Rappels Neurophysiologie-2
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Rappels Neurophysiologie-2
Rappels Neurophysiologie-2 DCEM1 PCEM1 Année universitaire 2010-2011 Pr. Denis CHEMLA Université Paris Sud 11 Usage exclusif Paris Sud 11 - DCEM1 Reproduction et diffusion externes interdites Luigi Galvani (1737-1798) Avant Galvani: théorie des pneumatistes. La contraction des muscles est liée à leur gonflement par de l’air ou par des fluides. Galvani: Electricité musculaire et nerveuse. Révolution scientifique (1780): c’est l’électricité animale, portée par les nerfs, qui est responsable de la contraction musculaire et du mouvement. De viribus electricitatis in motu musculari commentarius (Bologne 1791). Querelle et controverse avec Alessandro Volta. De la cuisse de grenouille (Galvani) à la pile (Volta) … Les deux avaient raison …et tort. Potentiel membranaire de repos Observé pour toutes les cellules vivantes Lié - à la différence des charges + et - de part et d ’autre de la membrane - à la membrane semi-perméable = perméable ou non, c’est variable, en particulier aux types de charges (ions, protéines ...) Stable : la différence de potentiel reste constante grâce à des pompes ATPases vie = système ouvert qui lutte à chaque instant contre l ’équilibre + - Polarisation de la membrane du neurone Potentiel de repos : - 70 mV Cellules excitables = Neurones, muscles Peuvent subir de brusques et fortes variations de leur potentiel En réponse à un stimulus dépolarisant amenant le potentiel à des valeurs = ou > au seuil, seules les cellules excitables vont répondre par un potentiel d ’action (P.A.) c ’est à dire une inversion de leur potentiel de repos. Ces cellules ont en effet la propriété de modifier la perméabilité (conductance ) membranaire aux ions à travers des canaux voltage-dépendants (ces canaux s ’ouvrent lorsque le potentiel de membrane atteint un certain voltage = ou > au seuil) Inversion transitoire du potentiel membranaire lors du PA + - - + + - Prix Nobel de Médecine 1906 Camillo Golgi Santiago Ramon y Cajal (1843-1926) (1852-1934) Santiago Ramon y Cajal • Anatomie artistique • Dissections • Nouveaux-nés • Teinture d’argent de Golgi • Forme complexe mais organisation similaire des neurones • Les neurites ont une membrane • La synapse • Spécificité des circuits nerveux • Polarité dynamique (sens orthodromique) Galvani électricité musculaire et nerveuse. Golgi et Cajal les « frères siamois ennemis » Nobel 1906. Helmholtz Conduction de l’électricité nerveuse = phénomène actif : vitesse faible mais puissance inchangée le long du trajet (s’oppose à la conduction du courant dans un fil de cuivre qui est un phénomène passif : la vitesse est très élevée mais la puissance diminue avec la distance). Hermann von Helmholtz (1821-1894) Prix Nobel de Médecine 1932 Sir Charles Scott Sherrington Edgar Douglas Adrian (1857-1952) (1889-1977) Sherrington : nombreux interneurones inhibiteurs, ce qui stabilise l’action et assure l’objectif (innervation ou contrôle réciproque). Intégration des messages + et des messages Adrian (élève d’Helmholtz et ami de Sherrington) : voit et entend un PA ! Tout ou rien, Confirme l’ordre de grandeur du m/sec ou dizaines de m/sec d’Helmholtz ; prix Nobel de médecine avec son ami et aîné Sherrington en 1932 (« le jeune et le vieux gentleman ») Bernstein (étudiant de Du Bois-Reymond et d’Helmholtz): origine ionique du courant ; ddp de repos de -70 mV, rôle de la conductance sélective au K+ (riche à l’intérieur) de la membrane ; hypothèse fausse: chute de la conductance lors du PA Æ ddp = 0 Prix Nobel de Médecine 1963 Alan Llyod Hodgkin Andrew F Huxley (1914-1998) (1917) Hodgkin et Huxley Prix Nobel de Médecine 1963 Révolution comparable à l’ADN en biologie !!! Axone géant de calmar, de très gros diamètre « Le prix aurait du revenir au calmar » Interruption 1939-1945 Technique du voltage-clamp; électrodes de verre. Premier enregistrement de PA. Overshoot inattendu. Lien entre la montée du PA et les canaux Na+ voltage-dépendants Lien la descente du PA et les canaux K+ voltage-dépendants On sait maintenant que ce sont des protéines codées par des gènes (maladies) Rôle de canaux K+ voltage-indépendants dans le potentiel de repos confirmé Conduction saltatoire Modèle d’Hodgkin-Huxley Prix Nobel de Chimie 2003 Roderick MacKinnon Peter Agre (1956) (1949) Structure 3-D des canaux K+ et Na+ Rappel: protéines codées par des gènes, maladies Aquaporines Changements du potentiel membranaire de repos Potentiel d ’Action overshoot 0 mV avec inversion du potentiel de membrane Å seuil -70 mV undershoot Potentiel d ’action des cellules excitables neurone m. strié squelettique myocarde durée du