Altération des tests hépatiques - Institut Biologie Clinique ULB IBC

Altération des tests hépatiques:
attitude diagnostique et prise en
charge
Prof Christophe Moreno
Service de Gastroentérologie et Hépatopancréatologie
Hôpital Erasme
Contacts: [email protected]
Secrétariat: 02/555.37.14
Consultation: 02/555.35.04
Altération des tests hépatiques
• Enzymes de cholestase? Phosphatases alcalines,
Gammaglutamyltranspeptidase (γGT)
• Enzymes de cytolyse? Alanine aminotransférase (ALT ou GPT),
aspartate aminotransférase (AST ou GOT),+/- γGT
• Atteinte mixte?
• Signes biologiques d’insuffisance hépatique? (albumine,
bilirubine, temps de prothrombine)
2 questions…
• Diagnostic? (définir le bilan à réaliser)
• Affection grave? Cirrhose? (évaluation de la fibrose
et de la fonction hépatique)
• Aucune valeur des transaminases dans l’évaluation
de la sévérité!!!
Approche diagnostique d’une cytolyse
hépatique
• Atteinte aiguë ou chronique? Atteinte aiguë en général
ALT ≥ 10 N
• ALT > AST?
• Rôle de l’anamnèse, histoire clinique:
–
–
–
–
–
–
Consommation de médicaments, toxiques, alcool?
Comportements à risque (actuels et/ou anciens): HBV, HCV?
Histoire familiale, arthralgies: Wilson, hémochromatose
Arthralgies, affections auto-immunes? HAI
Décompensation cardiaque, troubles du rythme… foie cardiaque
Syndrome métabolique? NAFLD ou hépatopathie
dysmétabolique
Approche diagnostique d’une cytolyse
hépatique
• Apports de l’examen physique:
– Recherche de signes de cirrhose (angiomes stellaires, érythème
palmaire, ictère, flapping…)
– BMI, périmètre ombilical, TA
• Bilan complémentaire biologique:
– Signes biologiques d’insuffisance hépatique: PTT, albumine, bilirubine,
GB, plaquettes
– Maladie virale: Ag HBs, sérologie HCV
– Syndrome métabolique: cholestérol, HDL, Triglycérides, glycémie à
jeûn
– Ferritine, saturation en transferrine
– IgG, IgA, IgM, auto-Ac
– Céruloplasmine, cuivre urinaire, alpha 1 anti-trypsine
Approche diagnostique d’une cytolyse
hépatique
• Échographie hépatique + Doppler:
– Morphologie hépatique (très peu sensible pour le diagnostic de
cirrhose)
– Signes d’hypertension portale: splénomégalie, flux porte
– Hyperéchogène? Stéatose
– Veines hépatiques? Foie cardiaque, Budd-Chiari…
– Voies biliaires? Vésicule biliaire?
• Biopsie hépatique:
– Préciser les cas idiopathiques
– Estimer la sévérité et les lésions associées
Evaluation de la sévérité d’une maladie
hépatique chronique
Toutes les maladies chronique du foie mènent
à la fibrose/cirrhose
Gold standard: Biopsie hépatique
• Précise le degré de fibrose, les lésions associées, et l’étiologie
Approche moderne: Évaluation non invasive
de la fibrose hépatique
Quelles techniques?
• Tests sanguins
• Elastographie (Fibroscan®)
• Tests génétiques?
FibroScan®
Electronique spécifique
Carte d'acquisition des ultrasons
Traitement de signal numérique
Ordinateur intégré
Base de données patients
Mesure de l'élasticité
La sonde induit une onde
mécanique à travers le foie
La sonde mesure la vitesse de
propagation de l’onde sur 4 cm de long
Volume exploré
2.5 cm
1 cm 
PBH: 1/50000 du foie
FibroScan: 1/500 du foie
4 cm
L’examen
•
•
•
•
•
•
•
Les mesures sont réalisées sur le lobe
droit du foie par voie intercostale.
Le patient est allongé sur le dos avec
le bras droit relevé derrière la tête.
La sonde doit être perpendiculaire à
la surface de la peau.
