Les différents inhibiteurs spécifiques de la COX-2 ont

Cardiologie
ST. MICHAEL’S HOSPITAL
UNIVERSITY
OF TORONTO
RAPPORT DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE
S T. M I C H A E L ’ S H O S P I T A L , U N I V E R S I T É D E T O R O N T O
Actualités scientifiques
MC
Les différents inhibiteurs spécifiques de la COX-2 ont-ils
des effets différents sur le système cardio-vasculaire?
Présenté initialement par : Wi l l i a m B . W h i t e , M . D . , FA C P, G e r a l d A . F a i c h , M . D . , M P H , A n d re w W h e l t o n , M . D . , FA C P,
D a n i e l L e v y, M . D . , FA C C , B e rt r a m P i t t , M . D . , P r é s i d e n t
Présentation à la 73e réunion scientifique annuelle de l’American Heart Association
12 au 15 novembre 2000, Nouvelle-Orléans, Louisiane
Présenté et commenté par :
LAWRENCE LEITER, M.D.
Les effets des inhibiteurs spécifiques de la COX-2
sur le système cardio-vasculaire
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) traditionnels sont prescrits communément en Amérique du Nord pour
le traitement de diverses affections ostéo-articulaires
douloureuses telles que l’arthrose et la polyarthrite rhumatoïde1. L’aspirine et d’autres AINS tels que l’ibuprofène, le
diclofénac, le naproxène et l’indométhacine ont des propriétés
anti-inflammatoires, antipyrétiques, analgésiques et antithrombotiques démontrées. Les agents antithrombotiques sont efficaces dans le traitement des maladies cardio-vasculaires étant
donné que la formation du thrombus et les plaquettes jouent
un rôle dans les manifestations aiguës de la coronaropathie2.
Cependant, les AINS ont des effets pharmacologiques additionnels qui peuvent avoir des répercussions négatives sur le
système cardio-vasculaire. Par exemple, les AINS peuvent
atténuer la maîtrise de la tension artérielle et sont potentiellement néphrotoxiques, en particulier chez les patients âgés
traités à l’aide d’agents antihypertenseurs tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA), les
bêta-bloquants et les diurétiques3,4. Des méta-analyses des
essais cliniques visant à évaluer l’effet des AINS traditionnels
chez les patients recevant un traitement contre l’hypertension
ont indiqué que les AINS entraînent une augmentation
moyenne de la tension artérielle moyenne de 3,3 à 5,4 mm
Hg5,6. Cette déstabilisation de la maîtrise de la tension artérielle
peut être due en partie à une réduction de la synthèse des
prostaglandines vasodilatatrices, étant donné que les AINS traditionnels inhibent les enzymes cyclooxygénase-1 (COX-1) et
cyclooxygénase-2 (COX-2)1. Une grande partie de la recherche
fondamentale et clinique a été consacrée à la mise au point d’inhibiteurs spécifiques de l’isoforme COX-2. Les inhibiteurs spécifiques de la COX-2 tels que le célécoxib et le rofécoxib
possèdent des propriétés anti-inflammatoires sans produire les
effets gastro-intestinaux défavorables habituellement associés
aux AINS7.
Division de cardiologie
Beth L. Abramson, MD
Warren Cantor, MD
Wayne Batchelor, MD
Luigi Casella, MD
Robert J. Chisholm, MD
Paul Dorian, MD
David H. Fitchett, MD
Michael R. Freeman, MD
Shaun Goodman, MD
Anthony F. Graham, MD
Robert J. Howard, MD
Stuart Hutchison, MD
Victoria Korley, MD
Anatoly Langer, MD (Rédacteur)
Gordon W. Moe, MD
Juan Carlos Monge, MD
Risque thrombotique
Les manifestations des effets anti-inflammatoires et anti-thrombotiques des inhibiteurs spécifiques de la COX-2 sur le système
cardio-vasculaire comprennent leur impact sur la tension artérielle,
l’infarctus du myocarde (IM) aigu et les accidents cérébro-vasculaires (ACV). Des études cliniques ont été entreprises afin de comparer le profil thérapeutique anti-inflammatoire des inhibiteurs
spécifiques de la COX-2, le célécoxib et le rofécoxib, avec celui des
AINS traditionnels. Certaines de ces études ont également permis
aux chercheurs de déterminer les effets cardio-vasculaires potentiels
des inhibiteurs spécifiques de la COX-2. Par exemple, l’étude
CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) et l’étude
VIGOR (Vioxx Investigation of Gastrointestinal Outcomes in
Rheumatoid Arthritis) visaient à évaluer le potentiel thérapeutique
du célécoxib et du rofécoxib, respectivement7,8,9.
