Techniques d`aide au diagnostic des tumeurs ovariennes

Techniques d’aide au diagnostic
des tumeurs ovariennes
F. Penault-Llorca
Généralités
Les tumeurs ovariennes représentent un ensemble complexe de tumeurs caractérisées par une grande variété de groupes tumoraux et de types
histopathologiques. Pour les tumeurs épithéliales, il existe plusieurs catégories
de tumeurs : les tumeurs bénignes, à malignité limite et les adénocarcinomes.
L’immuno-histochimie (IHC) et les colorations spéciales peuvent aider à
résoudre de nombreux problèmes de diagnostic différentiel. La microscopie
électronique n’est pratiquement plus utilisée, pour des raisons techniques. Elle
apportait cependant une aide précieuse dans certaines situations.
Les situations dans lesquelles les techniques spéciales peuvent aider le
pathologiste sont les suivantes :
– un diagnostic différentiel entre une tumeur primitive et une métastase
ovarienne ;
– un diagnostic de groupe tumoral (tumeur épithéliale, tumeur germinale,
tumeur du stroma et des cordons sexuels…) ;
– au sein d’un même groupe tumoral, un diagnostic du type de tumeur
(tumeur endométrioïde ou séreuse, tumeur du sac vitellin ou choriocarcinome…).
En revanche, l’immuno-histochimie et les colorations spéciales ne seront
d’aucune aide pour différencier une tumeur bénigne d’une tumeur maligne
(comme d’ailleurs pour pratiquement tous les autres types tumoraux, à l’exception de la pathologie prostatique).
Marqueurs utilisés
Marqueurs épithéliaux communs
L’utilisation des pan-cytokératines (AE1/AE3) n’a d’intérêt que dans quelques
situations particulières comme l’identification d’une différenciation épithéliale
dans une tumeur indifférenciée, la distinction entre une tumeur germinale
100 Les cancers ovariens
séminomateuse et une tumeur germinale non séminomateuse (qui exprimera
diffusément les pan cytokératines à l’opposé des tumeurs séminomateuses dans
lesquelles l’expression est absente ou bien focale et faible [1]).
L’expression de l’EMA (antigène épithélial de membrane) est utile pour
distinguer une prolifération épithéliale d’une tumeur du stroma et des cordons
sexuels mimant une tumeur épithéliale. L’EMA est beaucoup plus spécifique
d’une prolifération épithéliale que les pan cytokératines qui peuvent être exprimées dans les tumeurs épithéliales primitives et secondaires, les tumeurs de la
granulosa, les tumeurs de Sertoli-Leydig et les tumeurs germinales à l’exception
des séminomes (ou dysgerminomes (2)).
D’autres marqueurs peuvent être utilisés (CK7-CK20, CD15…), ils seront
développés plus loin dans la section « diagnostic différentiel entre tumeurs
épithéliale ovarienne primitive et métastatique » (3).
Marqueurs associés aux tumeurs germinales
Alpha-fœto-protéine : ce marqueur est exprimé principalement par les tumeurs
du sac vitellin, mais aussi par les tumeurs à différentiation hépatoïde comme la
tumeur du sac vitellin hépatoïde, l’exceptionnel carcinome ovarien hépatoïde
et les hépatocarcinomes métastatiques à l’ovaire (4). Bien qu’exceptionnellement positif focalement dans des carcinomes embryonnaires, un marquage par
l’alphafœto-protéine signe en général un tumeur du sac vitellin (utile pour le
diagnostic différentiel avec une tumeur endométrioïde présentant des aspect
du tumeur vitelline) (5).
β HCG : son expression est limitée aux cellules syncytiotrophoblastiques et
à une population de trophoblastes extravilleux. L’expression de β HCG est
donc caractéristique des tumeurs renfermant des cellules syncytiotrophoblastiques comme les choriocarcinomes (par définition), certains séminomes et
carcinomes embryonnaires. En revanche, une expression de β HCG peut être
retrouvée de façon non spécifique dans de nombreux carcinomes indifférenciés
en l’absence de tout caractère germinal (6, 7).