La pression exercée par l'opérateur
est contrôlée.
Réaliser l’examen au moins deux
heures après un repas.
Si le patient est stressé, il peut être utile de faire les
mesures en apnée.
Ne nécessite peu d’apprentissage(Boursier, AASLD 2006)
Comment interpréter une valeur d’élasticité?
Quelles indications?
• Screening: évaluation initiale de la fibrose
hépatique d’une hépatopathie chronique
• Suivi: de l’évolution de la fibrose au cours du
temps, de l’effet d’un traitement
• Screening de signes d’hypertension portale:
peu sensible
Dans quelles pathologies?
•
•
•
•
•
HCV
Maladie alcoolique du foie
HBV
NAFLD
Autres hépatopathies chroniques
Remarques importantes
• D’autres facteurs que la fibrose influencent les
valeurs d’élastographie
• Les cutoffs définissant la présence d’une fibrose
significative ou d’une cirrhose varient selon les
pathologies
• La combinaison des 2 tests est meilleure que
l’utilisation d’un seul test
• Nécessité d’une « consultation de fibrose
hépatique »!!!
Approche diagnostique d’une cholestase
• Définition: Diminution du débit de bile dans le
duodénum; PAL > 2N
• Différencier cholestases intrahépatique et
extrahépatique
Obstacles extra hépatiques
Causes et conséquences
–
–
–
–
–
Lithiase
Tumeur
Inflammation
Cicatrice
parasitose
– Prolifération
cholangiolaire
– Fibrose
– Cirrhose
biliaire
secondaire
Mécanismes
cholestase intrahépatique
• Atteinte :
–
–
–
–
hépatocytes,
canalicules,
canaux
…et vasculaire
Approche diagnostique d’une cholestase
• Anamnèse: médicaments?; Histoire familiale?
(cholestase familiale); Autres pathologies autoimmunes? (CBP); maladie inflammatoire chronique de
l’intestin? (Cholangite sclérosante)
• Examen physique: ictère?; signes cliniques de
cirrhose? Prurit?
• Bilan complémentaire biologique:
– PAL, GGT, AST, ALT, bilirubine totale, conjuguée, non conjuguée
– Auto-Ac (anti-mitochondries), IgG, IgA, IgM
– Signes biologiques d’insuffisance hépatique: PTT, albumine,
bilirubine, GB, plaquettes
Approche diagnostique d’une cholestase
• Échographie hépatique :
– Examen de première intention, non invasif
– Recherche d’une dilatation des voies biliaires
– Sensibilité recherche dilatation: 50 à 90%
• Cholangio-IRM:
– Examen beaucoup plus sensible
– Visualisation des voies biliaires intra- et extra-hépatiques
– Examen de deuxième intention
CPRM normale
Plan coronal
CCK extra-hepatique
Image de fusion entre la CPRM et la diffusion avec le nodule tumoral au niveau du stop
PSC CPRM plan coronal et axial
Approche diagnostique d’une cholestase
• Biopsie hépatique:
– Diagnostic des lésions intra-hépatiques (granulomes? Infiltrat
péricanalaire? Destruction canalaire?)
– Signes indirects d’obstacle extra-hépatique
– Évaluation de la sévérité des lésions et de l’importance de la fibrose
hépatique
Évaluation sévérité: rôle des tests non invasifs dans les
maladies hépatiques cholestatiques?
• Fibrotest: mal validé
• Fibroscan:
– Bien validé pour la CBP (cholestase intra-hépatique)
– Augmentation des valeurs d’élastographie par la cholestase extrahépatique!
Augmentation isolée des γGT
•
•
•
•
•
•
Marqueur de cholestase très sensible (>PAL)
Stéatose (excès pondéral, diabète): échographie
Éthylisme chronique
Médicaments ayant des propriétés d’induction enzymatique
Hyperthyroïdie: tests thyroidiens
Chez sujets sains!
