Présentation PowerPoint

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TRL 3
Hit to lead (lead finding)
OBJECTIFS
Le but de cette étape est d’évaluer le potentiel d’optimisation des hits confirmés. Il s’agit de s’assurer que les
caractéristiques chimiques permettront de faire évoluer les molécules vers un candidat médicament au cours
de la phase suivante (lead optimisation). L’objectif n’est pas d’obtenir une molécule avec la meilleure activité
mais celle qui présentera le meilleur compromis entre activité, sélectivité et certaines propriétés ADME-Tox. Il
s’agit donc de « dérisquer » le programme d’optimisation qui interviendra à l’étape suivante.
NOMBRES DE MOLÉCULES
Le « lead finding » conduit à générer plusieurs dizaines voire centaines de molécules à partir des familles des
hits confirmés puis l’identification de leads. Au cours de la caractérisation des séries, le chimiste définira un
espace chimique brevetable et sera attentif au potentiel de développement de la série (peut-elle être
développée et appelée à devenir un principe actif ?)
CRITÈRES DE SÉLECTION
Choix des molécules pour l’optimisation
La série présente-t-elle des groupements chimiques incompatibles avec le développement d'un
médicament ?
Analyse chimique
La série présente-t-elle des groupements chimiques instables, fortement hydrophobes, toxiques,… ?
Existent-ils des centres de chiralité susceptibles de compliquer le développement ?
Est-il possible de moduler l'activité via des modifications chimiques de la molécule ? Si la
modulation n’est pas possible, RSA « plate », la série est abandonnée (no go).
Relation
Structure Activité Quels sont les groupements essentiels ou non à l'activité ?
(RSA ou SAR)
Est-il possible de remplacer les groupements chimiques instables, fortement hydrophobes,
toxiques,… ?
Brevetabilité
Quelle est la brevetabilité de la série ? L'espace chimique considéré est-il brevetable ?
Hydrosolubilité
Est-il possible d'atteindre un niveau d'hydrosolubilité acceptable sans compromettre l'activité
(mécanisme d'action, spécificité,…)?
La notion d'hydrosolubilité est essentielle afin de s'assurer très tôt :
1- de la faisabilité et de la validité des résultats biologiques et
2- du potentiel de pré-formulation de la série en vue des tests chez l’animal.
Synthèse
La série est-elle aisément synthétisable ? Le nombre d'étapes nécessaires à sa synthèse est-il
acceptable ? La voie de synthèse génère-t-elle des composés susceptibles de présenter une toxicité
à une étape ultérieure ?
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Hit to lead (lead finding)
RÉALISATION
Cette étape nécessite une étroite collaboration entre le chimiste médicinal (ou chimiste thérapeute) et le
biologiste afin de déterminer le potentiel thérapeutique des séries « hits ». Il s’agit d’un processus itératif.
Cependant, il est essentiel dès cette étape d’intégrer des équipes et des compétences pluridisciplinaires en
pharmacocinétique, physico-chimie (solubilités,…) toxicologie, chemo-informatique afin de pouvoir évaluer
l’ensemble des paramètres à optimiser.
Au cours de cette étape le groupe projet évaluera la capacité à moduler l’activité biologique de la série
chimique sur sa cible (ou phénotype) par des modifications structurales. Les molécules synthétisées seront
évaluées sur le test primaire (correspondant à celui du criblage) et sur un ou plusieurs tests secondaires
généralement plus complexes et plus proches de pathologie ciblée. Des mesures physico-chimiques seront
également fortement recommandées (log P, log D, hydrosolubilité,…)
Au cours de la caractérisation de la série, le biologiste prendra soin de communiquer toute observation au
chimiste : difficulté de mise en solution, changement de couleur ou d’aspect de la poudre ou de la solution,
toute modification dans les résultats pouvant faire penser à un changement de cible (allure des courbes, temps
d’action, voie de signalisation activée…) Il aura soin également de mettre en place (ou sous-traiter) des tests de
spécificité dans le cas d’une cible identifiée.
