteur limitant dans la détermination objective des seuils de normalité ou d’anormalité Le RECOURS A D’AUTRES METHODES semble indispensable pour AMELIORER le POUVOIR DISCRIMINANT du spermatozoïde OVOCYTE TMS SPERME UMS ? MORPHOLOGIE IN VITRO EMBRYONS Pronucléus Bartoov et coll,2002 J.Andrology 23:1-8 MSOME Motile Sperm Organelle Morphology Examination Contraste de Nomarski 6600x) En ICSI Sélection du spermatozoide Sélection d‘un spermatoïde MOBILE (grossisement 400) Ce que nous IGNORONS : Quel est celui qui a la meilleure maturité nucléaire ? La pré - sélection du spermatozoïde avant l’ICSI est une étape NECESSAIRE et CRUCIALE qui va conditionner le pronostic MSOME Motile Sperm Organelle Morphology Examination X 300 (Contraste de Nomarski 6600x) X 10 000 79 www.amp93.com Centre AMP Clinique de la DHUYS Le fort Grossissement peut aider à Mise en place d’une évaluation OBJECTIVE (reproductible) ET PERTINENTE (influence sur indication et résultats AMP) des altérations morphologiques des spermatozoïdes. Mise en place d’une CLASSIFICATION simple intégrant l’hétérogénéité structurale importante des spermatozoïdes en CIBLANT sur les anomalies les plus INFLUENTES. Application de cette CLASSIFICATION en TEMPS REEL sur les seuls spermatozoïdes mobiles. (Morphologie après Sélection ++) LE BIOLOGISTE pourra être certain que les ANOMALIES MORPHOLOGIQUES observées A FORT GROSSISSEMENT DES SPERMATOZOIDES EJACULES REFLETE LE POTENTIEL DE REPRODUCTION Le test Pré IMSI, test Pré AMP, test MSOME, spermocytogramme IMSI, spermocytogramme MSOME, cytogramme IMSI, la cytologie IMSI etc…. UMS (par analogie au TMS) Ultra Morphologie des Spermatozoïdes Indication UMS Laboratoire ZTP – Clinique de la DHUYS • 1- Tératospermie importante > à 90% (Kruger)(Formes typiques <10%) • 2 - ICSI et FIV : Pauci fécondation < 40% • 3 - Mauvaise qualité embryonnaire sur plus de 80% de la cohorte sur au moins deux tentatives. • 4 - Fragmentation élevée (>70% sur SCD) • 5- Avant chaque indication d’IMSI • 6 – 2 échecs d’implantation • En cours • 7 - Echec d’insémination à répétition • 8 - Fausses couches à répétition (plutôt en AMP) • 9 – Age Paternel Avancé (>40ans étude en cours) • Absence de Vacuoles Type 0 Type 1 Type 2 Type 3 • Une vacuole couvrant entre 0% et 5% de la surface de la tête Une vacuole ou au moins deux vacuoles couvrant entre 5 et 15% de la surface de la tête Une vacuole ou plusieurs vacuoles couvrant plus de 15% de la surface de la tête. Nouvelle Classification du spermocytogramme à fort grossisement Rim Saidi,Nathalie Rives, Elodie Gruel,Sophie Mazurier,Nathalie Mousset Siméon, Bertrand Macé Medecine/Reproduction,Gynécologie Endocrinologie, Septembre-Octobre 2008 Témoins(n=50) (médiane) Patients (n=53) (médiane) Type 0 (%) 9,5 0 Type I (%) 32 10,6 Type 2 (%) 47 55 Type 3(%) 8 21,4 0 I II 9,5 % 32 % III Groupe Témoin: Médiane 0 I 47 % II 8% III Groupe Pathologique: Médiane 0% 10,6 % 55 % 21,4 % La classification à fort grossissement UMS • • • • • • Uniformiser les classifications Applicable en routine Reproductible d’un centre à l’autre Interprétable par tous Seuils consensuels Mise en place d’un Test de routine qui pourra peut etre remplacer le spermocytogramme The FUTURE • Le test UMS pour remplacer le spermocytogramme ? • Un seuil UMS pour l’indication d’IMSI • Le suivi des enfants (Bartoov and al. trouvent moins d’anomalies chez les enfants IMSI) • Origine exacte des vacuoles à déterminer • Le logiciel de calcul de surface vacuolaire • Mettre l’analyse à la nomenclature Conclusion En cas d'échecs « inexpliqués » en AMP, il y a de nombreux tests à mettre en oeuvre pour tenter de comprendre..... Cependant malgré la convergence de toutes les équipes, il faut encore multiplier les études randomisées Tout faire pour aboutir à la naissance d'un BB en bonne santé CONCLUSION pour le clinicien Choisir un spermatozoïde de qualité • Nouveaux tests à disposition • Revoir la morphologie des spermatozoïdes avec les outils de l’IMSI • Développer des tests pré IMSI • Fragmentation avec SDI • Envisager un traitement antioxydant ? CONCLUSION pour le biologiste Choisir un spermatozoïde de qualité • Vivant (mobilité, PTF, HOS test) • Forme normale (ICSI/IMSI) • Le moins de vacuoles possibles(IMSI) • Si possible sans anomalie chromosomique (PICSI) • Avec un faible taux d’ADN fragmenté (tri électrophorétique) Chapitre II Comment optimiser les résultats de l’AMP fonction des critères biologiques du spermogramme. Cas cliniques. Docteur J. Pfeffer 1 2 3 4 5 Fragmentation ADN – Décondensation Spermoculture OATS Cryptozoospermie Test pré IMSI IT Project 4 Juin 2010 Cas Clinique SPERMOCULTURE Dr Jérôme PFEFFER Centre AMP Clinique de la DHUYS www.amp93.com Laboratoire Zerah-Taar-Pfeffer 7 rue Raymond Lefebvre 93170 Bagnolet Cas clinique n°1 Indications de la Spermoculture Différentes raisons peuvent amener un praticien à prescrire une spermoculture. Question 1: Dans le cadre d’une consultation d’infertilité, au cours du premier bilan spermiologique, la spermoculture est-elle indiquée ? R Oui ou Non Le tractus génital masculin est un cul de sac qui présente une structure globalement contournée ou peuvent se loger de multiples micro organismes. Si les infections aigues du tractus génital sont cliniquement parlantes et entrainent la prescription d’une spermoculture, elles sont exceptionnelles. Dans la plupart des cas il s’agit d’une infection chronique asymptomatique Ces infections chroniques ne sont pas sans effet sur l’intégrité du tractus et/ou des spermatozoïdes Pour toutes ces raisons, la place de la spermoculture dans le bilan des infertilités du couple demeure un sujet de controverse majeure comme en atteste la littérature. Question 2: Dans le cadre d’un bilan pré AMP (insémination/FIV/ICSI/Congélation de sperme) la spermoculture est elle obligatoire ? R OUI L’arrêté du 11 avril 2008 relatif aux règles de bonnes pratiques cliniques et biologiques d’AMP a fixé le caractère indispensable de la réalisation de la spermoculture. « le biologiste agréé qui participe à la décision de prise en charge en IAC du couple n’assurera la préparation du sperme que s’il obtient une information complète sur l’indication de l’IAC, les données détaillées d’un TMS et d’une spermoculture datant de moins de 6 mois » Question 3: Quel est le seuil de pathogénicité des leucocytes dans le bilan spermatique. De quels types de leucocytes parle t-on ? En cas de leucospermie significative, une spermoculture est – elle indiquée ? R On parle de leucospermie quand le nombre de leucocytes est > 10 6/ml de sperme Les leucocytes sont les Polynucléaires neutrophiles altérés (=dégranulés) ou non et les Macrophages Un taux important des leucocytes et leur altération (pyospermie) laisse supposer une infection génitale et doit nécessiter une spermoculture avant la mise en œuvre d’une attitude thérapeutique adaptée Question 4: Chez certains patients, on note la présence de leucocytes sur plusieurs recueils La leucospermie est elle forcément un marqueur d’infection chronique ? R NON La présence de leucocytes n’est pas forcément le signe d’une infection chronique. Aucune relation n’a pu être etablie entre une leucospermie et une infection séminale La leucospermie n’est pas un marqueur pathognomonique d’infection chronique A l’inverse, il peut y avoir des germes dans le sperme en l’absence de leucocytes. On retrouve 55% de leucospermie négative chez les bactériospermiques. Les leucocytes pourraient avoir une fonction d’élimination des spermatozoides apoptotiques Il est donc capital de confronter les résultats biologiques aux signes cliniques et paracliniques évocateurs (atcd de dysurie, brûlures pendant la miction, écoulement uréthral etc…) pour la prise en charge des patients – bilan de la partenaire +++ Question 5: Comment interpréterez vous le bilan suivant : Un sujet de 30 ans d’un cancer du testicule Un bilan est effectué en vue d’une autoconservation Volume du sperme : 3ml Concentration : 10 millions/ml Leucocytes : 1 million/ml Spermocuture : Staphylocoque coagulase négatif : 102 CFU/ml Streptocoque alpha négatif 103 CFU/ml E.Coli 102 CFU/ml R Tout bilan d’autoconservation nécessite une spermoculture (les germes se conservent bien et diffusent dans l’azote liquide) Contre la présence d’une infection : Absence de signes cliniques Pas de leucospermie significative Flore polymorphe (>2 germes) 2 germes appartenant à la flore commensale (en particulier cutané) 1 germe pathogène à une concentration minime (<10puissance 5) Conclusion : Absence d’arguments clinique et biologique en faveur d’une infection sur l’appareil génital masculin Il s’agit probablement d’une contamination au moment du receuil (les bactéries et levures de la flore digestive peuvent également souiller le prélèvement) Conseiller de refaire l’examen dans un laboratoire spécialisé en respectant bien la procédure de prélèvement. Question 6: Un sujet de 48 ans, atcd d’infections urinaires à répétition et de prostatite Epididyme gauche gros et douloureux à la palpation Volume du sperme : 0,8ml Concentration : 4 millions/ml Leucocytes : 2,5 million/ml Spermoculture : E.Coli 105 CFU/ml R INFECTION SPERMATIQUE Devant : Antécédents et signes cliniques d’une atteinte infectieuse Leucospermie significative Culture monomicrobienne Germe isolé pathogène Taux significatif de bactérie Question 7: Un sujet de 40 ans, Pas d’atcd infectieux Premier bilan Désir d’enfant avec une nouvelle campagne Volume du sperme : 4ml Concentration : 5 millions/ml Leucocytes : 1,8 million/ml Spermocuture : Négative R Absence de signes cliniques Oligospermie Leucospermie significative SANS bactériospermie Une leucospermie sans bactériospermie indique une INFLAMMATION LOCALE , les leucocytes proviennent du compartiment vasculaire, leur présence témoigne donc de l’existence d’un signe d’appel. Elle très souvent accompagné d’une présence de cellules rondes à des taux significatifs Il est important de surveiller ce type d’inflammation du fait de la persistance et de la difficulté à déloger des cryptes prostatiques. Conseil : La leucospermie est associé ici à une oligospermie importante, il faudra refaire une spermoculture dans un laboratoire spécialisé et un bilan féminim avant de prescrire un traitement. Cas Clinique CRYPTOZOOSPERMIE Dr Jérôme PFEFFER Centre AMP Clinique de la DHUYS www.amp93.com Laboratoire Zerah-Taar-Pfeffer 7 rue Raymond Lefebvre 93170 Bagnolet Cas clinique n°2 Mr et Mme Simpson se présente à la consultation pour une infertilité secondaire d’1an Maggie à 37 ans et ne présente aucun antécédent clinique particulier. Notion d’une IVG à l’age de 18 ans. Bart a 45 ans, il a déjà deux enfants avec une première compagne (12 et 3 ans) Vous avez la notion qu’il a eu des difficultés à avoir son 2ème enfant. (notion d’avoir recours à une technique AMP - « mais il ne sait plus pourquoi ») Cas clinique n°2 Le test de Hünher prescrit par le généraliste a été pratiqué dans des conditions rigoureuses, il montre : Une glaire abondante, filante, transparente, cristallisant en 6 branches. Absence de spermatozoïdes visibles. Le frottis est propre. Le généraliste a également