• En pratique: anamnèse (OH, médicaments), biologie
(TSH…bilan cholestase), échographie, suivi biologique
Cas 1
•
•
•
•
Homme 30 ans
Biologie de « checkup »
ALT 55 (N<45)
Hématologie, coagulation, iono, fonction rénale normal,
autres enzymes normales
• Anamnèse: sarcome à l’âge de 1 an, traité radio-CT,
nécessité transfusion probable
• Alcool occasionnel, pas d’autre antécédent
• Examen clinique:178 cms, 70 kgs, pas d’obésité
abdominale, pas de signe de maladie chronique du foie,
TA normale
?
Quel bilan?
1. Rien car Transaminases peu élevées, suivi à 3
mois
2. Complément de biologie seul (sérologie HCV,
AgHBs, lipides, glycémie, ferritine, IgG, autoAc)
3. Échographie du foie seule
4. 2+3
Bilan complémentaire
• Biologie: anti-VHC +, Ag HBs -, Ac anti HBc –
Ferritine normale, lipides nx, glycémie
normale, IgG nl, auto-Ac • Echo hépatique + Doppler foie: morphologie
normale, vaisseaux perméables, rate de taille
normale
Dépistage : Ce qu’il faut savoir sur les
anticorps anti-VHC
Anticorps anti-VHC négatifs
• Le patient n’a jamais été infecté
Anticorps anti-VHC positifs
•
Quelle signification ?
• Si la sérologie est positive, cela
veut-il dire que
• Le patient a été infecté
OUI
• Le patient a une infection
chronique ?
?
• Le patient est guéri ?
?
• Le patient sera protégé contre une NON
nouvelle infection
Dépistage : Ce qu’il faut savoir sur les
anticorps anti-VHC
Anticorps anti-VHC négatifs
• Le patient n’a jamais été infecté
Anticorps anti-VHC positifs
•
Quelle signification ?
• Si la sérologie est positive, cela
veut-il dire que
• Le patient a été infecté
OUI
• Le patient a une infection
chronique ?
?
• Le patient est guéri ?
?
• Le patient sera protégé contre une NON
nouvelle infection
Pour savoir si le patient est soit
guéri, soit porteur d’une
infection chronique, la sérologie
devra être suivie d’un test
complémentaire, la PCR.
Hépatite C : Histoire naturelle de la maladie
Infection aiguë
20 % guérison spontanée
Pas de guérison
spontanée après
passage à la chronicité
Stable – Non évolutive
Les facteurs influençant la progression
vers la cirrhose sont : l’âge au moment
de la contamination > 50 ans, la
consommation d’alcool, de tabac1 et de
marijuana2
80 % infection persistante
Hépatite C Chronique
Variable – Evolutive
9 patients sur 10 sont
asymptomatiques pendant la phase
aiguë de l’infection
L'infection devient persistante si le
virus est toujours présent 6 mois
après l'infection aiguë
Sévère – Agressive
Cirrhose
Fibrose
20 % ( après 20 ans)
Décompensation hépatique
5% par an
Hépatocarcinome
3% par an
Bilan complémentaire réalisé
• PCR + génotypage: Génotype 1b
1.000.000 UI/ml
?
1. Pas de bilan complémentaire car maladie n’est pas
grave (biologie, échographie, examen physique) et
patient jeune
2. Référer à un Gastroentérologue pour avis
3. Fibroscan/fibrotest (« consultation fibrose
hépatique »), référer à un gastroentérologue
spécialisé en hépatologie pour avis concernant
indication traitement
• Fibroscan: 15 kPa
• Fibrotest: 0,88
• Biopsie foie percutanée: A2F4 (cirrhose)
• OGD: pas de varice oesophagienne
Traitement?