PLAP (phosphatase alcaline placentaire) : son expression est reconnue
comme spécifique d’une tumeur séminomateuse (où son absence d’expression
est inhabituelle). Cependant, des tumeurs non séminomateuses, et de
nombreux carcinomes peuvent exprimer la PLAP.
Techniques d’aide au diagnostic des tumeurs ovariennes 101
Marqueurs des cellules du stroma et des cordons sexuels
La réticuline : son aspect est caractéristique dans les tumeurs de ce groupe puisqu'elle enserre chaque cellule tumorale (8).
Inhibine : marqueur spécifique des tumeurs de ce groupe tumoral marque
naturellement les cellules lutéinisées du stroma ovarien accompagnant certains
carcinomes ce qui impose lors de l’interprétation de l’IHC de bien distinguer
le type cellulaire impliqué par le marquage (9).
Le CD99 ou MIC2 bien que non spécifique de ces tumeurs est exprimé
dans les tumeurs de la granulosa et les tumeurs de Sertoli et Leydig, de même
que le Melan A qui est plutôt exprimé dans les tumeurs à cellules de Sertoli
(10).
Autres marqueurs
Ils seront développés dans les sections appropriées de diagnostic différentiel
(marqueurs lymphoïdes, marqueurs de mélanome malin, marqueurs endocriniens, marqueurs musculaires…).
Diagnostic différentiel entre un adénocarcinome
ovarien primitif et une métastase
Problématique des tumeurs séreuses
Elles posent un diagnostic différentiel avec une métastase sauf dans le cas où le
diagnostic clinique s’oriente plutôt vers un mésothéliome malin avec extension
ovarienne (contexte d’exposition à l’amiante). Le profil immuno-histochimique « de base » étant commun (KL1, EMA, Vimentine positivité), c’est
Tableau I – Panel suggéré d’anticorps distingant adénocarcinome ovarien et mésothéliome
malin.
Anticorps
Adénocarcinome ovarien
Mésothéliome malin
CD15
+/-
-
BerEP4
+
-
B72.3
+
-
CK5/CK6
-
+
Calrétinine
Rares cellules +
+
102 Les cancers ovariens
l’utilisation d’un panel d’anticorps tels que CD15 (LeuM1), BerEP4, B72.3
pour la différentiation épithéliale, et les cytokératines CK5/CK6 et la calrétinine pour la différentiation mésothéliale qui permet de trancher (11).
Tumeurs mucineuses ou endométrioïdes
Le diagnostic différentiel se pose fréquemment pour ces tumeurs, en particulier lorsqu’elles sont bilatérales (en faveur d’une métastase). Les métastases
peuvent provenir principalement du tractus digestif : côlon, estomac, pancréas,
de la glande mammaire, du poumon. Tous les aspects histopathologiques
peuvent s'observer au niveau d’une métastase ovarienne d’un carcinome mucineux, notamment les aspects de tumeur « borderline » et de cystadénome. Les
aspects de nécrose glandulaire en guirlande sont assez évocateurs d’un
processus métastatique. Les panels immuno-histochimiques les plus utilisés
renferment les cytokératines 7 et 20, l’ACE monoclonal, les récepteurs hormonaux, le TTF1 (3, 12-15).
Tableau II – Panel suggéré d’anticorps pour distinguer tumeurs mucineuses et endométrioïdes.
Anticorps
Ovaire
mucineux
Ovaire
non
mucineux
Côlon
Pancréatobiliaire
Estomac
Sein
Poumon
CK7
+
+
-
+, +/-,-/+,-
+
+
CK20
+ /-
-
+
+, +/-,-/+,-
-
-/+
ER/PR
+/-
+ /-
-
-
+ /-
-
mACE
+ /-
-/+
+
+
Quelques cell +
+
GCDPF
-
-
-
-
+/-
-
TTF1
-
-
-
-
-
+ /-
CK7CK7-
Côlon
Côlon
CK20+
CK20+
CK20+
CK20+
RE/RP+
RE/RP+
Ovaire
Ovairemucineux
mucineux
RE/RPRE/RP-
Pancréato-biliaire
Pancréato-biliaire
Estomac
Estomac
mACE+
mACE+
Poumon
Poumon
mACEmACE-
Ovaire non
Ovaire
nonmucineux
mucineux
CK7+
CK7+
CK20CK20-
Fig. 1 – Algorythme diagnostique adénocarcinome primitif ovarien - métastase d’un adénocarcinome.