prescrit un bilan récent (1mois) spermatique que vous regardez. Bart qui a l’habitude de faire ce type de bilan, a été dans un laboratoire spécialisé en AMP. Les résultats du laboratoire spécialisé sont les suivants: Abstinence : 5 jours Volume : 2 ml pH=7,4 Couleur habituelle Viscosité après 20 min de liquéfaction : Normale Concentration des Spermatozoïdes : 45.000/ml Spermocytogramme non réalisable Question 2: Quelles conclusions apportez au spermogramme? R 1 - Volume de l’éjaculat Normal Selon l’OMS le volume d’un éjaculat humain normal obtenu dans des conditions rigoureuses est supérieur à 2 ml. En dessous de volume on parle d’Hypospermie (la dénomination hypoéjaculation est incorrecte) 2 – Cryptozoospermie (crypto=caché) La cryptozoospermie est défini par l’absence de spermatozoïdes observée à l’examen microscopique direct d’une goutte de sperme, mais à l’opposé de l’azoospermie, une recherche approfondie permet d’en retrouver quelques uns (moins de 100.000 dans la totalité de l’éjaculat) ce qui conditionne différemment le pronostic. Après avoir pris connaissance du bilan spermatique, vous interrogez plus précisément Mr Simpson. Antécédent de cryptorchidie, notion de « petit testicule » Mme Simpson a « oublié » de vous montrer d’autres examens pratiqués dans le cadre de l’AMP de son mari avec sa 1ere compagne. Bilan spermatique (ancien de 3 ans, même labo spécialisé) Abstinence : 5 jours Volume : 3,5 ml pH=7,4 Couleur habituelle Viscosité après 20 min de liquéfaction : Normale Concentration des Spermatozoïdes : 1,8 Millions/ml Spermocytogramme : Formes typiques 35% et formes atypiques 65% (Kruger) FSH à 25 UI/ml Caryotype normal et échographie testiculaire mettant en évidence des testicules de petite taille Absence de délétion du Chr Y Biochimie séminale normale Question 3: Qu’en concluez vous ? R Altération majeure de la spermatogénèse. Mr Simpson présentait il y a 3 ans une OAT sévère d’origine sécrétoire Atcd de cryptorchidie Volume normal Numération < 5 millions/ml FSH élevée Petit testicule Biochimie séminale normale Il existe une diminution importante du nombre de spermatozoïde Qui passe dans la totalité de l’éjaculat de 6,3 millions à 90.000 Question 4: Qu’allez vous proposez pour aider ce couple ? R Passage en AMP de type Micro injection (ICSI) devant: Altération de la spermatogénèse avec cryptozoospermie sur le dernier prélèvement Partenaire âgée de 37 ans Infertilité datant d’un an Question 5: Le couple n’a pas de rendez vous avant 1mois et demi dans le seul l’hôpital de leur ville . Que faites vous immédiatement ? R Ordonnance pour le CECOS pour congélation immédiate. Au vu des résultats, il faut craindre une dégradation rapide de la spermatogénèse, provoquant une azoospermie. Remarques pour la congélation des spermatozoides: Plusieurs prélèvements peuvent être nécessaires pour « pooler » les spermatozoïdes et permettre de récupérer des spermatozoïdes mobiles à la décongélation. Question 6: Quelle situation pourra t-on rencontrer le jour de la ponction d’ovocytes ? De quoi devez vous prévenir le patient ? R En cas de cryptorchidie , il faut envisager avec le couple la possibilité d’absence de spermatozoïdes dans l’ejaculat le jour de la ponction (meme sur plusieurs prélèvement) Il faut envisager avec le couple la possibilités d’un prélèvement testiculaire synchrone à la ponction ovocytaire. consultation andrologique et anesthésique Question 7: Pensez vous qu’il y a une possibilité de mise en route d’une grossesse pour ce couple? R OUI Tant qu’il y a des spermatozoïdes mobiles, il y a une possibilité de mettre en route une grossesse Ce type de situation n’est pas rare, il faut une prise en charge adaptée avec une equipe pluridisciplaire (Gynécologue, Andrologue, biologiste BDR) organisée et réactive. Commentaire La SALF a récemment rapporté une étude multicentrique assez rassurante, puisqu’elle a montré que chez le sujet présentant une cryptozoospermie, les taux de fécondation étaient globalement identiques à ceux des sujets ayant une oligospermie sévère. Les taux de grossesse et de développement étaient aussi équivalents Cas Clinique 3 OAT Facteurs environnementaux Dr Jérôme PFEFFER Centre AMP Clinique de la DHUYS www.amp93.com Laboratoire Zerah-Taar-Pfeffer 7 rue Raymond Lefebvre 93170 Bagnolet Cas clinique n°3 Mr Kebab. 32 ans, d’origine turque ,chef d’entreprise (40personnes),fabricant de pull dans le quartier du sentier de Paris, vient vous voir avec sa femme pour un désir de d’enfant. Mme Kebab à 25 ans. ils sont mariés depuis 2 ans / Infertilité Primaire. Le bilan féminin est très complet. Elle présente un SOPK type 1 avec IMC à 31 (obésité modéré) test de HUNHER négatif. (« quelques spermatozoïdes immobiles ») Cas clinique n°3 Voici les résultats du bilan spermatique réalisé il y a un mois : Volume : 2,5 ml pH = 7,7 Viscosité normale Numération des spermatozoïdes : 12,2 M/ml Numération des cellules Rondes : 1,5 Millions/ml Vitalité 65% de formes vivantes Mobilité à 1 heure: Type a : 0% - Type b : 5% - Type c : 25% - Type d : 70% Spermocytogramme (100 spz analysés) Formes typiques : 24% (David) avec 70 anomalies de la tete (dont 32 acrosomes anormaux) Question 1: Quelles conclusions apportez vous à ce 1er bilan spermatique ? R Oligospermie modérée (<20 M/ml) Devant numération des spermatozoïdes : 12,2 M/ml Asthénozoospermie sévère Teratozoospermie modérée (<30%) (a+b<20 %) Devant Mobilité (a+b) à 5% Devant Formes typiques à 24% avec prédominance des anomalies au niveau de l’acrosome. Cas clinique n°3 Vous interrogez plus précisément ce patient : TABAC : 1 paquet/jour depuis 10 ans Fume au moins deux fois par semaine du cannabis (plus pendant les vacances et depuis également 10 ans) Pas d’alcool Poids : 72 kg pour 1m80 A l’habitude d’aller aux bains turcs (Hammam) au moins une à deux fois par semaine. Pas d’atcd médicaux ou chirurgicaux particuliers Question 2: Que lui proposez vous dans un 1er temps ? R Contrôler son bilan spermatique dans un laboratoire spécialisé après avoir diminué et/ou complètement arrêté son exposition à ses nombreux facteurs toxiques environnementaux. Le délai minium d’un mois est un délai satisfaisant pour attendre de refaire son spermogramme Question 3: Quels sont les facteurs toxiques de l’environnement que vous notez et qui ont potentiellement un impact sur la fertilité ? Cas clinique n°3 R Influence du TABAC: Le tabac diminue la mobilité et la concentration des spermatozoïdes (22% en moyenne et de façon dose dépendante) et modifie leur morphologie. Une association significative du tabagisme avec une augmentation du risque de délai de conception > 6mois a également été mise en évidence. Influence du CANNABIS: L’utilisation chronique de marijuana serait associée à une diminution du taux de testostérone plasmatique. Plusieurs études ont retrouvé une réduction du nombre de spermatozoïdes mobiles après migration, avec inhibition de la réaction acrosomique. A la différence du tabac, le cannabis a une élimination très lente et les effets délétères sont plus importants. Cas clinique n°3 R Influence de l’exposition à la chaleur: (bains turc = bains chauds répétitifs prolongés) Une exposition répétée à la chaleur nuit à la thermorégulation testiculaire. Les spermatozoïdes stockés dans l’épididyme sont soumis à une température élevée pendant le bain. La chaleur peut détruire l’acrosome et entrainé une pseudo réaction acrosomiale. En exposition chronique (routier, ordinateur sur genou,soudeur), l’augmentation de température entraine une souffrance testiculaire qui se peut se manifester par une azoospermie. Influence du STRESS: Le diagnostic et les bilans d’infertilité sont souvent décrit comme un des événements les plus stressant de la vie des couples. Ce stress s’ajoute au stress de la vie active et en particulier de la pression d’un chef d’entreprise. Des perturbations du bilan spermatique liées au stress ont déjà été décrit. Cas clinique n°3 2 mois plus tard, Mr Kebab a arrêté complètement le tabac et les bains turc. Il fume encore « occasionnellement » vous dit-il du cannabis. Il vous présente son dernier examen qui remonte à 10 jours : Volume : 3 ml pH = 7,7 Viscosité normale Numération des spermatozoïdes : 28 M/ml Numération des cellules Rondes : 1 Millions/ml Vitalité 80% de formes vivantes Mobilité à 1 heure: Type a : 10% - Type b : 25% - Type c : 25% - Type d : 30% Spermocytogramme (100 spz analysés) Formes typiques : 33% (David) Question 4: Quelle est votre conclusion à propos de ce second spermogramme R On constate une nette amélioration de tous les paramètres qui étaient altérés sur le premier spermogramme. Ces modifications sont probablement liées à l’arrêt des principaux toxiques aigus (tabac et bains chauds) Il persiste cependant une asthénospermie isolée modérée Question 5: Quelle prise en charge préconisez vous ? R On peut proposer à ce couple de débuter des cycles d’inséminations intra utérine* avec sperme de conjoint (IAC) associé à une prise en nutritionnelle (obésité). une série de 6 inséminations (à discuter) avec stimulation devant : Infertilité primaire DNC : 2 ans Age de la femme < 30 ans Dysovulation par OPK de Type 1 (gonadotrophines) Test de Hunher négatif Anomalie modérée du sperme (asthénozoospermie isolée) *La stimulation de l’ovulation augmente les taux de succès de l’insémination seule et permet de corriger les troubles de l’ovulation. Dans l’infertilité inexpliquée ou masculine, les méta-analyses sont en faveur de l’association stimulation et IIU qui augment de près du double les taux de succès Cas Clinique 4 Test de Migration Survie Dr Jérôme PFEFFER Centre AMP Clinique de la DHUYS www.amp93.com Laboratoire Zerah-Taar-Pfeffer 7 rue Raymond Lefebvre 93170 Bagnolet Cas clinique n°4 Monsieur (35 ans) et Madame Herbert (28 ans) désirent, sans succès depuis 1an ½, mettre en route une grossesse. Madame vous apporte un bilan gynécologique complet et qui peut être qualifié de « normal ». Elle a des cycles réguliers et une courbe de température normale. Les dosages hormonaux J3/J21 et l’hystérographie sont normaux. Le test de Hunher est Négatif Monsieur Herbert est cadre supérieur dans une société informatique (Apple) Cas clinique n°4 Son interrogatoire précise la notion de troubles respiratoires du fait de dilatations bronchiques (il apparait d’ailleurs essoufflé) Depuis sa plus jeune enfance il a des séances régulières de kinésithérapie hebdomadaires. Il signale des épisodes très fréquents de surinfections bronchiques et sinusiennes Il est l’ainée d’une fratrie de 3 garçons. Ses deux frères ont également des troubles respiratoires. L’un d’entre eux est même considéré comme « insuffisant respiratoire » et est porteur d’une cardiopathie complexe. Cas clinique n°4 Voici les principaux résultats du 1er bilan spermiologique: Abstinence : Volume pH Numération Spermatozoïdes 3 jours 3,4 ml 6,5 15 millions/ml Cellules rondes 500 000 /ml Absence de leucocytes Viscosité normale Absence d’agglutinats Vitalité : 70% Mobilité (1h) Type a : 0% - Type b : 3% - Type c ; 15% - Type d : 82% Spermocytogramme : Formes typiques : 6% (David) Sans systématisation de formes anormales. Question 1: Quelles sont les anomalies présentes ? R OLIGOSPERMIE modérée (<20millions/ml) ASTHENOSPERMIE sévère Mobilité (a+b) < 20% Ici on peut parler d’AKINETOSPERMIE quand la mobilité progressive (a+b) est < 5% TERATOSPERMIE Question 2: Que proposez vous ? R Bilan de l’Oligospermie (le diagnostic étiologique de l’OAT implique toujours la recherche d’une composante excrétoire, sécrétoire et éjaculatoire) FSH, Inhibine B Caryotype à discuter (car pas < 5M/ml) Echographie scrotale Bilan de l’Asthénospermie Anamnèses TEST de MIGRATION SURVIE +++ Question 3: Connaissez vous les grands principes du Test de Migration Survie ? (TMS) R Le TMS vise à mimer in vitro les étapes de filtration/sélection des spermatozoïdes qui s’opèrent lors de leur remontée dans le tractus génital féminin. Les conséquences essentielles de cette filtration/sélection sont : 1- Elimination du plasma séminal contenant des facteurs décapacitants. 