Cholestérol, mortalité et espérance de vie

Cholestérol, mortalité
et espérance de vie
Michel de Lorgeril et Patricia Salen,
CNRS, Faculté de Médecine, Grenoble
Objet d’un intérêt presque obsessionnel de la part d’une fraction importante de la populapopulation adulte, et aussi de nombreux médecins mal informés, le cholestérol est désormais un
problème économique et social. Il est en effet une source de profits considérables pour les
industries pharmaceutique et agro-alimentaire et générateur de coûts astronomiques pour
l’Assurance Maladie. Se demander si de tels investissements dans la problématique du chocholestérol (qu’il s’agisse des aspects biologique, nutritionnel ou pharmaceutique) sont justifiés
d’un point de vue médical et scientifique n’est donc pas une question anodine. Mais c’est
une question très difficile bien que pour certains experts elle soit sans objet car déjà résolue.
Ici, nous bornerons notre analyse à un seul aspect, quoique fondamental, de ce problème,
c’est-à-dire la relation entre cholestérol, mortalité et espérance de vie. Nous l’aborderons
selon deux optiques complémentaires, l’épidémiologie d’observation et les essais cliniques.
Contrairement à une opinion partagée par de nombreux experts, et relayée par des médias
peu critiques, l’importance du cholestérol sur le risque de décès prématuré ou sur l’espél’espérance de vie (concept plus général), a été considérablement surévaluée.
Épidemiologie d’observation
numéro
99
JANVIER - FÉVRIER
2007
Nous ne rappelons pas dans ce document les multiples controverses qui, au cours des dernières
décennies, ont animé les milieux épidémiologiques
à propos du cholestérol et de sa relation avec diverses maladies et donc avec le risque de décéder des
complications d’une de ces maladies. Si le cholestérol a été accusé de favoriser les maladies cardiovasculaires, on a aussi défendu l’idée que le cholestérol, et les lipoprotéines riches en cholestérol,
protégeaient contre certaines maladies infectieuses
ou certains cancers. Nous laisserons à chacun des
clans le soin de défendre leurs théories et les prémisses de celles-ci. Mais nous pouvons rappeler
brièvement quelques évidences de physiologie et
biologie humaine.
La relation entre cholestérol et mortalité (ou l’état
de santé en général) répond aux relations décrites pour la grande majorité des paramètres physiologiques et biologiques et que nous appelons
en épidémiologie des courbes en J ou en U. Ce
qui signifie que pour des valeurs médianes de ces
paramètres, la mortalité sur une période de temps
donnée est minimale. Au-delà ou en deça de ces
valeurs médianes, la mortalité tend à augmenter.
C’est vrai par exemple pour la fréquence cardiaque ou la pression artérielle : trop bas ce n’est pas
bon pour la santé (ou cela reflète un état de santé
précaire ou dégradé), mais trop haut ce n’est pas
bon non plus. L’augmentation du risque est en
général plus progressive du côté des valeurs hautes (par rapport aux valeurs médianes) que du côté
des valeurs basses où l’on se heurte plus rapidement à une sorte de mur, c’est-à-dire des valeurs
incompatibles avec la survie immédiate (l’exemple
typique est celui de la fréquence cardiaque), et
dans ces cas l’aspect de la courbe est plutôt en J,
avec un bras plus court et plus abrupt du côté des
valeurs basses.
On observe le même type de relations pour l’hémoglobine, les lymphocytes, le fer sérique, les phosphatases alcalines et bien d’autres paramètres.
Il y a bien quelques exceptions mais, comme dit
l’adage, elles confirment la règle. Le cholestérol ne
fait pas exception à cette règle. Cela recoupe l’idée
chère aux médecins biologistes qu’il y a des valeurs
dites normales pour ces paramètres, mais qui
deviennent anormales au-delà de certaines limites
définies en général par des déviations standards, et
qui traduisent une altération de l’état de santé.
Les raisons pour lesquelles nous augmentons notre
risque de mourir si nos plaquettes (ou nos hématies par exemple) sont trop hautes ou trop basses
peuvent varier. De même, l’augmentation de risque
liée à un cholestérol bas ou à un cholestérol élevé
ne relève évidemment pas des mêmes pathogenèses. Ceci étant dit, l’affirmation selon laquelle plus
le cholestérol est bas et mieux c’est pour notre santé (et notre espérance de vie) ne relève d’aucune
rationalité biologique ou physiologique. En conséquence, et pour en finir avec les banalités d’usage,
le postulat selon lequel il nous faut à tout prix diminuer notre cholestérol pour protéger notre santé
(selon la désormais classique formule “the lower
the better”), et améliorer notre espérance de vie,
est tout simplement faux.