Techniques d’aide au diagnostic des tumeurs ovariennes 103
La négativité de CK7 exclut a priori un primitif ovarien par rapport à un
carcinome digestif.
Le profil immuno-histochimique des métastases des carcinomes gastriques
et pancréatobiliaires sont le plus souvent non contributifs car toutes les combinaisons CK7/CK20 sont possibles ; par exemple, les tumeurs gastriques
présentent des profils variables : 40 % des cas : C7/CK20+, 10 % : CK7-/
CK20-, 30 % CK7 +/CK20+, 20 % : CK7+/CK20-. Une diffusion tumorale
importante fait penser à un processus métastatique, par exemple devant des
métastases hépatiques, associées à une tumeur mucineuse ovarienne bilatérale
de phénotype non digestif (en particulier, avec une positivité du CK7 et une
faible positivité du CK20).
Certains anticorps comme le WT1 (16), la bêta caténine (17), HAM56
(18) ont été rapportés dans la littérature comme plus ou moins spécifiques
d’une origine ovarienne primitive. Cependant, ils restent peu utilisés en
routine.
Tumeurs à cellules claires
Les adénocarcinomes primitifs ovariens à cellules claires (CCC) expriment
fortement et de manière diffuse les cytokératines, l’EMA et le CD15. Ils sont
cytokératine 7 positive et cytokératine 20 négative. L’ACE est positif dans 38 à
63 % des cas et le CA125 dans 50 à 72 % des cas selon les auteurs. L’alpha-fœtoprotéine (AFP) est rarement positive. Le CD10 est toujours négatif (19, 20). Le
diagnostic différentiel se porte principalement dans les cas suivants :
Tumeurs germinales (tumeur vitelline, dysgerminome) : cliniquement, ces
tumeurs touchent des femmes jeunes à l’inverse des carcinomes à cellules claires
qui sont observés après 50 ans et la tumeur vitelline s’accompagne d’une
augmentation de l’alpha-fœto-protéine sérique :
– comme les tumeurs du sac vitellin, les carcinomes à cellules claires
peuvent avoir une architecture papillaire ou réticulaire, des cellules claires et
des globules hyalins. L’AFP est exprimée dans toutes les tumeurs vitellines et
rarement dans les carcinomes à cellules claires et c’est l’inverse pour le CD15
(21) ;
– certains carcinomes à cellules claires possèdent un stroma inflammatoire
séparant des amas de cellules claires comme les dysgerminomes ou séminomes ;
cependant, il s’agit d’un infiltrat à prédominance plasmocytaire. Les dysgerminomes ont un profil immuno-histochimique caractéristique PLAP+
(phosphatase alcaline placentaire) et CD119+ et n’expriment pas l’EMA et peu
ou pas la kératine à l’inverse des carcinomes à cellules claires (22).
Métastases de carcinome à cellules claires d’origine rénale ou digestive (variété à
cellules en « bague à châton ») : elles sont rares (11 cas de métastases ovariennes
de carcinomes à cellules claires rénaux) et peuvent précéder, parfois de plusieurs
années, la découverte du primitif. Les métastases sont généralement bilatérales,
104 Les cancers ovariens
alors que seuls 2 à 4 % des carcinomes à cellules claires primitifs ovariens
de stade I le sont. La coexistence d’une endométriose plaide pour une origine
primitive. L’utilisation d’un panel d’anticorps (dont les CK7 et 20) est très
utile (23).
Tableau III – Panel suggéré d’anticorps pour distinguer cancer à cellules claires (CCC) ovarien,
CCC rénal et carcinome digestif en bague à chaton.
Anticorps
CCC ovarien
CCC rénal
Carcinome digestif
en bague à chaton
CK7
+
-
-
CK20
-
-
+
CytoK 903
+
-
-
CD10
-
+
+
RE/RP
+ 80 %
-
-
CA 125
+ 60-70 %
-
-
Tumeurs stéroïdes : elles peuvent renfermer un abondant cytoplasme clair,
riche en lipides ; mais elles sont plus petites que les carcinomes à cellules claires,
bien limitées, leurs noyaux sont d’aspect bénin ou de bas grade nucléaire et elles
expriment fortement l’alpha-inhibine (9).