2 - Remplacement par un micro environnement favorable à l’expression du pouvoir fécondant (=capacitation) 3 - Elimination des débris cellulaires, spermatozoïdes morts ou immobiles , et autres cellules présentes dans le sperme 4 – Elimination d’agenst infectieux sauf les germes intracellulaires types mycoplasmes ou d’autres qui se fixent aux spz (E.Coli) Question 4: Quels sont les paramètres étudiés sur un TMS ? R Le TMS étudie deux paramètres : 1 – Le nombre total de spermatozoïdes mobiles progressifs (x106) sélectionnés (NTSP) dans la fraction techniquée et dans la totalité de l’éjaculat (x volume de l’éjaculat) 2 – Survie des spermatozoïdes sélectionnés La préparation de spermatozoïdes sélectionnés est gardée dans une étuve à 37°c sous 5% de CO2 pendant une période de 17h à 24h. A l’issue de cette période de survie, une nouvelle évaluation de la mobilité est faite. Question 5: Tous les laboratoires de biologie peuvent –ils faire le TMS ? R OUI Il n’y a pas besoin d’autorisation spécifique pour les LABM pour pratiquer le TMS dans un cadre diagnostic Cependant ce test n’est effectué le plus souvent que par les LABM agréés pour la pratique des IIU, car une expérience et des consommables spécifiques (milieux de culture) sont nécessaires. Le test à visée diagnostique est le plus souvent prescrit dans le cadre d’un bilan qui oriente vers l’AMP. Question 6: Quels sont les principaux chiffres a retenir du TMS ? R Nombre total de spermatozoïdes mobiles progressifs dans l’éjaculat. (NTSP) > 1 million dans la totalité de l’éjaculat on peut proposer une AMP de type FIV ou ICSI (dialogue clinicien biologiste) si < 1 million Survie des spermatozoïdes à 24h Positive soit > 50% on peut proposer une AMP de type FIV ou ICSI (dialogue clinicien biologiste) si < 50% Morphologie des Spermatozoïdes > 4% (Kruger) ou > 10% (David) on peut proposer une AMP de type FIV ou ICSI (dialogue clinicien biologiste) t Cas clinique n°4 Voici les principaux résultats du TMS : Méthodes : Volume de sperme utilisé: Gradient de densité 2 ml CARACTERISTIQUES du SPERME Volume Concentration Avant Sélection Apres Sélection 3,3 ml 12,8 1 ml 0,8 Apres 24h (X106 spermatozoïdes/ml) Mobilité Progressifs (a+b) 5% Non Progressifs (c) 15% Immobiles (d) 80% 15 % 5% 80% 0 10% 90% Vitalité 70% Nombre total de spermatozoïdes mobiles progressifs sélectionnés Soit pour l’EJACULAT entier 40% 20% 0,6 millions pour 1 ml 1, 98 millions/ml Spermocytogramme (David) Typiques : 10% Atypiques 90% Question 7: Quelle conclusion apportez vous à ce TMS ? R Oligospermie modérée avec athénospermie importante (akinétospermie) Apres TMS Pas d’amélioration de la mobilité progressive avec vitalité non améliorée et chutant à 24h. Le résultat d’un tel test dans le contexte d’une infécondité orientera vers la réalisation d’une AMP. Question 8: A quelle maladie générale est reliée cette anomalie ? R Le syndrome de KARTAGENER devant : ATCD de troubles respiratoires importants dès l’enfance Surinfection bronchiques et sinusienne récente Dilatation des bronches ATCD familiaux de pathologies identiques Infertilité primaire Asthénospermie importante avec akinétospermie Peu amélioré par TMS Des précisions sur le syndrome de KARTAGENER (1936) Pathologie d'origine génétique rare et peu invalidante. Fréquence basse d'hétérozygotie dans la population (1/100) Affection autosomique récessive liée à la mutation de gènes codant pour la dynéine entraînant des anomalies de l'axonème, et des ponts radiaires, une malformation de la paire centrale de microtubules. Syndrome appartenant à la famille des dyskinésies ciliaires primitives (ou Immobilité ciliaire primitive) par dysfonction des cils des muqueuses respiratoires supérieurs (ORL) et inférieurs (bronchiques) Trouble de l’évacuation du mucus bronchique et sinusien Le nom de KARTAGENER est posé devant la présence de : SITUS INVERSUS complet ou partiel (on pense qu’au début de l’organisation de l’asymétrie embryonnaire intervient des cellules ciliées qui du fait des battements organisent les futures directions droite et gauche) fréquemment ignoré et asymptomatique Autres malformations cardiaques associées (anomalie du septum intra auriculaire, transposition des gros vaisseaux) Pas de traitement étiologique Surveillance régulière cardiaque et pulmonaire Insuffisance respiratoire terminal (DDB) – Transplantation Pulmonaire Question 9: Quel est le mécanisme décrit à l’origine de l’infertilité dans le syndrome de Kartagener le syndrome de KARTAGENER et INFERTILITE L'infertilité primaire n'est décrite que secondairement mais ne touche pas forcément tous les hommes porteurs du syndrome de Kartagener . La dysfonction cilaire peut atteindre le flagelle des spermatozoïdes. Les flagelles des spermatozoïdes et les cils vibratils de la muqueuse bronchique et sinusienne ont le même « moteur moléculaire » situé au niveau du complexe tubulaire axonémal. L'examen en microscopie électronique confirme le diagnostic avec une absence de bras externes de dynéine, une asymétrie fréquente de la gaine fibreuse par non alignement des 2 colonnes avec le plan des microtubules centraux et un épaississement irrégulier de la gaine Le cycle d'attachement des bras de dynéine interne et externe du microtubule A sur le microtubule B voisin, permettant le mouvement flagellaire est perturbé. Le flagelle en fonctionne donc pas normalement et les hommes sont infertiles par diminution ou immobilité des spermatozoïdes. Question 10: Pensez vous qu’il y a une possibilité de mise en route d’une grossesse pour ce couple? R OUI Dans tous les cas, une information génétique sur le mode de transmission autosomique récessif doit être donnée au couple, de même que l'évaluation des risques pour l'enfant à naître Conseil et Enquête génétique indispensable. L‘ICSI a prouvé son efficacité pour le traitement des stérilités de cause masculine. Toutefois, l'akinétospermie rend difficile la sélection du spermatozoïde à injecter. Actuellement, elle semble la meilleure solution apportée à ces couples dont l'homme est porteur d'un syndrome de Kartagener. (plusieurs grossesses publiées) L'absence de critères morphologiques de vitalité pour les spermatozoïdes sélectionnés peut expliquer les variations dans les taux de fécondation. L’iCSI est souvent associée à un test de HOST Ce test, pratiqué sur le sperme frais sélectionné, est non délétère pour les spermatozoïdes lors d'une courte exposition .Il consiste à exposer les spermatozoïdes à une solution hypo-osmolaire, les spermatozoïdes vivants prenant une forme incurvée ou gonflée. Chapitre III Sécurité sanitaire et AMP. Cas cliniques Docteurs M. Cohen Bacrie/D. Parlier 1 2 3 4 Hépatite B Hépatite C HIV Autres IT Project 4 Juin 2010 Cas cliniques Sécurité sanitaire et AMP Docteur Martine Cohen-Bacrie Docteur David Parlier Cas clinique n° 1 • Couple 2ème union, 3 années de mariage, • Mme TC , 35 ans , infertilité inexpliquée après arrêt de contraception, 2 FCS • Test de réserve ovarienne à J3 : Estradiol 15 pg/mL; LH 2.5 UI/L; FSH 8.3 UI/L; Prolactine 7 ng/mL; AMH 3.10 ng/mL • CFA : 5 foll/ ovaire G et 6 foll/ ovaire D Cas clinique n° 1 Mr TC, 50 ans, 2ème union, fumeur, un enfant (précédente union) Examen spermiologique : • Vol 1.2 mL ; 10 millions/mL ; Atypies 87%, vitalité 70% Mobilité totale 31% ,(A,B,C : 25,4,2) • Atypies 83% centrées sur la tête; acrosome mal formé 87%, base anormale 79%, pièce intermédiaire 85%, flagelle enroulé 21% • TMS : 3 millions/mL, Atypies 85% • FRG 25% , DCS 14% Cas clinique n°1 • Question 1? – Quelle stratégie de prise en charge de l’infertilité du couple – Quels bilans complémentaires dans le cadre de la sécurité sanitaire ? Cas clinique n° 1 R • Insémination intra conjugale (IAC) prévue en janvier 2010 Cas clinique n° 1 R BILAN SECURITE VIRALE • Chez les deux partenaires • Dans les 6 mois précédant la 1ère tentative d’AMP, puis tous les 12 mois minimum si AMP répétées • Ac anti-HVC Ag HBs, Ac anti-HBs, Ac anti-HBc VIH 1 et 2 HTLV1 si région de forte endémie Syphilis Rubéole (si négatif, vaccination) femme Toxoplasmose (si négatif, contrôle régulier) femme arrêté du 11 avril 2008 Cas clinique n°1 • Tests de sécurité sanitaire Mme – Sérologie HIV négative – Sérologie HVB : Ag HBs nég, Anti HBs 15 UI/L, Anti HBc nég – Sérologie HVC : anticorps anti HVC POSITIF • Tests de sécurité sanitaire Mr : – Sérologie HIV négative – Sérologie HVC négative – Sérologie HVB : Ag HBs nég, Anti HBs 2500 UI/L, Anti HBc nég Cas clinique n°1 • Tous les résultats sont normaux sauf les Ac anti HVC positifs chez madame • Etude INVS 2006 (estimation): prévalence des Ac anti HVC 0,84%, connu chez 57 % Femme 1,02 % Ile de France 1,1% 45-49 ans 2,28 % Précarité (CMU) 2,49 % Moyent-Orient 10,17 % Afrique subsaharienne 3,12% • Que signifie la positivité des Ac anti HVC ? • Quel est l’examen à réaliser ? Cas clinique n°1 • ARN quantitatif du HVC pour MME – Résultat positif : 6,38 log UI/mL R • Les Ac anti-VHC signifient que le patient a été infecté par le VHC (sauf très rare fausse sérologie) • L’examen indispensable est la recherche d’ARN du HVC (« ARN du VHC quantitatif ») Délai = quelques jours, donc pas la veille de l’IAC Négatif = Guérison spontanée ou Guérison sous traitement ou Sérologie faussement positive Positif = Hépatite chronique C (le plus souvent) ou Hépatite aigue C (contexte, symptômes, transa élevées ++) (très rare) AMP circuit viral + Hépatologue R Questions posées lors de la découverte en AMP d’une infection virale VHB / VHC / VIH • • • • • • Evaluation du patient infecté Poser l’indication d’un traitement anti-viral Evaluer le risque de tératogénicité des anti-viraux Prévention du risque de transmission intracouple Evaluation et prévention du risque de transmission maternofoetale Evaluation et prévention du risque de transmission paternofoetale EN PRATIQUE, Si ARN VHC + Dire au patient « il faudrait savoir si votre foie a souffert du virus » « en fonction des résultats, décider si un traitement est nécessaire, et dans quel délai » « envisager une PMA en circuit viral » Consultation d’hépatologie + Examens avant la consultation d’hépatologie Génotype Bilan hépatique complet, NFS, TP, EPP, créat Sérologies VHB, VIH