Au risque de décevoir les adeptes de multiples diététiques et traitements médicamenteux destinés à
diminuer le cholestérol dans notre circulation sanguine, il nous faut admettre qu’avoir un cholestérol
bas naturellement, ou une diminution organisée du
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cholestérol (quelque soit le moyen utilisé), n’apportent aucune garantie de bénéficier d’un bonus en
santé ou en espérance de vie.
D’où vient cette illusion qu’en diminuant
notre cholestérol, nous n’avons que
bénéfices à attendre ?
Difficile question. Cela revient un peu à se demander d’où viennent les idées fausses dans nos sociétés ? Questions pour sociologues ou historiens professionnels. Nous n’aurons donc pas la prétention
d’y répondre.
On peut quand même esquisser des plans d’enquête, ne serait-ce que pour donner des idées à
d’éventuels chercheurs en sociologie. La piste que
nous proposons est celle des essais cliniques dits
randomisés. En effet, c’est souvent sur la base des
résultats des nombreux essais cliniques avec des
diététiques ou des médicaments anti-cholestérol
et publiés au cours des deux dernières décennies
(et dont les résultats sont souvent ambigus) qu’est
défendue la thèse qu’une diminution significative
du cholestérol est immanquablement associée à
une diminution du risque de mourir prématurément. On y trouve le pire et le meilleur, et chacun
peut en fait trouver de quoi alimenter une idéologie pré-établie. Pour faire avancer la réflexion de
lecteurs dont l’opinion n’est pas encore figée, nous
proposons ci-dessous une voie de raisonnement
un peu différente des usages. Nous montrerons
ailleurs (ouvrage en préparation) qu’il y a d’autres
voies possibles, et finalement très convergentes,
pour protéger notre santé.
Brève introduction aux essais
cliniques
Nous ne discutons pas ici de la méthodologie des
essais cliniques. Nous de discutons pas non plus
du problème (pourtant crucial) de l’indépendance
des investigateurs des essais cliniques vis à vis
des financeurs (et principaux intéressés au succès
des essais). Nous allons faire comme si tous les
essais cliniques étaient parfaits techniquement et
qu’aucun ne présente de biais rédhibitoire. Nous
allons analyser les chiffres publiés sans les remettre en question.
Pour de nombreux experts en cholestérol et leurs
relais médiatiques, le principal avantage d’avoir un
cholestérol bas ou de le diminuer avec un traitement quelconque c’est de nous protéger des maladies cardiovasculaires (MCV). Ces maladies sont
trop souvent fatales et il est donc crucial de diminuer leur fréquence. A titre d’exemple, la mortalité due à un infarctus du myocarde est d’environ
50%. Cela peut varier d’une population à l’autre,
en fonction de l’âge et du sexe, mais globalement
un individu présentant un infarctus en meurt dans
environ 50% des cas (1) . Il n’est donc pas exagéré de dire que les MCV constituent le plus terrible
“serial killer” que nous ayons à redouter. Et évidemment la mortalité par les MCV représente la
première cause de décès dans nos pays, environ
35% de la mortalité totale en France, et beaucoup
plus dans d’autres pays.
Il est donc évident que si l’on propose une stratégie de prévention contre les MCV, il faudra avant
tout évaluer son efficacité sur la mortalité. Dans un
tel contexte, les effets sur d’autres complications
non mortelles, sans être négligeables, sont secondaires par rapport à la question de la survie.
Un aspect important pour comprendre cette problématique est de savoir quelle est, très spécifiquement, la cause des décès dus aux MCV. En
comprenant mieux le mécanisme du décès, on
peut mieux organiser la prévention. Pour répondre
à cette question, nous avons besoin de données
de très bonne qualité sur les causes de décès dans
une population. C’est aux USA que nous allons
trouver de quoi alimenter notre réflexion (2) .
Comment meurt un citoyen américain
qui meurt du coeur ?
En 2002, selon les statistiques officielles du
Ministère de la Santé des USA, parmi les 719 456
personnes de plus de 35 ans décédées du cœur,
65% étaient décédées de façon subite. Le syndrome de mort subite cardiaque (MSC) répond à des
définitions variables. Pour les statistiques américaines citées ci-dessus, la MSC est un décès survenant à l’extérieur d’un hôpital ou d’une structure
de soins quelconque (ce qui signifie que le patient
n’a pas eu le temps de rejoindre un hôpital) ou
dans le département des urgences de l’hôpital (on
n’a pas eu le temps ou l’opportunité de le transporter jusqu’à l’unité de cardiologie pour qu’il bénéficie d’un traitement spécialisé) ou a été considéré
comme déjà décédé à son arrivée à l’hôpital (2) .