Dans l’étude CLASS, on a comparé le taux des effets cardiovasculaires indésirables du célécoxib à une dose de 400 mg deux
fois par jour (n = 3987) avec celui des AINS suivants : le
diclofénac à une dose de 75 mg deux fois par jour (n = 1996) et
l’ibuprofène à une dose de 800 mg trois fois par jour (n = 1985).
Dans l’étude VIGOR, on a comparé l’incidence des accidents
thrombotiques associés au rofécoxib à une dose de 50 mg par
jour (n = 4000) et au raproxène à une dose de 500 mg deux fois
par jour (n = 4000). Les taux d’IM et d’ACV pour les deux
médicaments ont été évalués. La base de données d’essais
cliniques sur le célécoxib disponible avant l’approbation du
médicament par la FDA a été combinée aux résultats de l’étude
CLASS. On a obtenu plus de 8000 années-personnes d’exposition au célécoxib et environ 3000 années-personnes d’exposition
aux AINS traditionnels. La figure 1 illustre qu’il n’existe aucune
différence dans le taux d’accidents cardio-vasculaires et cérébrovasculaires entre le célécoxib et les AINS et que ni le célécoxib ni
les AINS ont été associés à des taux d’accidents plus élevés que
ceux observés avec le placebo.
David Newman, MD
Trevor I. Robinson, MD
Duncan J. Stewart, MD (Chef)
Bradley H. Strauss, MD
Kenneth R. Watson, MD
St. Michael’s Hospital, 30 Bond St., suite 9-004, Queen Wing, Toronto, Ontario M5B 1W8 Télécopieur : (416) 864-5330
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les médecins membres de la Division de cardiologie du
St. Michael’s Hospital sont exclusivement responsables
de son contenu. L’élaboration de cette publication par
l’éditeur Snell Communication Médicale Inc. bénéficie
d’une subvention à l’éducation sans restriction offerte par
l’industrie pharmaceutique à titre de soutien.
Figure 1 : Taux d’événements thrombotiques par 1000
années-personnes (Études cliniques randomisées
regroupées et prolongation de l’étude CLASS
selon une méthodologie ouverte, patients ayant
pris de l’AAS et n’ayant pas pris de l’AAS)
Figure 2 : Étude sur l’arthrose/l’hypertension de
6 semaines : célécoxib c. rofécoxib
Plan de l’étude
Amorcer le médicament à l’étude
Célécoxib 200 mg par jour (n=411)
Patients hypertendus
atteints d’arthrose
20
IM
18
(période de sevrage
thérapeutique des AINS)
ACV
16
Combinés
14
Tension artérielle
Œdème
Chimie rénale
12
Rofécoxib 25 mg par jour (n=399)
Départ Semaine 1
X
X
X
X
X
X
Semaine 2
X
X
X
Semaine 6
X
X
X
10
8
6
4
2
0
Placebo 208
Célécoxib 8349
AINS 2738
Dans l’étude VIGOR, on a observé une augmentation du taux
d’IM parmi les patients traités à l’aide du rofécoxib comparativement à ceux qui ont reçu du naproxène (0,4 % c. 0,1 %, respectivement)8,15. Cependant, le taux global de mortalité et le taux de
mortalité due à des causes cardio-vasculaires étaient similaires dans
les deux groupes15.
D’après ces analyses, on a émis l’hypothèse que les différences
dans les effets du célécoxib et du rofécoxib sur la rétention liquidienne et la tension artérielle ont pu contribuer aux différences
observées entre les médicaments. On n’a pas démontré d’effets différentiels sur les plaquettes entre le célécoxib et le rofécoxib, et il est
donc peu probable que ces deux médicaments soient responsables
des différences observées. Les facteurs confusionnels que sont l’utilisation différentielle de l’aspirine à faible dose et la distribution
différente des facteurs de risque cardio-vasculaire ont également pu
contribuer aux différences observées entre les médicaments.
L’hypertension, l’œdème et la fonction rénale
Des études sur le célécoxib et le rofécoxib indiquent que des
différences importantes peuvent exister dans l’incidence de l’hypertension et de l’œdème périphérique associés à l’administration
de ces deux inhibiteurs spécifiques de la COX-2. L’incidence
moyenne de l’œdème périphérique observée avec le célécoxib est
faible (2%) et indépendante de la dose (faible dose ou dose
suprathérapeutique de célécoxib)9. On n’a pas noté non plus de
signes d’augmentation de l’hypertension liée à la dose avec cet
agent. Par opposition, l’administration du rofécoxib (12,5 à 50 mg
par jour) a été associée à une augmentation liée à la dose de
l’œdème périphérique (3,6, 3,8 et 6,3% pour les doses de 12,5, 25,
et 50 mg, respectivement) et de l’hypertension9.