Bilan métabolique: EAL, glycémie à jeun Echographie hépatique Dr David PARLIER Evaluation du patient infecté L’infection est le plus souvent découverte lors du dépistage avant AMP Nécessité d’une évaluation de la maladie du foie en terme de pronostic et de nécessité d’un traitement Techniques simples et non invasives disponibles (FibroMètre V, FibroScan), échographie et biologie Précise le degré de fibrose, l’existence d’une cirrhose, d’un CHC, les comorbidités hépatiques (alcool, Sd métabolique ,…) Hépatite C Evaluation de la fibrose Biopsie hépatique (Gold standart) Remplacé en première intention par des marqueurs non invasifs de fibrose (+activité) Associant L’élastométrie hépatique (FibroScan) Un marqueur sanguin Dr David PARLIER Hépatite C Exemple de marqueur sanguin: Fibromètre Combinaison de paramètres biologiques Paramètres mesurés remboursés par la SS Dr David PARLIER Hépatite C Exemple de marqueur sanguin: Fibromètre Evalue Fibrose selon Metavir (de 0 à 4), et l’activité Calcul du test payant (50 €) et non pris en charge pour l’instant Plus fiable aux extrêmes (pas de fibrose ou cirrhose) Dr David PARLIER • Evaluation de l’hépatite chronique C • • • • • Discrète cytolyse : ALAT 65 puis 57. Echo hépatique N Génotype II, ARN du VHC 6,38 log UI/ml Evaluation non invasive de la fibrose, par FibroScan (élastométrie) et FibroMètre, en faveur d’une absence de fibrose ou d’une fibrose minime Pas de contre-indication au traitement anti-viral Le traitement antiviral est indiqué car les chances de guérison sont élevées, mais le traitement peut-être différé de quelques années Que proposez-vous à la patiente ? Cas clinique n°1 • Quelle attitude vis-à-vis de l’HCV et de l’insémination prévue? • Une prise en charge en circuit viral est-elle nécessaire? Cas clinique n°1 R Insémination possible , pas de circuit viral nécessaire pas de traitement particulier du sperme préparation habituelle en vue de IAC Poser l’indication d’un traitement antiviral – Le projet de grossesse ne justifie pas un traitement préalable de l’hépatite C L’hépatite C n’a pas d’influence sur la grossesse La grossesse n’influence pas l’évolution de l’hépatite C Baisse des transaminases et augmentation ARN fin de grossesse, puis rebond après accouchement – Indication de traitement antiviral préalable à la grossesse . Maladie hépatique sévère (cirrhose, manifestation extra-hépatique, …) (CI à l’AMP?) . Mère infectée; risque lié à l’AMP vis à vis de l’embryon infime . Mère infectée: risque de transmission lors de l’accouchement ≈ 5% Traitement à discuter selon Charge virale élevée > 106 UI /ml Risque lié au retard de l’AMP (âge de la patiente) Durée du traitement (6/12 mois) Information du couple Cas cliniques n°1 • Traitement hépatite C oui ou non? • Surveillance de l’hépatite C pendant la grossesse? • Première réponse: Traiter l’hépatite C, puis reprendre l’AMP – – – – – R la patiente est très inquiète par son hépatite le génotype est favorable en terme de succès thérapeutique (85 %) un traitement « court » (6 mois) malgré l’absence de fibrose significative La patiente est jeune, l’AMP n’est repoussée que d’un an Evolution Traitement court de 6 mois, par interféron pégylé alpha 2a (Pegasys 180 μg, 1 fois par semaine, et ribavirine (Copegus 800 mg / j). Réponse virologique rapide (RVR) = ARN indétectable à 4 semaines Réponse virologique prolongée (ARN indétectable 6 mois après la fin du traitement) = Guérison • Evaluer le risque de tératogénicité des anti-viraux – Pas de grossesse sous ribavirine et jusqu’à 4 mois après l’arrêt – Pas conception paternelle sous ribavirine et 7 mois après l’arrêt – Innocuité non démontrée pour l’interféron R • Deuxième réponse: AMP en circuit viral (si FIV /ICSI) • Prévention du risque de transmission intra couple R Vérification obligatoire de l’absence d’ARN du VHC par PCR dans la fraction finale du sperme avant procréation Sinon, traitement antiviral préalable (ICSI) • Evaluation et prévention du risque de transmission maternofoetale Risque de 5 % Plus élevé si coinfection VIH, si ARN élevé, si délai d’attente prolongé après rupture des membranes Césarienne ? (études divergentes) Allaitement non contre-indiqué • Evaluation et prévention du risque de transmission paternofoetale • Risque nul en l’absence de détection de l’ARN dans la fraction finale du sperme avant procréation Cas clinique n°2 • Mme VK , 35 ans , spanioménorrhée, anovulation, infertilité primaire, origine africaine, 1ère union • Tests hormonaux à J3 : LH 7 UI/L ; E2 45 pg/mL ; FSH 4.2 UI/L ; AMH 18.97ng/mL • CFA > 10 sur les 2 ovaires • SOPK probable Cas clinique n°2 • Mr VK , 45 ans, origine africaine, 1ère union • Examen spermiologique normal : – Volume 2mL; 50 Millions/mL ; Mobilité totale : 45%; Atypies 75%; – TMS : 30 Millions/mL , Atypies 72% – FRG : 20% Cas clinique n2 • Quelle prise en charge en AMP? • Quel bilan viral ? Cas clinique n° 2 • Stimulation modérée : CLOMID en 1ère intention rapports programmés R ECHEC Cas clinique n°2 BILAN DE SECURITE VIRALE Mme VK Ag HBS négatif, Ac anti HBS positif, Ac anti HBc positif Ac anti VHC négatif Sérologie VIH négative Mr VK Ag HBS négatif, Ac anti HBS positif, Ac anti HBc négatif Ac anti VHC négatif Sérologie VIH négative Comment interpréter ces sérologies ? Ag HBS = infection en cours par le VHB Ac anti HBc = infection passée ou actuelle par le VHB Ac anti HBS = signe une infection ancienne « guérie » Ag HBs Ac anti-HBs R Ac anti-HBc Jamais de contact avec le VHB Vaccination Cicatrice d’infection guérie Cas particulier Ac anti-HBc isolé Si ADN négatif Infection guérie Si ADN positif Hépatite B occulte (rare) PMA classique PMA risque viral Portage de l’AgHBS Cas clinique n°2 R • Mme VK • Ag HBS négatif, Ac anti HBS positif, Ac anti HBc positif • Patiente guérie , pas de traitement • Mr VK • Ag HBS négatif, Ac anti HBS positif, Ac anti HBc négatif • Patient vacciné • Pas de risque viral, AMP classique • Stimulation modérée et IAC en seconde tentative Cas clinique n° 3 • Mme DP , asiatique , 25 ans • Mariée depuis 2 ans, pas d’enfant, 2FCS • Réserve ovarienne normale, Cas clinique n° 3 • Mr DP, caucasien , 30 ans • Bilan spermiologique normal Cas clinique n° 3 • NOUVELLES VALEURS DE REFERENCE DES PARAMETRES SPERMATIQUES (SELON L’OMS 2010) – Classification des formes anormales ou atypiques selon DAVID • • • • • • • (*) Volume ≥ 2.0 mL Numération ≥ 15 M/mL Mobilité totale (A+B+C) ≥ 40 % Mobilité progressive (A+B) ≥ 30% % de formes typiques ≥ 15 % Vitalité ≥ 60 % Leucocytes < 1 M/mL* Pour un ratio de spermatozoïdes supérieur à 20 M/mL Cas clinique n° 3 • Bilan viral : Patiente Mme DP Ag HBs positif, Ac anti HBS négatif, Ac anti HBc positif Patient Mr DP Ag HBS négatif, Ac anti HBS négatif, Ac anti HBc négatif Comment interpréter les sérologies du couple ? Ag HBS = infection en cours par le VHB Ac anti HBc = infection passée ou actuelle par le VHB Ac anti HBS = signe une infection ancienne « guérie » Ag HBs Ac anti-HBs R Ac anti-HBc Jamais de contact avec le VHB Vaccination Cicatrice d’infection guérie Cas particulier Ac anti-HBc isolé Si ADN négatif Infection guérie Si ADN positif Hépatite B occulte (rare) PMA classique PMA risque viral Portage de l’AgHBS Cas clinique n° 3 • Que faire pour la patiente VHB positive? • Quelle prise en charge en AMP? Cas clinique n° 3 R • Mme DP Evaluation de l’infection virale par le gynécologue (1er bilan) bilan hépatique : ASAT ALAT GGT PAL Bili T/C, TP ADN du VHB par PCR quantitative, Ag Hbe, Ac anti Hbe, sérologie delta Echographie hépatique En seconde intention (hépato), selon les premiers résultats Evaluation non invasive: Fibro Mètre V, Fibro Scan,… Recherche d’autre cause d’hépatopathie Cas clinique n° 3 Résultats de la patiente Examen clinique normal BH strictement normal: ASAT 12, ALAT 15 TP N Ag Hbe +, Ac anti Hbe – Ag et Ac delta ADN du VHB 8,45 log UI/ml (très élevé) Echographie hépatique normal Comment interpréter ces résultats ? Distinguer la phase évolutive Log UI/ml R Charge virale très élevée Immunotolérance 8 Rupture de La tolérance Charge virale élevée Immunoélimination 6 Réactivation 4 2 O Charge virale faible / indétectable Portage inactif « Guérison » Arrêt de la réplication ADN Ag Hbe + Ac Hbe - Phase d’immunotolérance Première phase de l’infection chronique Longue en cas d’infection péri-natale (20-40 ans) ADN très élevé (>8 log UI/ml) Transaminases normales. Pas de lésion histologique Pas de traitement Surveillance Dr David PARLIER ADN AgAgHbe Hbe + + AcAc anti Hbe Hbe - - + ou - ou + + ou - ou + Phase d’immunoélimination Hépatite chronique ADN élevé (>5 log UI/ml) et fluctuant Ag Hbe + (virus sauvage) ou Ac anti Hbe + (mutant pré C) Transaminases élevées. CONSTITUTION DES LESIONS HISTOLOGIQUES Evaluation de la fibrose. Biopsie hépatique >> marqueurs non invasifs Traitement ? Dr David PARLIER AgAg Hbe + + ADN A Ac Hbe - - + ou - ou + + ou - ou + + + Portage chronique inactif ADN indétectable ou peu élevé Transaminases toujours normales (de façon répétées) Ac anti Hbe + Pas d’activité histologique Pas de traitement Surveillance / risque de réactivation Dr David PARLIER Cas clinique n° 3 • Patiente Phase d’immunotolérance • Que faire ? Cas clinique n° 3 • Patiente Pas d’indication de traitement Surveillance biologique semestrielle, et échographique annuelle • Poser l’indication d’un traitement antiviral Surveillance si immunotolérance ou portage chronique inactif (sauf cirrhose) Traitement à envisager si hépatite chronique (immunoélimination), après évaluation histologique Fibrose sévère (F3F4), avant et pendant la grossesse Fibrose modérée (F2), à débuter après le premier trimestre ou après la grossesse Fibrose minime (F1), surveillance pendant la grossesse Evaluer le risque de tératogénicité des anti-viraux Inocuité non démontrée pour l’interféron (PEGASYS) Analogues anti-VHB Première génération Lamividune (ZEFFIX, EPIVIR) Adéfovir (HEPSERA) Deuxième génération Entécavir (BARACLUDE) Ténofovir (VIREAD) Données de l’Antiretroviral Pregnancy Registry (USA). 1300 cas / an depuis 2003 Nombre de grossesses analysées Lamivudine 3089 Ténofovir 606 Fréquence des malformations fœtales similaires à la population générale EASL 2009 Cas clinique n° 3 • Patient Mr DP • Ag HBS négatif Ac anti HBS négatif Ac anti HBc négatif • Comment interpréter la sérologie du patient? • Que faire ? Cas clinique n° 3 R • Le patient n’a jamais été en contact avec le VHB • Prévention du risque de transmission intracouple Vaccination du partenaire non infecté si il n’est pas immunisé Si homme infecté, vaccination de la femme, puis vérification du taux d’Ac protecteur (10 UI/ml) avant la PMA Absence de technique validé de lavage du sperme • Quel est le risque de transmission maternofoetale ? Comment le prévenir ? Evaluation et prévention du risque de transmission materno foetale Risque de transmission au fœtus supérieur à 50 % Dépistage de l’Ag HBs obligatoire au cours de toute grossesse, au 6ième mois, même si patiente vaccinée, depuis 1992. Information du couple de la nécessité d’une sérovaccination de l’enfant « dans les 72 heures » après la naissance (mieux à la naissance) Sérovaccination efficace dans plus de 90 % Immunoglobuline anti HBs 30 UI/ Kg en IM, ou 100 à 200 UI En France, dose recommandée de 100 UI … Si charge virale élevée ou inconnue, 200 UI, dès la naissance +++ Vaccination à J0, M1 et M6 ENGERIX B 10 μmcrg GENHEVAC 20 μmcrg HBVAX-PRO 5 μmcrg A EVITER car sous-dosé Evaluation et prévention du risque de transmission maternofoetale Problème de l’échec de la sérovaccination Surtout si ADN très élevé chez la mère Etude Australienne 138 enfants de mère Ag HBS+ 100 UI d’anti HBS et vaccination 0% d’échec si ADN négatif 2,9 % d’échecs si ADN positif 8,5 % si ADN > 8 log Wiseman, AASLD 2008 Plusieurs études tendent montrer l’intérêt de la lamivudine les derniers mois de grossesse, en cas de charge virale très élevée. 