Tous ces décès sont survenus chez des individus
ayant présenté des symptômes thoraciques évoquant l’infarctus du myocarde. Selon les mêmes
statistiques, chez les personnes de 35 à 55 ans,
la MSC représentait 75% des décès cardiaques
en 2002 aux USA. Cela signifie que la très grande majorité des personnes qui décèdent du cœur
décèdent très brutalement.
Quelle sont les causes de la MSC ?
Répond-elle aux mêmes facteurs (dits de risque)
que les MCV en général ? Concernant la problématique cholestérol qui nous occupe ici, on peut formuler notre interrogation de façon encore plus précise : est ce que le cholestérol sanguin est prédictif
de la MSC ? Ou encore : est ce que la mesure du
cholestérol peut nous permettre d’identifier dans
la population les personnes qui risquent de faire
une MSC ? C’est une question très compliquée et
peu d’études épidémiologiques ont enregistré des
données suffisantes, qualitativement et quantitativement, pour y répondre. Quelques études notamment aux USA donnent quelques indications et
comme elles vont en général, mais pas toujours (3),
dans le même sens, on peut leur accorder quelque
crédibilité : en général, le cholestérol ne semble
pas associé au risque de MSC (4-6) . A l’inverse, le
diabète et le tabac semblent être de façon systématique des facteurs prédictifs, ce qui n’est pas
très surprenant et donne quelque crédibilité à la
thèse que le cholestérol n’est pas un facteur déterminant majeur de la MSC.
De ce que l’on comprend aujourd’hui de ce que
semble être la MSC (les lecteurs apprécieront les
précautions de langage), c’est-à-dire une arythmie
ventriculaire maligne, on peut dire que le tabac et
le diabète (par les altérations métaboliques, neurologiques et myocardiques qu’ils suscitent) favorisent la MSC. Inversement, le cholestérol ne semble pas jouer de rôle dans la MSC, donc dans 65
à 75% des décès cardiaques (2) .
Mais tous ces arguments sont relativement indirects. Et nous savons qu’il faut se méfier de l’épidémiologie d’observation, assez souvent prise en
défaut. La meilleure façon de vérifier si un cholestérol élevé augmente le risque de MSC c’est
d’examiner cette question dans le contexte des
essais cliniques randomisés avec des traitements
anti-cholestérol.
Diminution du cholésterol et
mortalité : les essais cliniques
Techniquement, ce problème est assez facile
à analyser puisque la MSC est un des diagnostics cardiologiques les plus facilement vérifiables
car sa définition répond à des critères simples, à
condition que cette définition ait été formulée de
façon prospective évidemment. C’est différent des
critères de diagnostic d’infarctus du myocarde par
exemple qui nécessite des données cliniques (description détaillée des douleurs thoraciques), électrocardiographiques et biologiques répétées. Il n’y
aurait donc aucune excuse à ne pas rapporter les
données concernant la MSC dans un essai clinique. Comme les populations recrutées dans les
essais cliniques et la façon de poser les diagnostics cardiologiques, en particulier celui de MSC,
ont pu varier dans le temps, il est préférable pour
des raisons d’homogénéité d’examiner les essais
cliniques conduits au cours d’une période limitée.
Que nous disent les essais récents
concernant l’effet d’une diminution
du cholestérol sur le risque de MSC ?
Curieusement, la grande majorité de ces essais ne
donne aucune information sur la MSC. Les auteurs
ont-ils oublié d’en parler ? Ou ont-ils oublié d’inclure ce diagnostic parmi ceux que les investigateurs
sur le terrain auraient dû documenter ? Quelque
soit la réponse, ça ne fait pas très sérieux et cette
absence d’information concernant la MSC introduit une sorte de malaise, et pas seulement parce
que nous sommes frustrés de ne pouvoir répondre
à notre question initiale à propos du cholestérol et
du risque de MSC, et qui nous aurait permis de
vérifier (ou réfuter) les affirmations de nos amis
épidémiologistes.
Notre malaise devient encore un peu plus astringent lorsque nous examinons les résultats des
essais de prévention primaire avec des traitements
anti-cholestérol. Nous constatons en effet que ces
traitements ne semblent pas induire d’effet significatif sur le risque de décès de n’importe quelle
cause [on dit mortalité toute cause ou MTC]. Il faut
rappeler que la principale cause de MTC dans ces
populations à risque est la MSC (voir ci-dessus).