L’étude sur l’arthrose/l’hypertension
Cette étude multicentrique à double insu, randomisée avec
groupe parallèle visait à comparer l’incidence des événements
cardio-vasculaires et rénaux indésirables cliniquement significatifs
avec les doses thérapeutiques les plus couramment prescrites de
célécoxib (200 mg une fois par jour) et de rofécoxib (25 mg une fois
par jour)9. L’étude sur l’arthrose/l’hypertension (figure 2) a été
menée pendant 6 semaines et comprenaient des patients hypertendus âgés (≥ 65 ans; moyenne = 74 ans) atteints d’arthrose (célécoxib n = 411; rofécoxib (n = 399). L’arthrose et l’hypertension sont
deux affections courantes chez les personnes âgées.
Tous les patients étaient traités à l’aide d’antihypertenseurs et
ont reçu une dose stable de leur traitement antihypertenseur
(inhibiteurs de l’ECA, bêta-bloquants, diurétiques, bloqueurs des
canaux calciques ou traitement d’association) pendant au moins
3 mois en moyenne avant le début de l’étude. Ils souffraient d’hypertension en moyenne depuis 12 à 13 ans. Les patients souffraient d’arthrose en moyenne depuis 12 à 14 ans. Leur tension
artérielle moyenne était de 138/76 mm Hg (groupe célécoxib) et
de 137/76 mm Hg (groupe rofécoxib). Le taux de créatinine
sérique de base devait être < 132 mmol/L (1,5 mg/dL). Aucun
patient n’a été exclu en raison d’antécédents d’accident cardiovasculaire ou d’œdème ou de l’usage d’aspirine.
Les paramètres prédéterminés et cliniquement significatifs
représentés par la tension artérielle et l’œdème ont été établis au
départ et aux semaines 1, 2 et 6. Pour évaluer l’effet des médicaments sur la tension artérielle, on a calculé la modification
moyenne de la tension artérielle par rapport à la valeur de départ.
En ce qui concerne la tension artérielle systolique (TAS), on a
établi des variations > 20 mm Hg et des augmentations jusqu’à
plus de 140 mm Hg. En ce qui concerne la tension artérielle diastolique (TAD), on a établi des variations > 15 mm Hg et des augmentations jusqu’à plus de 90 mm Hg. Les changements
cliniquement significatifs dans l’œdème ont été mesurés sur une
échelle de 0 à 4+. On a également évalué la fonction rénale.
À la fin de l’étude, on a noté une augmentation significativement
plus importante de l’incidence de l’œdème périphérique dans le
groupe de patients traités avec du rofécoxib (9 % c. 5 %, p < 0,01)
tel qu’illustré à la figure 39. En outre, près de 60 % de plus de
patients recevant du rofécoxib que de patients recevant du célécoxib
ont présenté une augmentation cliniquement significative de la TAS
≥ 20 mm Hg (p < 0,05)9. Cette différence dans l’incidence des élévations cliniquement significatives de la TAS entre le rofécoxib et le
célécoxib a atteint le seuil de la signification clinique deux semaines
après le début de l’étude clinique et a persisté jusqu’à la 6e semaine
(figure 4). La TAS moyenne a également augmenté significativement
Cardiologie
Actualités scientifiques
Figure 3 : Étude sur l’arthrose/l’hypertension de
6 semaines : Incidence de l’œdème
Tableau 1 : Même une légère augmentation de la TAS est
associée à un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables
p≤0,01
Groupe de TA
10
Niveau de TAS
% de patients
Optimale
8
6
4
2
0
Célécoxib
200 mg par jour
(n = 411)
Rofécoxib
25 mg par jour
(n = 399)
Figure 4a : Étude sur l’arthrose/l’hypertension de
6 semaines : Incidence de la tension artérielle
systolique : > 20 mm Hg et > 140 mm Hg
12
Normale
120-129
1,28 (1,19-1,36)
Normale élevée
130-139
1,66 (1,56-1,77)
Stade 1
140-159
2,45 (2,30-2,61)
Stade 2
160-179
3,42 (3,16-3,71)
Stade 3
180-209
5,26 (4,68-5,90)
Stade 4
210+
6,40 (4,74-8,65)
peut réduire efficacement et sûrement les taux de morbidité et de
mortalité cérébro-vasculaires et cardio-vasculaires13.