76 Transmission materno-infantile du VHB : influence de la charge virale chez la mère • 313 mères AgHBs+ dont 213 avec ADN VHB+ (91 AgHBe+) • • • ADN VHB < 5 log (n = 115)/ADN VHB 5-8 log (n = 29)/ADN VHB > 8 log (n = 69) Sérocovaccination des enfants : 100 UI Ig HBs + vaccins à M0, M2, M4, M6 138 enfants testés (mères AgHBe+ [n = 61] ; ADN-VHB > 8 log [n = 47]) Taux de transmission materno-infantile en fonction du taux d’ADN VHB 10 8,5 % ADN VHB positif (%) 5 2,9 % 0% 0 ADN VHB négatif Mères • ADN VHB positif 0% 0% < 5 log 5-8 log > 8 log 4 enfants AgHBs+ (tous de mère avec ADN VHB > 8 log) • • 3/4 sérovaccination complète 1/4 vaccination seule (+ mutation D144E) www.hepatonews.com AASLD 2008 – Wiseman E, Australie, Abstract 827 actualisé Chapitre IV Les nouveaux outils d’évaluation de la fertilité féminine. Docteur C. Rongières 1 Age 2 Imagerie : HSG – Echographie - IRM 3 Impact de l’endométriose et des antécédents chirurgicaux 4 AMH – E² - FSH – Réponse à la stimulation 5 Dysovulation et OPK 6 Aspects génétiques - Polymorphismes IT Project 4 Juin 2010 Nouveaux outils d’évaluation de la fertilité féminine Dr Catherine RONGIERES Centre d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) CMCO Définition ! Un couple stable en âge de procréer sans pathologie particulière,sans contraception avec des rapports sexuels réguliers depuis au moins 18 à 24 mois. ! 20 % de chance de concevoir par cycle. ! 86 % des couples vont concevoir après un an d'essai et même s'ils avaient une pathologie diminuant leur chance par deux, plus de 80% auront conçus dans les deux ans. ! 91 % de grossesses avant 30 ans dans les 4 ans. Bilan d’un couple demandeur d’une prise en charge en AMP Interrogatoire ! Age ! Tabac ! Durée d’infertilité ! Caractère primaire ou secondaire (chgt partenaire) ! Antécédents gynéco-obstétricaux ! Fréquence de rapports sexuels ! Régularité des cycles ! Antécédents médico-chirurgicaux ! MONSIEUR: ! Tabac, ATCD Chirurgicaux, enfants, traitement médical ! Génogramme AGE Age de la femme ! La fécondité diminue avec l’âge ! Diminution significative des résultats d’AMP ! ! ! 459 patientes ≥ 42 ans. Taux de grossesses /cycles 7.7%, pour 42 ans 5.4% pour 43 et 1.9% pour 44 1 grossesse à 44 et aucune à 45 Hourvitz A et al RBM 2009 ! Par groupe d’âge; ! ! 36ans 37ans TG% 24.1 20.5 FCS% 23.0 27.2 38ans 39ans 40-45ans 13.2, 11.1 9.8 33.4 41.2 43.3 (Jiao Z 2002) Déclin de tous les aspects de la FIV Diminution ! Du pic d’estradiol ! Du nombre de follicules ! Augmentation du nombre d’ampoules Taux de grossesse significativement plus bas (Toner 91, Pearlstone 92, Roseboom 95, Dor 96, Widra 96, Fabregues 2000, Akande 2002) Evaluation de la réserve ovarienne Evaluation de la réserve ovarienne ! Dosages hormonaux de base au 3ème jour du cycle ! Echographie endovaginale (2D ou 3D) pour ! Le volume ovarien ! Le nombre de follicules antraux à J3 ! Les tests dynamiques de réserve ovarienne Taux de FSH à J3 ! Fortement corrélé dans toutes les études aux échecs en AMP ! Au moins aussi important que l’âge (Watt 2000,Akande 2002) ! Les variations intercycles sont sans conséquence ! ≥ 12 UI/L mais déjà à 10 ! Indissociable à l’estradiol à J3. Un taux élevé d’E2 associé à un taux bas de FSH est un indicateur de MR sauf en cas d’OPK Mais attention aux différentes techniques de mesure Variations intercycles des taux de FSH de base ! Un taux élevé de FSH une fois est aussi péjoratif qu’un taux élevé persistant ! Pic d’estradiol plus bas ! Moins de follicules ! Moins d’ovocytes récupérés (Scott 90, Martin 96, Lass 2000) ! Réévaluation de la FSH de base après échec de FIV ou annulation Hormone anti-mullerienne AMH Total répondeuse Normo Mauvaises répondeuses P N=119 N=84 N=35 Age 33.8 32,8 36.3 (années) (22.3-44) (24.4-44) (22.3-43.3) FSH 6.6 6.0 10.5 <0.001 39.5 40 39.4 NS 0.9 1.4 0.2 <0.001 8 11 4 NS (UI/L) Estradiol (pg/ml) AMH (ug/l) AFC <0.001 (n) AFC= antral follicle count (van Rooij 2002) Valeur de AMH AMH est plus performante que la FSH pour prédire la mauvaise réponse Barah D et al FS 2009 Nombre de follicules antraux J3 FSH Score des mauvaises répondeuses (Bancsi 2002) NR MR P (n=84) (n=36) 6.6 ± 2.5 12.9 ± 9.4 <0.001 41.75 ± 17 67.5 ± 86 NS 118 ± 46 70 ± 47 <0.001 11.6 ± 6.2 4.2 ± 3.3 < 0.001 12.4 ± 5.8 10.3 ± 7.8 0.001 31 (24/77) 10 (3/30) 0.024 (UI/L) E2 (pg/ml) Inhibin B (pg/ml) AFC (n) Volume ovarien (ml) Gross évol (%) ! A l’inverse de la FSH, l’AMH est très corrélée au CFA en dépit d’un follicule qui évoluerait à J3 Fanchin R Fertil Steril 2009 ! AMH est plus stable en intercycle que le CFA Van Disseldorp HR 2009 Le meilleur test serait la stimulation elle-même ? ! Age est un facteur prédictif très fort ! FSH à J3 est fortement corrélés à la réponse ovarienne ! AMH est le plus puissant des indicateurs à lui seul. Peut être dosé à tous moments du cycle ! L’AFC est fortement corrélés à la réponse ovarienne et aux taux de grossesses ! Les tests de réserve ovarienne sont peu utilisés en France ! Coût chez une femmes ≥ 38 ans est 3.6 fois plus < 38 ans par naissance (10975 Euros soit 72000 FFrs, 31000 dollars versus 187000 ) ( Suchartwatnachai 2000, Griffith A HR 2010) Le Volume ovarien > FSH à J3 ! Age et volume ovarien ! Diminution du nbre de follicules et haut taux d’annulations ! Corrélation entre âge et FSH, FSH et AFC ! Pas de corrélation entre âge et volume ovarien , FSH et volume ovarien (Sharara 1999, Erderm 2002) ! Les taux de FSH à J3 auraient moins de valeur quand: ! Age élevé, fumeuse ! petit volume ovarien (Syrop 1999) Age de la femme ! Déterminant dans les résultats ! Déterminant dans la prise en charge ! Est lui-même un facteur de stérilité ! Doit entraîner une prise en charge plus « musclée » d’emblée Mais aucun traitement (IIU ou FIV) ne pourra réparer les effets de l’âge maternel Hystérograsalpingographie ! A faire dès qu’il est question de traitement QUELQU’IL SOIT ! Perméabilité tubaire+++, Cavité utérine (Malformations..) Brassage péritonéale ! A confronter aussi aux ATCD de la patiente Y-a-t-il un intérêt à faire une exploration pelvienne ? ! HSG : sensibilité de 65% et spécificité de 83%. ! pour les pathologies tubaires ( Belisle 1996, Swart 1995, Evers 2003) ! Fertiloscopie ! diagnostique ! Coelioscopie ! reconnaît les pathologies ! Permet leur traitement endométriose légère (I et II) (Marcoux 1997) ! Pronostic ! HSC : quand existe un doute ! sur la cavité ! Echecs au traitement (IIU ou TE) Les limites de l’hystérographie 756 hystérographies ! HSG normales 95,7% Coelio normales ! HSG douteuses 70% Coelio normales ! Obturation tubaire 92,5% Coelio anormales distale unilatérale HSG normales 3,4% Coelio anormales L’hystérographie ! Devrait être faite par un gynécologue obstétricien ! Examen clé, injustement délaissé ! Technique rigoureuse : ! ! antibiotique produit hydrosoluble fluide ! Affirme l’obturation et son siège ! Evalue le degré de dilatation ! Evalue l’état de la muqueuse tubaire, au besoin salpingographie sélective ! plis tubaires, aspect alvéolaire en nid d’abeille ! Brassage péritonéal Obturation tubaire bilatérale proximale Cathétérisme tubaire • Pas de littérature • Spasme tubaire • Se méfier surtout si aucun ATCD • Reprogrammer une HSG avec • Cathétérisme tubaire • +/- Fertiloscopie ou Coelioscopie si échec Uterus normal HSP HSP bilatéraux HSP HSP Utérus unicorne Utérus bicorne bicervical Utérus unicorne unicervical Utérus cloisonné Utérus cloisonné Gestes chirurgicaux ! résection de cloison hystéroscopique ou échoguidée ! taux de FC: 79% ->15% Les uterus distilbène ! DES prescrit de 1950-1977 ! 80 000 filles ! cancer du col et du vagin (1/1000) ! aNies tubaires ! aNies cervicales ! aNies utérines (2/3 des cas) ! plastie souvent possible ! pas d ’aNie rénale Polype Fibrome Synéchies Echographie pelvienne ! En consultation ! De première intention ! Par voie vaginale ! Bonne valeur diagnostique ! Bonne concordance avec hystéroscopie ! Echo 3D idéale pour les malformations Hydrosalpinx echo Echo 2D Polype Echo 2D Fibrome Echo 2D hystérosono Synéchies Malformations Fertiloscopie ! Sous anesthésie locale ou générale ! 1er cathéter introduit dans l’utérus, ballon gonflé à 2-3 ml d’air (Wallace, FT 1-29) ! 1 cm sous le col anesthésie lidocaine +adrénaline ! Introduction de l’aiguille de Veress et remplissage de 200ml de Chlorure de Na. Ecoulement facile et libre de la solution ! Introduction du 2ème cathéter Insuflation du 2ème ballon par 5 ml d’air ! Visualisation de la face postérieure de utérus, des ovaires, fossettes ovariennes, utérosacrés, Pavillons et trompes jusqu’aux cornes. Fertiloscopie méthode Watrelot ! Epreuve au bleu avec un bleu de méthylène peu dilué ! Si normale arrêt ! Si pathologique, passage en coelioscopie ! Salpingoscopie, petite adhésiolyse, biopsie ! Possibilité de drilling ovarien: ! Retrait du trocard. Pas de point de suture ! Hystéroscopie Trompes Ovaires Résultats globaux de 160 fertiloscopies (Watrelot 1999) Pathologies n % Echecs 5 3.1 Complications 1 0.6 Normal 60 37.5 Endométriose 21 13.1 Post infectieux 58 36.2 Petites anomalies 15 9.3 Total 160 Vidéo Fertiloscopie bleu Video fertiloscopie Drilling Syndrome des ovaires polykys1ques Syndrome des ovaires polykys1ques décrit par Stein et Leventhal en 1935 (Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries Am J Obstec Gynecol 1935;19: 181-191) femmes avec ! obésité ! hirsutisme ! infertilité ! ovaires agrandis et scléreux ! fertilité et régularité des cycles restaurées par résection ovarienne Syndrome des ovaires polykys1ques ou SOPK ! endocrinopathie la plus fréquente de la femme en âge de procréer ! véritable problème de santé publique: ! pathologie de la reproduc1on ! risque métabolique et cardiovasculaire ! risque de cancer ? Défini1on du SOPK: difficile et discutée “I can’t define it , but I know it when I see it.” ! absence de marqueur phénotypique unique et indiscutable ! é1ologie inconnue ! présenta1on clinique hétérogène et variable dans le temps Défini1on du SOPK Conférence de RoGerdam 2003 Syndrome de dysfonc1on ovarienne comportant 2 sur 3 des éléments phénotypiques suivants: ! oligo et/ou anovula1on ! hyperandrogénie clinique et/ou biologique ! aspect échographique d’ovaires micropolykys1ques ! exclusion d’autres causes de dysovula1on / hyperandrogénie : ! hyperplasie congénitale des surrénales ! tumeur androgénosécrétante ovarienne/surrénalienne ! hyperprolac1némie ! syndrome de Cushing RoGerdam ESHRE/ASRM-‐Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus Associa1on fréquente du SOPK avec un syndrome métabolique SOPK = risque accru d’anomalies métaboliques ! de diabète de type 2 ++, avec une haute prévalence au delà de la ménopause, ! de maladies cardio-‐vasculaires un syndrome métabolique, témoignant d’une insulino-‐ résistance doit être recherché Prévalence du SOPK oligoménorrhée et hyperandrogénie 6,8% - grecques 6,5% - espagnoles 4,6% - blanches USA 3,4% - noires USA 4,4 à 7,4% - blanches USA oligoménorrhée 21% - Indiennes Pimas 21 à 22% - pop. générale 26% - f. aménorrhées MPO échographique 87% - f. oligoménorrhées 92% - f. hirsutes Diagnos1c du SOPK associa1on de 2 sur 3 composantes : ! hyperandrogénie typique ! anovula1on mais ! signes échographiques inconstante Les ou1ls: ! la clinique ! la biologie ! l’échographie Diagnos1c du SOPK « clinique » Hyperandrogénie : Oligo-anovulation : ! hirsutisme: ! oligoménorrhée = moins de 9 ! Score de Ferriman-Gallwey ! autres signes : ! ! ! acné séborrhée alopécie ! éliminer autres causes d’ hyperandrogénie dosage de ! testostérone ! 