• Non, cela ne marche pas et donne plein
d’effets secondaires
• Non, c’est trop tard car il a déjà une cirrhose
• Oui, pour empêcher la maladie d’évoluer vers
une cirrhose décompensée ou un
hépatocarcinome, et espérer une « réversion
de la cirrhose »
Traitement
Le traitement de l’hépatite C repose sur une bi-thérapie :
•
L’interféron alpha pegylé :
– L’interféron alpha est une cytokine qui inhibe la réplication
virale et active l'élimination des hépatocytes infectés
– La conjugaison de l'interféron à du polyéthylène glycol (PEG)
permet d'obtenir une concentration plasmatique stable et
prolongée
– Injection sous-cutanée : 1x/semaine
•
La ribavirine :
– Est un analogue à la guanosine qui exerce une activité antivirale
à large spectre
– Prise orale : 2x/jour
– La dose doit être adaptée en fonction du poids et du génotype
infectant
Sustained Viral Response
by genotypes:
PegInterferon + Ribavirine
100
88
% SVR
80
60
61
48
40
20
0
Overall
Manns et al., Lancet 2001
Genotype 1
Genotype 2-3
New Oral Small Molecule Antivirals in
Development for the Treatment of HCV
Drug name
Drug class
Preclinical Phase I Phase II Phase III
X
MK-0608 (Merck)
Nucleoside polymerase inhibitor
R7128 (Pharmasset & Roche)
Nucleoside polymerase inhibitor
X
NIM811 (Novartis)
Cyclophilin inhibitor
ITMN-191 (InterMune & Roche)
Protease inhibitor
X
X
MK-7009 (Merck)
Protease inhibitor
X
BI12202 (Boehringer)
Protease inhibitor
X
R1626 (Roche)
Nucleoside polymerase inhibitor
X
DEBIO-025 (Debiopharm)
Cyclophilin inhibitor
X
Celgosivir (Migenix)
a-glucosidase inhibitor
X
Telaprevir (Vertex Pharmaceuticals)
Protease inhibitor
X
Boceprevir (Schering-Plough)
Protease inhibitor
X
TMC435350 (Tibotec & Medivir)
Protease inhibitor
Adapted from Manns MP et al. Nat Rev Drug Discovery. 2007;6:991-1000.
X
Nouvelles molécules: Résultats
Boceprevir Lead-in Paradigm
Telaprevir Consolidation Paradigm
Sprint 1*
US/Canada/Europe
P/R
Control
48 Wk
SVR 12
38%
Prove 1**
US
Lead-in
Lead-in
and 28
and 48
wks (P/R wks (P/R
 P/R/B)  P/R/B)
SVR 24
SVR 12
56%
74%
Prove 2**
Europe
P/R
Control
48 Wk
SVR 24
P/R/T1
(12+12)
24 Wk
SVR 24
P/R/T2
(12+24)
36 Wk
SVR 24
P/R
Control
48 Wk
SVR 24
P/R/T1
(12+12)
24 Wk
SVR 24
41%
61%
67%
48%
68%
Increase SVR vs. P/R Control
18%
36%
20%
26%
20%
10 ans plus tard…
• Admis pour ascite et OMI évoluant depuis 2
mois
• Biologie: PTT 58% bilirubine 2.6 mg/dl
AFP 36.9 ng/ml PCR HCV +
• Echograhie hépatique: ascite, Tumeur foie
multisegmentaire, thrombose de la veine
porte
• Traitement: palliatif
• Pronostic: catastrophique
Suivi d’une cirrhose
• Biologie / 6 mois: fonction hépatique (PTT, INR,
Bili totale, albumine, plaquettes, fonction rénale),
Alpha-foetoprotéine
• Échographie / 6 mois: tumeur? Ascite?
• OGD / 1-2 ans: varices oesophagiennes?
Cas 2
• Homme de 25 ans, originaire du Vietnam, enfant adopté, vit
en Belgique depuis 20 ans
• Son frère et sa soeur ont eu une vaccination contre l’hépatite
B à la naissance. Lui ne le sait pas ..
• Pas de plaintes .Souhaite connaître son status Hep B
• Anamnèse: Pas d’alcool, pas de comportement à risque, pas
de prise médicamenteuse
• Examen physique normal
Bilan biologique complémentaire?
• Anti-HBs seul?
• Transaminases, AgHBe, Ac anti-HBe, Ag HBs,
Ac anti-HBs, HBV DNA?
• Transaminases, Ag HBs, Ac anti-HBc, Ac antiHBs?