Or, la MTC est avec la MSC le diagnostic de complication le plus aisément posé, et vérifiable, dans
les essais cliniques car il est facile de savoir si un
individu est vivant ou mort à un moment donné.
Une récente méta-analyse confirmait cette impression en montrant que les médicaments anti-cholestérol (on exclut donc de cette analyse les essais
d’intervention nutritionnelle) n’ont pas d’effet sur
la MTC en prévention primaire (7) .
On pourrait certes considérer que seuls les médicaments anti-cholestérol les plus efficaces, ceux
de la classe des statines (les plus efficaces pour
diminuer le cholestérol jusqu’à preuve du contraire) devraient être inclus dans ces analyses de mortalité. Objection tout à fait recevable !
Regardons donc ce que nous disent les plus
récents essais (publiés depuis 2002) avec les statines dans des populations ayant des profils de
risques élevés (8-12) . Il est important de procéder à
une analyse de populations homogènes (avec des
profils de risque semblables) car on peut penser
que les patients dans tous ces essais bénéficient
des traitements médicamenteux, et non médicamenteux, optima. On élimine ainsi une cause
majeure de biais potentiel.
Que nous disent ces essais récents
avec les statines et dont les résultats,
présentés généralement de façon
triomphale par les investigateurs,
ont été largement commentés
par les médias ?
Curieusement à nouveau, aucun de ces essais ne
fait mention de la MSC. Malaise à nouveau !
On pourrait conclure que probablement, et en conformité avec l’épidémiologie d’observation (voir cidessus), les statines et la réduction des concentrations sanguines de cholestérol n’ont pas d’effet
significatif sur le risque de MSC. On peut en effet
penser qu’à l’image des investigateurs travaillant
sur d’autres types de molécules, les experts des
statines auraient discuté à longueur de pages et
de congrès spécialisés sur les effets des statines
sur la MSC si ils avaient pu fournir quelques données vérifiables. Dans une société où le marketing
est roi, l’absence de marketing est presque un
aveu d’échec !
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bilité reste à être démontrée dans les conditions actuelles
(en 2007) et pour les personnes qui peuplent nos consultations aujourd’hui en France. Il n’est par exemple pas très
raisonnable que des essais conduits dans les années 80 en
Scandinavie (15) ou aux Antipodes (16) servent de référence
thérapeutique pour des patients français 20 ans plus tard
d’autant que d’autres essais se sont, à la même époque et
dans des conditions plus proches des nôtres, avérés négatifs en termes de mortalité (17) . Le décalage dans le temps
est un important facteur de confusion certes (car le reste
des approches thérapeutiques a pu considérablement évoluer) mais c’est surtout que les patients finlandais ou néozélandais avaient des caractéristiques de risque totalement
différentes des Français actuels. Bref, un Finlandais de
1990 ne ressemble pas à un poitevin ou un marseillais de
2007 et il est dangereux selon nous d’extrapoler ces données anciennes à la population française contemporaine.
Finalement, pour rester sur l’image du serial killer utilisée
ci-dessus, on peut se demander pourquoi faire tant de bruit
sur les succès des policiers quand le nombre de victimes
reste désespérément stable. Inversement, emportés par un
enthousiasme que l’on peut qualifier de juvénile et sympathique, certains ont été jusqu’à proposer de mettre des statines dans les eaux de boisson ou dans les laits maternisés,
d’autres ont proposé des « polypills » anti-infarctus (des
comprimés riches de plusieurs molécules) contenant systématiquement une statine. Nous laissons à chaque lecteur le
soin de conclure sur ces points particuliers.
Pour conclure
Une des contradictions majeures observées dans ce dossier
est que les traitements anti-cholestérol puissent être aussi
remarquablement efficaces contre les complications non
fatales de l’infarctus du myocarde selon les récents essais
cliniques (8-12), mais qu’ils n’aient eu aucun effet sur la mortalité alors que les manifestations cliniques des MCV sont
mortelles dans environ 50% des cas (1) . Il est urgent selon
nous de fournir une explication crédible à ce paradoxe et il
est évident qu’une simple explication statistique (du style
taille d’échantillon insuffisant) n’est pas satisfaisante.
Les enjeux économiques et sociétaux étant considérables,
on peut anticiper que la controverse autour du cholestérol et des traitements anti-cholestérol n’est pas prête de
s’éteindre. Mais on peut aussi, et assez aisément, se mettre d’accord sur au moins deux aspects de la prévention
des MCV :
1) Rien ne justifie que, aujourd’hui, des millions de Français
(autour de 6 millions probablement) consomment à longueur d’années des médicaments anti-cholestérol dans l’espoir d’améliorer leur espérance de vie ;
2) Si on veut vraiment se protéger des MCV et en particulier
du risque de MSC, il est urgent de considérer avec beaucoup de sérieux d’autres facteurs que le cholestérol dans
toute stratégie préventive.