17 OH Progestérone menstruations/an ! ! ! hyperprolactinémie insuf. hypothalamique fonctionnelle insuffisance ovarienne « incipiens » dosage de ! prolactinémie, ! LH et FSH Es1ma1on semi quan1ta1ve selon Ferriman-‐Gallwey Diagnos1c du SOPK « clinique » Hyperandrogénie : Oligo-anovulation : ! hirsutisme: ! oligoménorrhée = moins de 9 ! score de Ferriman-Gallwey ! autres signes : ! ! ! acné séborrhée alopécie androgénique ! éliminer autres causes d’ hyperandrogénie dosage de ! testostérone libre ! 17 OH Progestérone menstruations/an ! à distinguer d’autres causes d’anovulation : ! ! ! hyperprolactinémie insuf. hypothalamique fonctionnelle insuffisance ovarienne prématurée dosage de ! prolactinémie, ! LH et FSH Diagnos1c du SOPK « clinique » Hyperandrogénie : Oligo-anovulation : ! hirsutisme: ! oligoménorrhée = moins de 9 ! score de Ferriman-Gallwey ! autres signes : ! ! ! acné séborrhée alopécie androgénique ! éliminer autres causes d’ hyperandrogénie dosage de ! testostérone libre ! 17 OH Progestérone menstruations/an ! à distinguer d’autres causes d’anovulation : ! ! ! hyperprolactinémie insuf. hypothalamique fonctionnelle insuffisance ovarienne prématurée dosage de ! prolactinémie, ! LH et FSH Défini1on échographique de la micropolykystose ovarienne (MPO) conférence de RoGerdam 2003 ! couronne d’ au -‐ 12 follicules de pe1t diamètre = 2 à 9 mm et/ou ! ovaires de grande taille: augmenta1on du volume ovarien > 10 ml -‐ hypertrophie du stroma Balen AH., Laven J.S.E., Tan S.L and Dewailly D. Human Reproduc1on Update 2003; 9:505-‐14 Diagnos1c échographique de la micropolykystose ovarienne (MPO) conférence de RoGerdam 2003 ! Signes sur un seul ovaire suffisent au diagnostic de MPO ! Si 1 follicule > 10 mm ou un corps jaune, à refaire en début de cycle ! Volume ovarien = formule : 0,5 x L x l x e ! Critères non validés si pilule ou ménopause ! Approche endovaginale proposée en 1ère intention ! MPO sans trouble ovulatoire et/ou sans hyperandrogénie: ! pas de diagnostic de SOPK mais simplement micropolykystose ovarienne ! Signes subjectifs (densité stromale, distribution folliculaire, …): pas dans la définition consensuelle de la MPO ! Principal diagnostic différentiel: l'ovaire multi-folliculaire : ! ! ! moins de follicules, follicules plus gros RoGerdam ESHRE/ASRM-‐Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus pas d'augmentation excessive du volume ovarien Évalua1on du terrain métabolique Recherche d’une obésité abdominale: ! poids/taille2 = BMI: > 30 = obésité ! périmètre abdominal: > 88 cm = obésité abdominale ♀ Tolérance au glucose: ! diabète = glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l 2 x de suite ! trouble de la tolérance au glucose : Mesure de la PA ! HTA = PAS ≥ 130 et PAD ≥ 85 mmHg ! hyperglycémie à jeun entre 1,10 et 1,26 g/l et/ou ! glycémie entre 1,40 et 2,00 g/l à la 120ème min de l’HPO Dyslipidémie : ! TG ≥ 1,50 g/l et ! HDL-cholestérol ≤ 0,5 g/l Élimina1on des autres causes ! Formes non classiques de bloc surrénalien en 21 OHase : ! ! ! Tumeurs virilisantes ovariennes ou surrénaliennes : ! ! ! ! CLU (Cor1sol libre urinaire) absence de freinage du cor1sol plasma1que à la dexaméthasone Hyperprolac1némie ! ! testostérone totale > 2 ng/ml S-‐DHA très élevé Imagerie Hypercor1cisme : ! ! ! 17 OH Progestérone basale > 5 ng/ml test au Synacthène* (ACTH): 17 OH P > 10 ng/ml en post -‐ s1mula1f Prolac1ne plasma1que Hirsu1sme idiopathique : ! ! échographie normale clinique: pas de dysovula1on Biologie contribu1ve • testostérone totale > 0,6 ng/ml • • • • mais < 1,5 ng/ml testostérone libre calculée – nécessité de 2 dosages: Te totale et SHBG – Te libre calculée = T/SHBG x 1000 17 OH progestérone < 2 ng/ml Prolactine < 25 ng/ml Cortisol libre urinaire (CLU) N Autres critères biologiques ! LH ou rapport LH/FSH (> 2 en RIA, > 1 en IRMA) ! inconstant: ≅ 50 % ! LH basale + conjointe de la Te ! intérêt si protocole de s1mula1on ! Pas d’indica1on pour: ! delta 4 androstènedione : mais peu contribu1f ! sulfate de DHA : faible et inconstante ! test à la GnRH (ou LH-‐RH): réponse explosive de LH (> à 30) peu contribu1ve En résumé, pour diagnos1c de SOPK 1. Présence de 2 sur 3 des composantes suivantes: ! ! ! ! Hyperandrogénie Anovulation Signes échographiques de micropolykystose ovarienne exclusion d’autres causes de dysovulation / hyperandrogénie 3. Clinique: ± complète, recherche de ! Dysovulation ! Hyperandrogénie ! Syndrome métabolique ? Poids, périmètre abdominal PA 5. Échographie ovarienne 7. Biologie contributive: diagnostic positif et d’exclusion ! ! ! ! ! Testostérone plasmatique totale et/ou libre 17 OH Progestérone Prolactine Glycémie à jeun, bilan lipidique LH – LH/FSH Physiopathologie des SOPK ! Inconnue ! Anomalies primi1ves de l’ovaire: ! troubles de la synthèse des androgènes: ! anomalies des cellules thécales hyperandrogénie ! anomalies de la folliculogénèse: ! anomalies des cellules de la granulosa anovula1on ! Rôle de l’hyperinsulinisme/insulinorésistance ! Géné1que ? Traitement des SOPK ! Traitement de l’infécondité ! Traitement de l’hyperandrogénie ! La prise en charge thérapeu1que de l’insulinorésistance Traitement de l’hyperandrogénie des SOPK ! Acétate de Cyprotérone ! Spironolactone ! Autres an1-‐androgènes Acétate de cyprotérone ! an1-‐gonadotrope et an1-‐androgène: ! bloque la produc1on ovarienne d’androgène ! inhibe : l’ac1vité 5 α-‐réductase la liaison réceptorielle de la DHT ! associa1on 50 mg d’AC + 17 β estradiol ! sur 20 jours avec arrêt de 7 j (sans tenir compte des règles). ! abandon des schémas anciens AC et éthinylestradiol ! est contracep1f ! aménorrhée iatrogène fréquente Spironolactone ! ac1vité an1-‐androgène : ! blocage compé11f sur le récepteur de la DHT ! augmenta1on périphérique de l’aroma1sa1on de Te en E2 ! 100 à 200 mg/j ! perturba1on fréquente des cycles (effets progestéroniques) ! tératogène; prescrip1on associée d’un moyen contracep1f Autres an1-‐androgènes ! an1-‐androgènes non stéroïdiens (flutamide, nilutamide) ! inhibiteurs de la 5 α-‐réductase (finastéride) ! pas d’effets significa1vement supérieurs / AC ! pas d’effet an1-‐gonadotrope (adjonc1on d’un estroprogesta1f) ! pas d’AMM française pour le traitement de l’hirsu1sme Traitement des SOPK ! Traitement de l’infécondité ! Traitement de l’hyperandrogénie ! La prise en charge thérapeu1que de l’insulinorésistance La prise en charge thérapeu1que de l’insulinorésistance 2 objec1fs ! contrer les effets de l’hyperinsulinisme sur l’ hyperandrogénie et l’anovula1on ! prévenir le risque métabolique et cardio-‐vasculaire des SOPK Améliora1on de l’insulino-‐sensibilité ! style de vie, règles hygiéno-‐diété1ques ! poids ! adiposité viscérale ! masse maigre et u1lisa1on périphérique du glucose ! traitements médicamenteux Améliora1on du style de vie Mesures diété1ques, rééduca1on alimentaire ! ac1on sur rythme alimentaire, structura1on des repas, améliora1on des choix alimentaires… ! importance du suivi nutri1onnel et diété1que à long terme ! objec1f: perte de poids modérée mais constante ! les régimes « très basses calories » : ! ! intérêt expérimental à proscrire en praDque, délétères et inefficaces à moyen et long terme L’exercice physique ! 30 min à 1 h de marche ac1ve / jour ! 1 ac1vité « spor1ve » / semaine Effets des mesures diété1ques ! poids de 10% = anomalies métaboliques : ! ! sensibilité à insuline, tolérance au glucose anomalies lipidiques ! poids de 10% = anomalies « reproduc1ves » : ! ! testostérone totale, SHBG, testostérone libre volume ovarien et nombre micro-‐follicules restaura1on cycles réguliers, -‐ longs et ovulatoires ! % de grossesses spontanées ! ! résultats « biologiques » observés avant perte de poids significa1ve Traitements médicamenteux « insulino-‐sensibilisateurs » ! Mexormine ! Thiazolidinediones ou glitazones -‐ troglitazone -‐ rosiglitazone (Avandia®) -‐ pioglitazone (Actos®) sensibilité périphérique à l’insuline produc1on hépa1que de glucose Mexormine: bénéfices chez SOPK obèses ou à poids normal sur les études contrôlées en double insu Doses habituelles: de 1500 à 2000 mg mexormine/j paramètres pondéraux : IMC ≅ 4 % insulino-‐sensibilité : insulinémie à jeun tolérance au glucose modeste des taux d’ovula1on spontanée 2/5 mois vs 1/5 mois fonc1on ovarienne sous induc1on ovulatoire (citrate de clomiphène ++) androgènes plasma1ques ≅ 20 % SHBG taux de grossesses -‐ sécurité ? Résumé des bénéfices de la mexormine dans l’induc1on ovulatoire et l’obten1on de grossesse Harborne L et al. Descrip1ve review of the evidence for the use of mexormin in PCOS. Lancet 2003; 361; 1894-‐1901 Niveau de preuve Importance du bénéfice sous mexormine Ovula1ons spontanées + non rando.: > 90 % rando.: 0 – 35 % Ovula1ons avec clomiphène + taux ovula1on: 64 -‐ 82 % Ovula1ons avec FSH (et avant FIV) + follicules dominants pic d’estradiol échecs s1mul: 0 vs 32 % Ovula1ons avec FIV + ovocytes matures taux fécondité: 64 vs 43% taux grossesse: 70 vs 30% +/-‐ taux de FC: 10-‐13 vs 42-‐73% Fausses couches Clomiphene, Mexormin, or Both for Infer1lity in the PCOS Legro LS et al. N Engl J Med 2007;356:551-‐66 626 femmes PCOS randomisées: citrate de clomiphène, mexormine ou les 2 sur 6 mois Glitazones dans les SOPK ! effets biologiques des glitazones: proches de ceux de la mexormine : ! insulinémies indépendamment ! insulino-‐sensibilité du poids ! effets variables sur la glycémie à jeun ! effets variables sur la testostérone totale ou libre ( ou non modifiée) et la SBP ( ou stable) ! effets ovulatoires ! améliora1on des taux d’ovula1on sous induc1on ovulatoire (citrate de clomiphène) Majora1on dose – dépendante du taux moyen d’ovula1on dans SOPK par la troglitazone Azziz R et al J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001 86; 1626-‐1632 Traitement des SOPK ! 1er objec1f: la perte de poids ! approche hygiéno-‐diété1que ++++ ! 2ème objec1f: améliorer la réponse ovulatoire aux traitements inducteurs ! approche hygiéno-‐diété1que ! Mexormine ! 