Bilan biologique complémentaire
• ALT 31 UI/L, Ag HBs +, Ac anti-HBc +, Ac anti-HBs –
• Bilan complémentaire:
– Ag HBe +; Ac anti-HBe -; HBV DNA 109 UI/ml; AFP
Nle
– Échographie hépatique: normale
– Fibrotest = 0.04; Fibroscan: 4 kPa
– ALT 6 mois plus tard: 28 UI/L
A QUOI AVONS-NOUS AFFAIRE ??
1. Porteur sain du virus B ?
2. Un immunotolérant ?
3. Une hépatite chronique B liée au virus
sauvage ?
4. Une hépatite chronique B liée au virus mutant
pre-core ?
PROFIL BIOLOGIQUE DES PORTEURS DU VHB
Porteur
sain
Immuno
tolerant
Hep Chron
Virus sauvage
Hep chron
mutant precore
Ag HBe
-
+
+
-
Anti HBe
+
-
-
+
ALT
N
N
HBV DNA
Traitement?
≤2.000
NON
20.000- 20.109
parfois
> 20.000
OUI
> 2.000
OUI
FOLLOW UP !!!!! (profils changeants)
Cumulative confirmed* results for Baraclude showed a
higher rate of undetectable viral load (<300 copies/ml) and
ALT normalisation† vs. lamivudine up to 96 weeks of treatment
100
90
Percent of patients
80
70
p=0.0056
p<0.0001
87%
80%
Baraclude 0.5 mg (n=354)
79%
LVD 100 mg (n=355)
60
50
40
30
39%
p=NS
31%
20
26%
10
0
p=NS
5%
HBV DNA
<300 copies/mL
ALT
HBeAg
normalisation† seroconversion‡
3%
HBsAg loss
Nucleoside-naïve cohort (HBeAg(+) & HBeAg(-)):
1.2% genotypic Baraclude resistance through 6 years
Cumulative probability (%)
ETVr*=LVDr* (M204V/L180M) +T184, S202 and/or M250 substitutions
15
10
5
0.2
0.5
1
N=663
2
N=278
1.2
1.2
1.2
1.2
3
N=149
4
N=120
5
N=108
6
N=99
0
Years
• HBV DNA <300 copies/mL in 94% of Year 6 patients (N=99)
• HBV DNA <300 c/mL at last on-treatment visit in 89% of those discontinuing
* ETVr = Baraclude resistance
LVDr = lamivudine resistance
Adapted from Tenney DJ, et al. Entecavir Maintains a High Genetic Barrier to HBV Resistance Through 6 Years in
naïve Patients. Oral presentation at EASL. April 22 - 26, 2009; Copenhagen, Denmark.
88% of patients experienced regression of fibrosis†
with long-term Baraclude treatment*
60
Ishak
fibrosis score
50
6
40
5
4
Patients (N)
30
3
2
20
1
0
10
Missing
N=57
0
Baseline Week 48 Long-term*
* Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3–7 years)
† Ishak Fibrosis Score improvement defined as > 1 point decrease from baseline
Liaw Y-F, et al. AASLD, October 31 - November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A.
Cas 3
• Femme 61 ans, antécédent de dépression
• Sa soeur souffre d’une hépatopathie X
• Pas de plaintes. Notion d’altération des tests hépatiques
depuis 2 ans
• Anamnèse: Pas d’alcool, Citalopram, Xanax, pas de prurit
• Examen physique: BMI 31, pas d’ictère
• Biologie: ALT 38 UI/L (N<34), AST 36 UI/L (N<34), γGT: 400
UI/L (N>40), PAL 724 UI/L (N<240)
Cas 3: cholestase > cytolyse
Bilan complémentaire
• Biologie: bili T: 1.1 mg/dl (N<1.2), Ig G, IgM, IgA nles, FAN
1/5000, Ac anti-mitochondries: 1/640, PTT nl, plaquettes nles,
albumine nle
• Échographie abdominale: Voies biliaires d’aspect normal,
morphologie hépatique normale
• CPRM: non réalisée
• Fibroscan: 12 kPa, fibrotest: 0.85
• Biopsie foie: présence de granulomes, destruction canalaire
et infiltration des canaux biliaires par des cellules
inflammatoires, fibrose avancée (F3)
Diagnostic retenu: cirrhose biliaire au stade
précirrhotique
Traitement: acide ursodésoxycholique 15 mg/kg/jour
Suivi: biologique, évolution fibrose
Cas 4
• Jeune fille de 25 ans revenant d’un voyage en Inde
d’1 mois avec son compagnon
• Depuis 8 jours: nausées, diarrhées et pyrexie 39°C,
puis ictère
• Pas d’antécédent particulier, pas de prise
médicamenteuse sauf paracétamol 1g/jour depuis 1
semaine
• Examen physique: ictère, pas d’organomégalie ni
adénopathies
Cas 4
• Interrogatoire policier:
–
–
–
–
Prise de médicaments, toxiques, drogues…?