L’étude SHEP
L’étude SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program)
était la première étude à évaluer spécifiquement la capacité des
traitements antihypertenseurs à réduire le risque d’accident
cérébro-vasculaire mortel et non mortel chez les patients âgés
atteints d’hypertension systolique isolée14. SHEP était une étude
multicentrique randomisée à double insu, contrôlée avec placebo
qui comprenait 4736 participants âgés en moyenne de 72 ans. Les
participants avaient une TAS qui variait de 160 à 219 mm Hg (TAS
moyenne : 170 mm Hg) et leur TAD était < 90 mm Hg (TAD
moyenne : 77 mm Hg). Les patients ont été assignés au hasard à
l’un des deux groupes de traitement suivants : placebo (n = 2371)
ou agent antihypertenseur (12,5 mg par jour de chlorthalidone
(étape 1); 25 mg par jour d’aténolol ou 0,05 mg par jour de réserpine (étape 2), n = 2365). Les participants hypertendus ont été
suivis en moyenne pendant 4,5 ans. Le traitement antihypertenseur
a entraîné une réduction significative de la tension artérielle systolique. La tension artérielle systolique moyenne à 5 ans était de
143 mm Hg pour le groupe de patients traités avec des antihypertenseurs et de 155 mm Hg pour les patients qui ont reçu un
placebo14. Le traitement actif a entraîné une diminution de 35 % de
Figure 4b : Étude sur l’arthrose/l’hypertension de
6 semaines : Incidence de l’élévation clinique
importante de la tension artérielle
P=0,02
Rofécoxib 25 mg par jour
P=0,02
18
P=0,05
15
% de patients
% de patients
10
8
1,00 (référence)
D’après Neaton JD, in Laragh and Brenner editors, Hypertension, 1995
par rapport aux valeurs de départ (p < 0,01) dans le groupe rofécoxib par rapport au groupe célécoxib lors de tous les points d’évaluation. Les différences observées dans la TA sont d’une importance
particulière, étant donné que l’augmentation de la TAS représente
une variable prédictive indépendante puissante du risque de
maladie cardio-vasculaire, en particulier chez les personnes âgées10.
Par exemple, l’augmentation de la TAS entraîne un risque plus élevé
de mortalité d’origine coronarienne. Même une légère augmentation
de la TAS est associée à une augmentation considérable du risque
d’événements cardio-vasculaires défavorables (tableau 1)11. Cela
peut être dû en partie au fait que la plupart des sujets présentent une
augmentation de la rigidité des artères pendant le processus de vieillissement qui touche particulièrement l’aorte et d’autres artères élastiques, entraînant une augmentation de la TAS10. L’hypertension
systolique représente plus de 50 % des cas d’hypertension chez les
personnes âgées, probablement en raison de cette rigidité artérielle
qui survient avec l’âge13. Il a été démontré que chez les patients
atteints d’hypertension systolique isolée, le traitement antihypertenseur est efficace pour réduire l’incidence des ACV, des IM et de
l’insuffisance ventriculaire gauche12,13. Des études randomisées de
grande envergure fournissent des données concluantes indiquant
que la baisse de la tension artérielle élevée chez les personnes âgées
Célécoxib 200 mg par jour
<120
Risque relatif
NS
6
4
Célécoxib
200 mg par jour
Rofécoxib
25 mg par jour
12
9
6
NS
3
2
0
0
Semaine 1
Semaine 2
TAS >20 mm Hg
+ >140 mm Hg
Semaine 6
Cardiologie
Actualités scientifiques
TAD >15 mm Hg
+ >90 mm Hg
l’incidence totale des accidents cérébro-vasculaires. Une autre
observation intéressante était la réduction frappante de l’incidence
de l’insuffisance cardiaque (réduction de 55 %) et de l’infarctus du
myocarde (réduction de 27 %)14.
L’étude HOT
Il a été démontré dans ces études et dans d’autres études que
les antihypertenseurs peuvent réduire le risque de morbidité et de
mortalité cardio-vasculaires17. La question de savoir dans quelle
mesure on devrait réduire la tension artérielle pour obtenir la
réduction la plus importante de la morbidité et de la mortalité
cardio-vasculaires a fait l’objet d’un débat. L’étude HOT (Hypertension Optimal Treatment) visait à définir la tension artérielle cible
optimale durant le traitement des patients hypertendus (c.-à-d. la
valeur de la tension artérielle associée à la plus faible incidence
d’événements cardio-vasculaires majeurs tels que l’accident
cérébro-vasculaire et l’infarctus du myocarde mortels ou non
mortels et tous les autres décès cardio-vasculaires)17.