M. de Lorgeril (cardiologue) & P. Salen (diététicienne)
CNRS, Département des Sciences de la Vie
Laboratoire Nutrition, Vieillissement et Maladies Cardiovasculaires,
Faculté de Médecine, Domaine de la Merci, La Tronche (Grenoble)
Contacts : Dr M.-C. Bertière - Y. Soustre, Dr ès Sc.
Centre de Recherche et d’Information Nutritionnelles - 45 rue St Lazare - 75314 PARIS CEDEX 09
fax : 01 42 80 64 13 - Email : [email protected]
Maquette MPRA communication - ISSN 1639-2558
Etant donné l’importance de la MSC comme cause de décès
dans nos sociétés (comme discuté plus haut), on est dès
lors en droit de se demander si les médicaments anti-cholestérol en général, et les statines en particulier, peuvent
avoir un effet important sur la MTC, qui reste pour chacun
d’entre nous évidemment le critère principal ultime. On peut
anticiper, vu ce qui précède, que si il y a un effet, il ne peut
être que modeste. Examinons donc minutieusement les
données de MTC en restreignant à nouveau notre analyse
aux essais récents.
Force est de constater que les effets des statines sur la MTC
sont soit non significatifs soit très faibles. A titre d’exemple, dans les essais HPS (8), PROSPER (9), ALLHAT-LLT (10),
ASCOT-LLA (11) et ALLIANCE (12), le rapport des risques relatifs de décès étaient 0.87 (ce qui indique une diminution
du risque de décès de 13%), 0.93 (non significatif), 0.99
(non significatif), 0.87 (non significatif), et 0.92 (non significatif), respectivement. On peut donc conclure que globalement il n’y a pas d’effet significatif (sauf dans un seul
essai) ou que, si il y a un effet (soyons optimistes), il est très
faible. De plus, il s’agit là de risques relatifs et quand une
réduction de 13% du risque relatif est traduite en réduction
de risque absolu, cela peut paraître négligeable en termes
de santé publique, quoique cela puisse faire débat nous en
convenons.
Cette analyse est totalement confirmée dans une récente méta-analyse sur les effets des statines spécifiquement chez les femmes (13) : les auteurs concluent après
avoir inclus 13 essais enregistrés dans la base de données
Cochrane que les statines n’ont pas d’effet significatif sur
la MTC chez les femmes aussi bien en prévention primaire
que secondaire. Une autre et très récente (publiée fin 2006)
méta-analyse confirme que les statines très spécifiquement
(et pas les traitements anti-cholestérol en général) n’ont pas
d’effet significatif sur la MTC et sur la mortalité cardiovasculaire en prévention primaire (14) . Finalement, l’analyse minutieuse des données concernant les personnes de plus de
70 ans montre que les statines n’ont pas d’effet dans cette
classe d’âge comme bien indiqué dans l’essai PROSPER où
n’étaient incluses que des personnes de plus de 70 ans (9) .
De l’ensemble de ces données, il ressort que la diminution
du cholestérol n’a pas eu d’effet significatif sur la MTC chez
les femmes (en prévention primaire et secondaire), en prévention primaire (hommes et femmes confondus) et chez les
plus de 70 ans (hommes et femmes confondus). Autrement
dit, et en accord avec les données épidémiologiques, on voit
bien qu’un cholestérol bas, ou une diminution programmée
du cholestérol, n’ont probablement pas d’effet bénéfique sur
le risque de décès prématuré et donc sur l’espérance de vie.
Ou bien (soyons optimistes), si il y a un effet bénéfique, il
ne peut être que très modeste.
On pourrait évidemment spéculer que dans certains groupes
particuliers, hommes jeunes avec un cholestérol très élevé
et dans le post-infarctus par exemple (15), ou diabétiques
avec cholestérol élevé, ou encore dans certaines hypercholestérolémies familiales malignes, certains médicaments
pourraient avoir un effet sur la MTC, quoique probablement
pas sur le risque de MSC. Cela reste possible, mais si effet
il y a, il est probablement modeste. De plus, cette possi-
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n° 99 - 2007
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health impacts related to the glycaemic
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Int J Obes 2006 ; 30(Suppl 3) : S72-8.
Zock PL.
Do favourable effects of increasing
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disease risk outweigh the potential adverse
effect on body weight?
Int J Obes 2006 ; 30(Suppl 4) : S10-5.
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