Comportement à risque pour hépatite virale?
Comment va son compagnon?
Histoire personnelle ou familiale d’affection auto-immune?
• Biologie:
–
–
–
–
–
–
ALT: 1000 → 4000 → 5500 UI/L
Bilirubine totale: 3,5 → 5 → 9 mg/dL
PAL 1.5 N, GGT 1.5 N
Hémogramme normal
PTT: 80 → 60 → 40%
IgM anti-HAV neg, AgHBs neg, IgM anti-HBc neg, anti-HCV neg,
auto-Ac neg
• Echographie hépatique + Doppler: normal
Que faire???
Cas 4: que faire???
• Hospitaliser la patiente dans un centre de
Transplantation hépatique
• Compléter la mise au point: exclure hépatite
herpétique, interrogatoire policier pour les
médicaments, bilan auto-immun complet,
rechercher Wilson, exclure foie cardiaque
• Biopsie de foie transveineuse à envisager
BIOPSIE DE FOIE PAR VOIE TRANSVEINEUSE
25/10/2007
24/10/2007
23/10/2007
22/10/2007
21/10/2007
20/10/2007
19/10/2007
18/10/2007
17/10/2007
16/10/2007
15/10/2007
14/10/2007
13/10/2007
12/10/2007
11/10/2007
10/10/2007
9/10/2007
8/10/2007
7/10/2007
6/10/2007
5/10/2007
4/10/2007
3/10/2007
2/10/2007
1/10/2007
30/09/2007
29/09/2007
28/09/2007
27/09/2007
26/09/2007
25/09/2007
24/09/2007
23/09/2007
22/09/2007
21/09/2007
20/09/2007
19/09/2007
18/09/2007
EVOLUTION DES ALT ET DES AST
6000
5000
4000
3000
ASAT
ALAT
2000
1000
0
Penser à l’Hépatite virale E : 50 % des hépatites virales en Inde ; possible
chez les autochtones en Belgique ,France ,Hollande ….
Incubation : 2-8 semaines
Fulminante avec décès ds 1-3 % , 25 % chez femme enceinte
Résolution en 6 semaines; chronicité si immunodépression
∆∆ avec Hep A
Elevation aigue des ALT
Checker facteurs
de risque
• virus A,B,C,E
• toxiques ,médicts
• alcool
• calculs biliaires
• foie cardiaque
US foie,vésicul,voies biliaires
ALT > 10 LSN
ALT > 50-100 LSN
• hepatite virale
• paracetamol
• hepatite médict.
• virus herpès
• foie cardiaque
• foie cardiaque
• migration lithiasique • Amanite phalloide
• steatoe microvacuol.
• Budd-Chiari
• Wilson
• Hépatite auto-immune
LSN= limite sup.de la normale
ALT < 10 LSN
• hepatitie C,E, CMV, EBV
• hepatite alccool/médict.
• hépatite autoimmune
• stéatose macrovacuol.
• Wilson
• hemopathie, métastases
Conclusions
• Toute altération des tests hépatiques mérite un
complément de mise au point
• En aucun cas, le taux des transaminases n’évalue la
sévérité de la maladie!!!
• Dans la mise au point, outre l’origine de l’altération
des tests hépatiques, le degré de sévérité de la
maladie doit être évalué (tests non invasifs)
Merci de votre attention
Questions?