3ème objec1f: à long terme, la préven1on ? ! des troubles de la tolérance au glucose ! de la morbi-‐mortalité cardio-‐vasculaire ! quels traitements ? études en cours Endometriose et AMP ! Beaucoup d’études observationnelles…… ! Divers effets délétères rapportés et controversés: ! Diminution de la réponse ovarienne,altération de la qualité ovocytaire, ! effets anti spz , diminution des taux d’implantation, de la qualité embryonnaire, ! de l’implantation et augmentation des FCS ! Plus constamment rapportés: ! ! Increased cancellation rate ! Petite diminution des taux de fécondation et de la qualité embryonnaire Mais impact limité sur les taux de grossesses Results of IVF: Endometriosis vs tubal lesions Barnhart et al F&S 2002 ! IVF & Endometriosis No difference (Canis HR 2001) Endometrioma! endometriosis! tubal! Number! 74! 299! 127! Oocytes! 9,50 ± 4,81! 10.94 ± 5.01! 10.6 ± 5.2! Embryos! 4,67± 3,20! 4.75 ± 3.60! 5.14 ± 3.4! Fertilization ! 49.1 %! 43.4 %! 48.5 %! Transfer! 62! 244! 104! % transfer! 83.8 %! 81.6 %! 81.9 %! pregnancy! 22! 86! 32! pregnancy /OPU! 29.7 %! 28.8 %! 25.2 %! pregnancy /ET! 35.2 %! 30.8 %! 35.5 %! Chirurgie et/ou AMP ! The surgery is the one treatment of endometriosis ? ! Stade I-II ! Stade III-IV ! Avant AMP ! AMP Combien de fois? ! IIU ou FIV ! Risques de récidives. Stade I-II Stade I-II ! Il existe une différence significative ! 26% de grossesses versus 18% apporte un bénéfice de 8% soit 12 laparoscopies pour obtenir une grossesse ! Marcoux a un suivi de 36 mois , Parazzini de 12 mois. Stade III-IV Endométriose profonde Bianchi Ph. (J Min Inv Gynecol 2009;16:174)! ! 169 patients! Groupe ! ! Sans chirurgie ! ! ! ! ! ! Après chirurgie! p=0,004! ! ! n. ! 105 ! ! ! !! 64! ! ! ! ! Taux de grossesse! ! 24 %! ! ! 41 %! ! Stade III-IV ! Après chirurgie 50% de grossesses ! Pré traitement avec GnRH avant la chirurgie augmente les risques de diminution de la RO (Matsuzaki et al Hum Reprod 2009) ! La chirurgie de l’endometriose profonde peut entraîner des complications lourdes. Mais elle diminue les douleurs sans augmenter les taux de grossesses. Vercellini and al Am J Obstet Gynecol 2006, sauf si on fait une AMP Bianchi and al J Min Inv Gynecol 2009;16:174. Avant AMP ! Après chirurgie ! ! ! ! ! lus de FSH P timulation plus longue S Estradiol plus bas Implantation, Taux de grossesses similaires ! Demirol and al RBM online 2006 Avant AMP ! No difference between endométriomas group and control group ! Similar ovarian response of both ovaries if one of them has an endometrioma Benjamin C Am J Obstet Gynecol 2004 Avant AMP ! Stade I-II :dépend de la politique du centre ! Pas de connaissance avant ! Systematique ou après echec AMP ! Stade III-IV :Chirurgie en première ligne ! Symptomes cliniques, diagnostique d’endométriome, exclure un cancer ! Amélioration par la chirurgie péritonéale (adhesiolyse) plus que la kystectomie ? ! Endometriose profonde: ! Traitement chirurgical est douleur dépendant. Risque de développement ? IUI or IVF Meilleurs résultats en FIV qu’en IIU même au stade I et II. ! Grossesse obtenue plus vite. ! ! Dmowski PW et al Fertil Steril 2002 FIV ou abstention ! Faible contribution de la FIV après chirurgie ! 44% de grossesses spontanées (194 femmes) ! 32% of pregnancies after IVF ! BUT 124 women without pregnancy and without IVF? St ce que ce sont les mêmes patientes ? (durée d’infertilité, importance de endometriose) ! Certaines n’ont pas accès à l’AMP? ! ! Somagliana E Fertil Steril 2009 recurrence ! Stage III or IV ! 31% CRR (cumulative rate of recurrence) ! 7% in IVF, ! 43% in IUI and IVF, ! 70% in IUI ! Il semble mieux d’avoir de hauts taux d’estradiol peu de temps que des taux moyens souvent et/ou longtemps . ! Thomas M et al Fetil Steril 2006 Recurrence ! La crainte d’une augmentation de volume d’un endometriome est injustifiée. Benaglia L RBM Online 2009 Recurrence ! S’il existe une kystectomie bilatérale Les taux de grossesses diminuent Même résultat si chirugie itérative Somigliana E et al Hum Reprod 2008 Guidelines Vercellini P hum reprod 2009 ! Chirurgie de l’endométriose profonde ! Pas de chirurgie itérative ! Balance bénéfice risque Conclusion endométriose ! Le benefice de gain de grossesses après chirurgie est faible de 10% à 25% . ! L’effet de la chirurgie sur le péritoine est faible ainsi que les conséquence d’une endométriose profonde (enterme de taux de grossesses) ! Seule la chirurgie d’endométriome de plus de 4 cmsemble avoir un réel intérêt ! La chirurgie doit permettre de traiter la douleur et permettre une grossesse spontanée ! Il est préférable de choisir la FIV que l’IIU Obtention plus rapide d’une grossesse. EFFICIENCE Organigramme Pouly JL 2007 Traitement des lésions en fonction de la clinique! les analogues n’ont pas fait! la preuve de leur efficacité ! et retardent l’AMP! Infertilité et ventre chirurgical ! Toutes interventions abdominales ! ! ! ! péritonite hyperthermie, suppuration ré intervention drainages multiples, prolongés ! Toutes interventions gynécologiques ! ! myomectomies postérieures chirurgie de l ’endométriose Fertilité et appendicectomie ! Etude de cohorte Anderson, 1999, B.M.J ! 9840 appendicectomisées vs. contrôles ! fertilité identique ! Rupture appendiculaire ! RR infertilité de 4,8 Urbach, 1999, Can. J. Surg. Maladies inflammatoires digestives et fertilité ! Crohn, rectocolite ! pas + d ’infertilité ! Hypofertilité ! lors des poussées ! < carences Maladies inflammatoires digestives et fertilité Infertilité Chirurgie Pas de chir. Crohn 12% 5% RCUH 25% 7% N = 503 Hudson, Int. J. Obstet. Gynecol. Ventre chirurgical et infertilité: CAT ! Interrogatoire +++ ! Comptes-rendus opératoires et d ’hospitalisations ! Clinique ! HSG ! Indication d ’open-cœlioscopie bien pesée Ventre chirurgical et infertilité: CAT ! Cœlioscopie opératoire Prudence Aspect génétique et polymorphisme ! Recherche de X fragile en cas d’IOP et d’IO chez les femmes jeunes ! Caryotype systématique en cas d’ICSI? Et en cas de FIV? ! Caryotype en cas de d’échec d’implantation, mauvaise qualité ovocytaire ! Bilan de FCS si nécessaire ! Pas de résultat réel actuellement pour les polymorphismes de la FSH mais ne pas oublier de changer de traitement. Les indications absolues de la FIV ! Stérilités tubaires définitives : Salpingectomie bilatérale Stérilisation tubaire non opérable ou échec de repermabilisation ATCD de chirurgie digestive compliquée avec pelvis gelé ! Endométrioses sévères stade III et IV Les indications relatives ! Echecs des autres techniques de AMP: ! Stimulation de l’ovulation avec IIU ! Pathologies tubaires : ATCD GEU… ! Stérilité mixte associant facteur féminin et facteur masculin ! Age ! Diminution de la réserve ovarienne (FSH, Age, mauvaise réponse) Indications masculines ICSI ! Oligospermie <1 millions ! Test de capacitation < 1 million ! Hyperactivation avant après ! Tératospermie avant < 4% et après ! Echec de fécondation en FIV ! Taux de fécondation < 30% sur des ovocytes matures ! Stérilité idiopathique ! 1/2 FIV 1/2 ICSI Organigramme decisionnel Stérilité du couple Indication de FIV d'emblée Stérilité tubaire définitive endométriose sévère ICSI Stimulation de l'ovulation avec ou sans IIU d'emblée Age limite (>38 ans) pathologies tubaires sévères sperme limite Stérilité mixte Echecs Passage en FIV Passage en FIV Chapitre V Chirurgie et fertilité en dehors des trompes. Cas cliniques Docteur L. Larue 1 2 3 4 5 Cavité utérine - Myomes Endométriose pelvienne légère et complexe Kystes ovariens Pelvis adhérentiel Drilling ovarien IT Project 4 Juin 2010 Cas clinique 1 Femme de 30 ans Infertilité de 2 ans Pas d'ATCD Cycles réguliers. Ménorragies modérées Examen utérus pamplemousse Hypothèses diagnostiques CAT ? IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 1 Femme de 30 ans Infertilité de 2 ans Pas d'ATCD Cycles réguliers. Ménorragies modérées Examen utérus pamplemousse Hypothèses diagnostiques: Myomes CAT ? Bilan fertilité , bilan myome, traitement IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 1 Hypothèses diagnostiques : Rapports entre myomes et fertilité ? CAT Quel bilan de fertilité Quel bilan de myome Quel traitement IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 1 Hypothèses diagnostiques : Rapports entre myomes et fertilité ? Clair si atteinte de la cavité utérine ou volume important. Importance d'un bilan complet de fertilité CAT Quel bilan de fertilité : Complet H et F Quel bilan de myome : − − − HSG Echo IRM : cartographie, Endoscopie HSK, SonoG , Coelio IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 1 Bilan de ce couple : Réserve ov nle SPG nl HSG trompes Ras déformation de cavité Cartographie : 1ss 4cm; 1 int 3cm; 1 sm 2 cm Sur quelles données posez vous l'indication Quelles sont les indications opératoires Quelle méthode de TT IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 1 Sur quelles données posez vous l'indication : Quelles sont les indications opératoires : Les symptômes , le volume, l' évolutivité, la localisation Myomes symptomatiques, évoluants rapidement Volumineux ?, Sous muqueux. Quelle méthode de TT Hsk myomes unique sm< 3cm, Coelio unique < 8cm Laparo si multiples > 6 cm Embolisation IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 1 Sur quelles données posez vous l'indication : Les symptômes , le volume, l' évolutivité, la localisation => Ménorragies, M sm Quelles sont les indications opératoires : Myomes symptomatiques, évoluant rapidement Volumineux ?, Sous muqueux. Quelle méthode de TT => Hsk op puis IAC Hsk myomes unique sm< 3cm, Coelio unique < 8cm Laparo si multiples > 6 cm Embolisation IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 1 Que feriez vous si : Même cas asymptomatique Si HSK nle Si associé à 1 myome inter de 8 cm 1 Myome de 6cm SS et 2 Inter de 3 et 4 cm − − − < de 30 ans 39 ans Insuffisance Ov IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 1 Que feriez vous si : Même cas asymptomatique : idem Si HSK nle : pas de chir , IAC Si associé à 1 myome inter de 8 cm : Laparo 1 Myome de 6cm SS et 2 Inter de 3 et 4 cm − − − < de 30 ans : Laparo 39 ans : FIV directe Insuffisance Ov : Fiv directe IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 2 Patiente de 28 ans Infertilité de 2 ans Cycles réguliers, dysménorrhée occasionnelle, patiente stréssée. Quel bilan faites vous IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 2 Patiente de 28 ans Infertilité de 2 ans R Cycles réguliers, dysménorrhée occasionnelle, patiente stréssée. Quel bilan faites vous : Bilan fertilité complet H et F car Durée > 2 ans Hsg, echo, réserve ov, Spg = normaux Hypothèses, CAT ? IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 2 Patiente de 28 ans Infertilité de 2 ans Cycles réguliers, dysménorrhée occasionnelle, patiente stréssée. Quel bilan faites vous : Bilan fertilité complet H et F car Durée > 2 ans Hsg, echo, réserve ov, Spg = normaux Hypothèses, CAT ? − − − Infertilité inexpliquée Endométriose Choix : Pas de coelio, IAC IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes R Cas clinique 2 3 IAC faites pas de grossesse Dysménorrhée gênante avec dyspareunie occasionnelle, toujours