La sélection de la (ou des) molécules à évaluer in vivo, se fait sur la base de critères, dépendant du projet, du
nombre de molécules à évaluer, du coût du modèle animal,… dont une première estimation peut-être réalisée
in silico :
Choix des molécules sélectionnées en vue des tests in vivo (Pré-Lead)
Hydrosolubilité
Quelle molécule risque le moins de précipiter au site d’injection (cas des voies i.v. ; ip) ? Une
hydrosolubilité « limite » risque de compromettre fortement l’interprétation des données chez
l’animal (PK ou efficacité). La série est-elle formulable pour les voies d’administrations choisies ?
Stabilité
métabolique
(prédictif de la pharmacocinétique de la molécule chez l’animal)
Le temps de demi-vie sur microsomes hépatiques est-il suffisant pour espérer observer un effet in
vivo ? Une demi-vie inférieure à une heure doit être interprétée avec prudence. La stabilité
métabolique doit être effectuée a minima sur l’espèce du modèle in vivo. Pour un faible coût
supplémentaire, l’étude de stabilité réalisée sur microsomes hépatiques canins (modèle de toxicité)
et humain, constitue un plus pour accélérer le développement
Toxicité in vitro
Une faible toxicité in vitro (cardiaque : test sur le canal hERG ; immunoréactivité : test PBMC ; …) est
un critère souvent déterminant pour augmenter l’index thérapeutique futur (concentration
active/concentration toxique).
Perméabilité
membranaire
Estimer ou déterminer le passage des barrières intestinale et/ou hématoencéphalique est essentiel
dans le cas de projets ciblant le système nerveux central ou toxique pour ce dernier. Envisager une
voie d’administration de type intraveineux lors d’un traitement chronique risque d’être « invendable ».
Pour une première évaluation in vivo, les têtes de série devront présenter le bon compromis entre l’activité
biologique et les critères d’hydrosolubilité/stabilité (a minima). Le choix final de la (des) molécule(s) à tester, de
la voie d’administration et de la dose reposera sur des études de toxicité aiguë (MTD et MTTD) et de
biodisponibilité chez l’animal.
En conclusion, une molécule « lead » peut se définir comme une série hit pour laquelle :
- des Relations Structure-Activité (« RSA » ou « SAR») sont établies,
- un potentiel d’optimisation chimique est démontré,
- des caractéristiques physico-chimiques ainsi que la biodisponibilité animale (Early ADME) sont
satisfaisantes pour initier un programme d’optimisation.
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Ressources
Privé
Public
-
AFSSI afssi.fr
Plates-formes GIS Ibisa (ibisa.net)
-
Atlanchim pharma atlanchimpharma.com (Pays de Loire)
-
TechMedill (Strasbourg)
-
DiverChim diverchim.com (Ile de France)
-
CHEM-Symbiose Synthèses de
molécules (Nantes)
-
Drugabilis drugabilis.com (Ile de France)
-
Synbio3 (Montpelier)
-
NatXRay natx-ray.com (Rhone Alpes)
Ainsi que :
-
Prestwick Chemical prestwickchemical.com
-
SynBioN (Nancy)
-
Cobra (Rouen)
Références
•
Pich E.M. (2011) Understanding Pharmacology in humans: Phase I and Phase II (Data Generation) Curr. Opin.
Pharmacol., 11:557-562
•
Hopkins A.L. et al. (2014) The role of ligand efficiency metrics in drug discovery. Nat. Rev. Drug. Discov., 13(2):105121
•
Rishton G.M. (2003) Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening. Drug Discov. Today, 8:86-96
•
Segall M.D. (2012) Multi-parameter optimization: identifying high quality compounds with a balance of properties. Curr.
Pharm. Des., 18(9):1292-1310.
•
Smith G.F. (2011) Designing drugs to avoid toxicity. Progress in medicinal chemistry. 50:1-47
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