Carcinome endométrioïde de type sécrétoire : les deux types de carcinomes,
endométrioïde et à cellules claires, peuvent être associés, on peut observer des
foyers de métaplasie malpighienne dans l’adénocarcinome endométrioïde et il
n’y a pas de différence immuno-histochimique permettant de trancher.
Tumeurs à différenciation urothéliale
Un diagnostic différentiel entre une tumeur de Brenner maligne et une métastase ovarienne d’un carcinome urothélial ne se pose qu’en absence de
contingent Brenner bénin. Le profil immuno-histochimique d’une Brenner
maligne est différent du carcinome urothélial : CK7 et CA125 positifs, CK20,
CK 13, thrombomoduline et uroplakine négatifs (24).
Aide au diagnostic d’un groupe tumoral
Les différents groupes tumoraux ont des caractéristiques immuno-histochimiques qui leur sont particulières et qui sont en rapport avec leur origine
embryologique. Un recours à l’immuno-histochimie est rarement nécessaire
pour faire un diagnostic de groupe tumoral car la morphologie des types
Techniques d’aide au diagnostic des tumeurs ovariennes 105
épithéliaux, germinaux et cordons sexuels est en général très caractéristique.
Néanmoins, l’immuno-histochimie est utile dans les tumeurs présentant des
aspects évocateurs de tumeurs germinales ou des cordons sexuels en l’absence
d’un contexte clinique évocateur et dans le cas de tumeurs indifférenciées à
petites cellules rondes, pour lesquelles de nombreuses hypothèses diagnostiques
sont possibles et où la prise en charge thérapeutique est différente.
Carcinome ovarien primitif versus tumeur du stroma ou des
cordons sexuels
Les tumeurs endométrioïdes peuvent assez souvent présenter des aspects de
tumeurs du stroma et des cordons sexuels. Ces dernières sont immuno-réactives pour l’inhibine et le CD99 ou MIC2 et le mélan A (9, 10, 25). De
même, une tumeur de la granulosa peut en imposer pour une tumeur carcinoïde (la chromogranine doit être négative et CK 8-18 positive dans les
tumeurs de la granulosa). Une tumeur de Sertoli-Leydig peut présenter de
nombreuses variantes histopathologiques de diagnostic positif souvent difficile, aidé par un panel d’anticorps incluant, outre les anticorps présentés dans
le tableau ci dessous, la chromogranine, la synaptophysine, l’A103 et l’alphafœto-protéine (24).
Tableau IV – Panel suggéré d’anticorps permettant de distinguer cancer de l'ovaire épithélial,
thécome, tumeurs de la granulosa et de Sertoli-Leydig.
Anticorps
Ovaire épithélial
Thécome
Granulosa
Sertoli-Leydig
EMA
+
- ou qq cell +
-
-
Inhibine
- ou qq cell +
+
+
+/-
CD99 (MIC2)
-
?
+
+
MelanA
-
?
+/-
+
Carcinome ovarien primitif versus tumeur germinale
Les problèmes diagnostiques peuvent se poser pour des tumeurs très indifférenciées avec un carcinome embryonnaire, pour un carcinome endométrioïde prenant dans certains cas des aspects de tumeur vitelline et devant des
aspects de cellules claires avec un dysgerminome (CD117 ou cKit +) comme
exposé précédemment. Le CD 30 est discrimant pour le diagnostic positif du
carcinome embryonnaire (26). Récemment, l’utilisation de l’anticorps
OCT4 a été préconisée comme marqueur des séminomes et des carcinomes
embryonnaires (27).
106 Les cancers ovariens
Tableau V – Panel suggéré d’anticorps.