aussi stréssée Quel bilan faites vous Quel traitement proposez vous IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 2 3 IAC faites pas de grossesse Dysménorrhée gênante avec dyspareunie occasionnelle, toujours aussi stréssée Quel bilan faites vous − Echo, IRM, Coelioscopie Quel traitement proposez vous − IAC ou passage en fiv IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes R Cas clinique 2 R 3 IAC faites pas de grossesse Dysménorrhée gênante avec dyspareunie occasionnelle, toujours aussi stréssée Quel bilan faites vous − − − − Echo, IRM, Coelioscopie endometriose stade 4 petit endometriome G, Trompes perméables. Est ce nl de ne pas avoir fait le dg avant ? La CAT auraitelle été différente ? Que proposez vous ? IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 2 1 ére FIV proto long, 2W implantés, échec 2 ème FIV , 3 W implantés grossesse triple, appendicite a 18 SA , FC Totale Revue 6 mois après, reprise des douleurs menstruelles, examen MLUG de 3 cm CAT IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 2 1 ére FIV proto long, 2W implantés, échec 2 ème FIV , 3 W implantés grossesse triple, appendicite a 18 SA , FC Totale Revue 6 mois après, reprise des douleurs menstruelles, examen MLUG de 3-4 cm CAT Echo ca 125 = récidive de l'endométriome Que faites Vous IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes R Cas clinique 2 CAT R Echo ca 125 = récidive de l'endométriome Que faites Vous Base de réflexion − − − Symptomes Taille Atcd de chir Indication chir : Tout endometriome de novo, pour récidive = symptome et taille >3 cm Alternative: ponction, ethanolisation IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 2 Suite Chir KIP puis Fiv programmée G naturelle avant Accouchement IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 3 Femme de 32 ans ATCD de salpingite à 18 ans Cycles irréguliers 26 à 35 J Examen clinique Nl CAT IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 3 Femme de 32 ans ATCD de salpingite à 18 ans Cycles irréguliers 26 à 35 J Examen clinique Nl CAT Bilan fertilité complet car ATCD Quel bilan IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 3 CAT − − − − Echo, kyste de 4 cm lat utérin D et aspect d'ovaire multifolliculaires HSG Risques ? IRM Coelio Hsk ? IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes R Cas clinique 3 CAT − − Echo, kyste de 4 cm lat utérin D et aspect d'ovaire multifolliculaires Coelio Hsk − Adhérences pelvienne stade 4 Faux kyste péritonéal 4 cm Corps jaune kystique a D Ovaire dytrophique CAT : IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 3 CAT − − Echo, kyste de 4 cm lat utérin D et aspect d'ovaire multifolliculaires Coelio Hsk − Adhérences pelvienne stade 4 Faux kyste péritonéal 4 cm Corps jaune kystique a D Ovaire dytrophique CAT : Adhésiolyse Test au bleu Liberation ovarienne , drilling? IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes R Cas clinique 3 CAT après la chirurgie − Éléments de choix Etats des trompes Statut ovulatoire Résultats de la chirurgie IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes R Cas clinique 3 CAT après la chirurgie − Éléments de choix − − − Etats des trompes => nle Statut ovulatoire => dysovulation modérée Résultats de la chirurgie => bon Décision d'attendre 6 mois en cycles naturels Echo de contrôle récidive du kyste parautérin CAT IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes Cas clinique 3 CAT après la chirurgie − − − Décision d'attendre 6 mois en cycles naturels Echo de contrôle récidive du kyste parautérin CAT − Réoperer FIV Grossesse sur Fiv 1 naissance IT Project 06-10 L.Larue Chirurgie et infertilité en dehors des trompes R Chapitre VI Choix d’une technique d’AMP en fonction de l’âge, la dysovulation et le spermogramme. Cas cliniques Docteur C. Rongières 1 2 3 4 Age et spermogramme Insuffisance ovarienne et spermogramme OPK et spermogramme Combien d’IAC à faire avant la FIV ? IT Project 4 Juin 2010 Cas cliniques Docteur Catherine RONGIERES IT Project 04.06.2010 Cas clinique n°1 o o o o o Mr et Mme M. consultent pour une infertilité de trois ans. Ils ont respectivement 37 et 35 ans et n’ont aucun ATCD particulier. Madame n’a jamais été enceinte. Les cycles sont réguliers et elle pèse 55 kg pour 1m62. Monsieur n’a pas d’enfant. Aucun bilan à ce jour n’a encore été effectué en dehors d’un spermogramme il y a 18 mois dont les résultats sont les suivants : o o o o Volume 2,5 ml, Numération 3,8 millions / ml, Mobilité 20% ; Morphologie normale 4%. Cas clinique n°1 • Q1: Quels examens complémentaires leurs proposez vous ? • Q2: Comment définissez vous le spermogramme d’il y a 18 mois et comment complétez vous le bilan de Monsieur ? Cas clinique n°1 R Q1 o Hystérographie o DHx à J3: E2, FSH, LH, E2, TSH, PRL, AMH o Une échographie à J3 avec CFA o Refaire un spermogramme avec un test de capacitation ou TMS Cas clinique 1 RQ2 o OATS o Caryotype o Dosages hormonaux o Echographie testiculaire o Consultation urologue o Refaire un spermogramme de contrôle avec un TMS Cas clinique n°1 Le bilan de Madame montre o E2 à 58 pg/ml, o FSH à 11 mUI/ml, o LH à 3,4 mUI/ml o Prolactine et TSH normales. o AMH 1 ng/ml. o CFA: 6 o Q3: Comment définissez vous les résultats de Madame ? Cas cliniques n°1 o Le nouveau spermogramme o Vol 2,8 ml o Num 18 M/ml o Mobilité 30% o Formes normales 10% o TMS 1 M/ml o Caryotype normal o Dosages hormonaux et testiculaires normaux o Infection chronique traité par son urologue sans effet o Q4 Quel votre indication de prise en charge? Cas clinique 1 RQ3 et 4 o RQ3: Il existe un début d’IO avec FSH élevé à 11 une AMH basse et un CFA à 6 o RQ4:On est limite mais le nouveau SPG est bon. On peut tenter des IIU (pas plus de trois) Cas clinique 1 o Au cours de la première IIU vous obtenez o Vol 2,8 ml o Num 2,5 M/ml o Mobilité 25% o TMS 0,2 M/ml o Avec absence de grossesse o Q5: Que décidez vous pour la suite? Cas clinique 1 RQ5 o Passage en ICSI o Q6: Quel traitement choisissez vous et pourquoi ? Cas clinique n°1 o RQ6 Traitement par antagoniste avec stimulation forte à 300 UI/J o Mauvaise répondeuse à priori o On évitera les agonistes pour améliorer la réponse. Cas clinique N°2 • Mme V. 30 ans Mr V. 33 ans • Stérilité primaire de 15 mois • Elle: – 1m78 et 50 kg. Perte de 18 kg en 3 ans – Aménorrhée depuis l’arrêt de la pilule – Mère dépressive depuis 1980, TS, sous lithium • Lui: – Ectopie testiculaire gauche opérée à 12 ans Résultats du bilan • Dosages hormonaux: – FSH: – LH: – E2: 6.8 UI/L 2.2 UI/L 35 pg/ml • 1 er Spermogramme: – – – – – Volume: 2 ml Numération: 2.5 millions/ml Mobilité: 10 % Forme typique: 0 % capacitation à 9000 spz Cas clinique 2 • Q1 Comment interprétez vous le SPG et que proposez vous pour lui • Q2 quel est votre diagnostic chez elle et que proposez vous après avoir reçu les résultats du contrôle de SPG de son conjoint? Cas clinique 2 RQ1 • OATS sévère • Refaire un SPG de contrôle et un bilan complet d’OATS Cas clinique 2 • Voici les résultats de son contrôle – – – – • Numération: Mobilité Forme typique: capacitation à 20 M 33% 9% 1.28 M RQ2 1.Pompe à LhRH ? 2.Stimulation ovarienne par gonadotrophines? 3.IIU? 4. Prise en charge pour reprise de poids Cas clinique 2 o Au vu de ces résultats très différents vous décidez du fait du temps qui vous est imparti de refaire un contrôle de sperme • • • • • Volume 2.1 ml Numération 50 millions/ml Formes typiques 14 % Mobilité 40 % Test de capacitation: 10.1 milllions Mme V. • Reprise de poids de 4 Kg • Quelques cycles irréguliers • patiente impatiente Q3 Que proposez-vous? 1. Monitorage d’un cycle spontané 2. Stimulation simple 3. IIU 4. FIV 5. Abstention Cas clinique n°3 o Mme A âgée de 32 ans et son conjoint âgé de 31 ans consulte pour un désir de grossesse de 3 ans. o Madame A a 4 cycles par an et encore avec du Duphaston, elle pèse 98 pour 1m64, un peu d’hirsutisme, pas d’acnée. o Monsieur n’a aucun ATCD particulier. o Ils sont turcs et consanguins. Cas clinique 3 • Q1: quel diagnostic évoquez vous , quels examens complémentaires pour l’étayer? • Q2: Quel bilan effectuez vous par ailleurs pour le couple Cas clinique 3 • RQ1: – SOPK – Echographie pelvienne avec CFA et Volume ovarien – Bilan hormonal à J3 élargie (Delta 4 androstendione, Testostérone, 7 OH Progesterone, SHBG, CLU, Cortisol) – Perte de poids sérieux+++ activité physique Cas clinique n° 2 • RQ2: – SPG , spermocytogramme – HSG – Caryotypes sanguins et conseil génétique Cas clinique n° 3 o L’OPK est certain, il n’existe pas de problème métabolique et le temps d’avoir les résultats du caryotype et du conseil génétique, elle a déjà perdu 8 Kg. o Le spermogramme est normal o Q3: que proposez vous de première intention ? Cas clinique n° 3 • RQ3: – Traitement par Clomid d’abord 50mg puis 100 pui 150 puis 200 si elle ne répond pas au traitement. – Si elle répond pas plus de 6 essais – Q4: ce traitement ne marche pas, quelles sont vos alternatives? Cas clinique n°3 • RQ4 – Drilling Ovarien – Stimulation simple et/ou IIU Cas clinique 3 • Malgré plusieurs tentatives de traitement par gonadotrophines, trois traitements déjà ont du être arrêté – 2 pour HSO – 1 pour une absence de réponse – 1 traitement a pu permettre l’IIU après 29 jours de stimulation où l’on est monté jusqu’à 225 UI par jour – Q 5: Que proposez vous au couple qui vient vous voir pour faire le point? Cas clinique 3 • RQ5: Passage en FIV. Cas clinique N° 4 • Mme P a 39 ans et son conjoint 41 ans – Ils n’ont aucun ATCD particulier, jamais de grossesse et vous sont adressés après 4 échecs d’IIU faite par le gynécologue traitant – Le bilan hormonal ainsi que le CFA est satisfaisant et récent – Le spermogramme est normal et les IIU montrent un TMS satisfaisant – Une HSG et une coelio diagnostique effectuée en cours de prise en charge sont normales. Cas clinique 4 • Q1 que proposez vous comme prise en charge au couple? Cas clinique 4 • Un passage en FIV voire en demi FIV demi ICSI devant l’absence de grossesse spontanée et sous IIU bien conduites. Cas clinique N°4 • Malgré 15 ovocytes récupérés et 12 matures seuls les ovocytes mis en fécondation (6) ont fécondés. Il n’y a pas eu de grossesse ni en frais, ni en TEC. • Q2: Que proposez vous comme prise en charge pour une deuxième tentative? Cas clinique N°4 • Passage en ICSI • Cette nouvelle tentative permet une grossesse évolutive qui malheureusement se termine par une IMG du fait de la découverte d’une mucoviscidose chez l’enfant. • Le bilan effectué chez les parents met en évidence qu’ils sont porteurs tous les deux d’un delta F508. • Q3/ Quel est alors l’indication chez ce couple? Cas clinique N°4 • DPI – Un DPI est effectué rapidement malgré l’âge de la patiente. Mais les résultats de ses différnts traitements antérieurs sont encourageants. – 6 Embryons ont été biopsiés mais seulement 2 sont sains. Elle est enceinte et accouche d’une fille bien portante. – Ils reviennent pour un deuxième. Elle a 41 ans. Un nouveau bilan est effectué qui met en évidence une FSH 12, une AMH à 0,6 et 4 follicules de réserve. – RQ4: Que leur proposez vous ? Cas clinique N°4 • RQ4: Passage en don d’ovocytes. (à l’étranger)