Dans l’étude HOT, on a recruté 18 790 patients hypertendus
provenant de 26 pays, dont l’âge moyen était de 61,5 ans, la TAD
moyenne était de 105 mm Hg et la TAS moyenne était de 170 mm
Hg. Les patients ont été assignés au hasard à trois groupes dont la
TAD cible était différente : 90 mm Hg (n = 6264), 85 mm Hg (n =
6264) ou 80 mm Hg (n = 6262). Tous les patients ont reçu un
traitement antihypertenseur à l’aide d’un inhibiteur calcique, la
félodipine (5 mg tous les jours) comme première étape, puis
d’autres médicaments ont été ajoutés progressivement conformément à un protocole déterminé17. Les chercheurs ont constaté que
pour prévenir les accidents cardio-vasculaires majeurs, on obtenait
le niveau de risque le plus bas à une TAD moyenne de 82,6 mm Hg
et à une TAS moyenne de 138,5 mm Hg. Le risque le plus faible de
mortalité cardio-vasculaire se situait à une TAS de 86,5 mm Hg et
à une TAS de 138,8 mm Hg. Une plus grande réduction de la
tension artérielle était sans danger, mais sans bienfait additionnel.
Ainsi, l’étude HOT souligne le fait que même les légères différences
dans la TAD peuvent être associées à des différences significatives
dans le taux des événements.
filtration glomérulaire qui était comparable à celle produite par l’indométhacine (0,23 mL/s c. 0,18 mL/s, respectivement). Les changements dans la clairance de la créatinine, dans les taux de sodium et
de potassium urinaires et sériques étaient moins marqués16.
Conclusion
• Les inhibiteurs spécifiques de la COX-2, le célécoxib et le rofécoxib, ont des profils de risque thrombotique potentiellement
différents, selon l’évaluation des taux d’IM et d’accidents cérébrovasculaires associés aux deux médicaments.
• Différentes études cliniques n’ont révélé aucune différence dans
le taux d’IM et d’accidents cérébro-vasculaires entre le célécoxib
et les AINS, alors qu’on a observé une augmentation du taux
d’IM avec le rofécoxib comparativement au naproxène.
• Des différences importantes semblent exister dans l’incidence de
l’hypertension et de l’œdème périphérique associés au célécoxib
par rapport au rofécoxib.
• Comparativement au célécoxib à une dose de 200 mg par jour,
le rofécoxib à une dose de 25 mg par jour est associé à une augmentation importante de :
– l’incidence de l’œdème périphérique
– la TAS moyenne
– et à une élévation cliniquement significative de la TAS
• Ces investigations cliniques suggèrent que le célécoxib a un
excellent profil d’innocuité cardio-vasculaire et rénal, ce qui
permet de différencier cet agent thérapeutique non seulement
des AINS traditionnels, mais également d’autres inhibiteurs spécifiques de la COX-2.
Références
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Autres études
Il existe d’autres études indépendantes qui suggèrent également
que le célécoxib et le rofécoxib peuvent avoir des effets différents sur
la TA et la fonction rénale comparativement aux AINS traditionnels.
Les effets indésirables hypertensifs du célécoxib ont été comparés à
ceux entraînés par l’ibuprofène et le diclofénac, deux AINS, dans
l’étude CLASS. Les résultats de cette étude indiquent que l’incidence
des événements indésirables hypertensifs était significativement
moins élevée avec le célécoxib qu’avec l’ibuprofène (2,0 % c. 3,1 %,
respectivement). En outre, l’augmentation de la concentration de
l’azote uréique du sang et/ou de la créatinine sérique était significativement plus élevée avec le diclofénac (administré à une dose de
150 mg par jour) qu’avec le célécoxib (2,1 % c. 1,2 %).
Une étude randomisée a été menée chez 75 participants âgés de
60 à 80 ans afin de déterminer l’effet du rofécoxib sur la fonction
rénale chez les patients âgés ayant un régime alimentaire hyposodé16.
On a comparé le rofécoxib à un AINS, l’indométhacine. Les
paramètres rénaux mesurés étaient le taux de filtration glomérulaire,
la clairance de la créatinine, les taux de sodium et de potassium urinaires et sériques. Le rofécoxib a entraîné une réduction du taux de
La version française a été revisée par le Dr George Honos, Montréal.
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