Anticorps
Ovaire
épithélial
Séminome
Vitelline
Carcinome
embryonnaire
Choriocarcinome
Cytokératine
+
- ou qq cell +
+
+
+
AFP
-
-
+
-/+
-
BHCG
-/+
- ou qq cell +
- ou qq cell +
- ou qq cell +
+
CD 30
-
- ou qq cell +
- ou qq cell +
+
-
Tumeur ovarienne à petites cellules (24)
Il existe plusieurs hypothèses diagnostiques différentes :
Tumeurs à petites cellules avec hypercalcémie (CPC) : le profil immunohistochimique n’est pas spécifique : les carcinomes à petites cellules expriment
généralement l’EMA et, de manière variable, la vimentine, la cytokératine, la
NSE et la chromogranine, mais pas l’inhibine (28). De rares tumeurs sont
marquées par l’anticorps anti-PTH, mais le marquage n’est pas spécifique (28).
Les carcinomes à petites cellules possèdent des caractéristiques ultrastructurales
de tumeurs épithéliales : des jonctions intercellulaires (desmosomes), des
membranes basales, des microvillosités, un réticulum endoplasmique abondant
et dilaté avec formation de grosses vésicules remplies d’un matériel protéique
caractéristique, mais pas de granule de neurosécrétion (29).
Tumeurs de la granulosa adulte (TGA) et juvénile (TGJ) : elles représentent
le principal piège diagnostique. Cependant, les aspects cytologiques diffèrent et
d’un point de vue immunohistochimique, elles expriment l’inhibine et l’EMA
au contraire des carcinomes à petites cellules avec hypercalcémie (9).
Tumeurs germinales : dans la tranche d’âge des carcinomes à petites cellules
avec hypercalcémie, on peut également évoquer une tumeur du sinus endodermique, un dysgerminome ou un carcinome embryonnaire. Les aspects
histologiques diffèrent le plus souvent et l’étude immunohistochimique et les
marqueurs tumoraux (bêta-HCG, alpha-fœto-protéine, ACE) établissent facilement le diagnostic.
Autres tumeurs posant des problèmes diagnostiques : lymphomes, tumeurs
à cellules rondes de l’enfant primitives ou métastatiques (PNET, neuroblastome, tumeur desmoplasique intra-abdominale à cellules rondes, Ewing,
rhabdomyosarcome alvéolaire), métastase de mélanome : toutes ces tumeurs
ont des caractéristiques histologiques et surtout immunohistochimiques et
ultrastructurales qui les différencient du carcinome à petites cellules avec
hypercalcémie. On peut s’aider d’un panel d’anticorps : ALC, PS100, CD99,
Desmine, HMB45 (24).
Techniques d’aide au diagnostic des tumeurs ovariennes 107
Tableau VI – Panel suggéré d’anticorps permettant de distinguer carcinome, lymphome, mélanome, granulosa, cancer à petites cellules pulmonaire, cancer à petites cellules avec
hypercalcémie, tumeur desmoplastique.
Anticorps
Carcinome Lymphome Mélanome Granulosa CPC
pul
m
CK
+
-
-
CPC
Tumeur
Ca + desmoplastique
+
+/-
+
+/-
+
EMA
+
-/+
-
-
+
+/-
+
CD45
-
+
-
-
-
-
-
S-100
-/+
-
+
-/+
R+
-
R+
Inhibine
R+
-
-
+
-
-
-
-/+
-
-
-
+/-
-
-/+
Desmine
-
-
-
-/+
-
-
+/-
CD99
-
-/+
-
+/-
-/+
-/+
-/+
Chromogranine
R+ : de rares cellules peuvent être positives.
Métastase de CPC pulmonaire ou extrapulmonaire et CPC de type neuroendocrine primitif de l’ovaire (30) :
Ces tumeurs atteignent des femmes plus âgées, après la ménopause et sont
souvent associées à une tumeur épithéliale de surface. Elles expriment classiquement la NSE et, plus rarement, la chromogranine A.
Conclusion
Les techniques spéciales et tout particulièrement l’immuno-histochimie sont
d’une grand aide au diagnostic positif de certaines tumeurs ovariennes primitives. Elles sont également très utiles au diagnostic différentiel des tumeurs
mucineuses de l’ovaire pour lesquelles un diagnostic de primitif ovarien est un
diagnostic d’élimination. Ces techniques apportent dans la plupart des cas un
diagnostic de certitude permettant une prise en charge adaptée de la patiente.
L’immuno-histochimie est également utilisée en recherche pour la détermination du pronostic ou de marqueurs biologiques utiles pour la prise en charge
« ad hoc » des patientes.
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