PA 1 msec ~ 3 msec 250 msec pot. repos - 60 à - 70 mV - 90 mV - 90 mV oveshoot + 20 à 30 mV + 20 à 30 mV + 20 à 30 mV Principaux ions de chaque côté de la membrane (schématique): Extérieur de la membrane: • Ions positifs = Na++ surtout • Ions négatifs = Cl-- surtout Mais y a un léger surplus d ’ions + Intérieur du neurone: • Ions positifs = K++ surtout • Ions négatifs = Protéines et ions phosphates Mais y a un léger surplus d ’ions - Au repos : Le potentiel de repos est proche du potentiel d ’équilibre du potassium (EK ) La conductance potassique prédomine. Le potentiel de repos dépend du K+ extracellulaire. La polarité de la membrane est donc due: • Différence de concentration en ions entre l’intérieur et l ’extérieur. • Perméabilité sélective de la membrane (laisse passer le potassium, mais à peu près pas les autres ions). La polarité se maintient même si du Na+ parvient à pénétrer: Il sera sorti par la pompe à sodium / potassium (3/2). Les phases du potentiel d'action 1- dépolarisation rapide et ample • Ouverture des canaux Na+ voltage-dépendants • Survient quand le potentiel de membrane a atteint le seuil • overshoot = partie > 0 mV 2- repolarisation • Fermeture des canaux Na+ voltage-dépendants • Ouverture des canaux K+ voltage-dépendants 3- hyperpolarisation transitoire • undershoot = partie < potentiel de repos 4- potentiel de repos • canaux K+ voltage-indépendants Fin du potentiel d ’action Après la repolarisation, la membrane demeure inerte un certain temps (les canaux à sodium ne peuvent pas s ’ouvrir) = période réfractaire. Caractéristiques du potentiel d'action du neurone 1- durée et amplitude constantes : tout ou rien 2- phénomène transitoire 1 milliseconde (1 msec) 3- phénomène propagé • myéline = isolant • myéline avec noeuds de Ranvier ---> conduction saltatoire • diamètre de la fibre nerveuse 4- c ’est la fréquence des P.A. qui est codée, limitée par • période réfractaire absolue (aucune stim. ne donne de PA) • période réfractaire relative (seule une stim.>> seuil donne de PA) La période réfractaire (PR): 2 conséquences 1- Conduction antérograde des PA caractère unidirectionnel de l’influx nerveux (rétrograde : impossible car Période Réfractaire !) 2- Limite la fréquence des PA (la durée du PA intervient aussi) muscle squelettique: tétanisable myocarde: non tétanisable Seules les cellules excitables vont répondre à un stimulus dépolarisant particulier par un potentiel d ’action (P.A.) c ’est à dire une inversion de leur potentiel de repos. Quel est ce stimulus dépolarisant amenant le potentiel de repos à des valeurs = ou > au seuil ? Les potentiels post-synaptiques (PPS) Changements du potentiel membranaire de repos du neurone : Les Potentiels post-synaptiques (PPS) excitateurs (PPSE) = dépolarisants inhibiteurs (PPSI) = hyperpolarisants Changements du potentiel membranaire de repos du neurone : Les PPS sont déclenchés par - Le neurotransmetteur au niveau de la synapse - Un stimulus environnemental sur le récepteur sensitif - Les PPS sont parfois spontanés Changements du potentiel membranaire de repos du neurone a) PPSE dépolarisants 0 mV Å seuil -70 mV Dépolarisation (la polarité de la cellule diminue et se rapproche de la neutralité = 0mV) Changements du potentiel membranaire de repos du neurone b) PPSI hyperpolarisants 0 mV Å seuil -70 mV Hyperpolarisation (la polarité de la cellule augmente) Exemples PPSE PPSI Gilles Bourbonnais Changements du potentiel membranaire de repos 0 mV Å seuil -70 mV Intégration de tous les PPSE (dépolarisants) et de tous les PPSI (hyperpolarisants) au niveau du segment initial de l ’axone Changements du potentiel membranaire de repos il y a une forte densité des canaux Na+ voltage-dépendants (sensibles au potentiel) au niveau du segment initial de l ’axone Potentiel d ’Action overshoot 0 mV avec inversion du potentiel de membrane Å seuil -70 mV undershoot cône d ’émergence : intégration de tous les PPSE et PPSI segment initial : forte densité de canaux voltage-dépendants PA générés à ce niveau Potentiel de repos Potentiel d’équilibre du K+ ÅNeurotransmetteur (synapse) ÅStimulus environnemental sur ® ÅVoire spontanément PPSE et/ou PPSI Σ des PPSE et des PPSI Cône d’émergence seuil pas atteint: pas de PA Seuil atteint: PA Segment initial (riche en canaux Na+ voltage-dépendants) Influx nerveux = déplacement d ’un potentiel d ’action le long de la membrane du neurone Les anesthésiques locaux bloquent les canaux à sodium. Vitesse de déplacement de l ’influx ~ 3 Km / heure à ~ 300 Km / heure Vitesse dépend: • Diamètre de la fibre nerveuse : ↑ diamètre ==> ↑ vitesse • Présence de myéline, gaine lipidique qui s ’interrompt toutes les 1 à 2 mm (noeuds de Ranvier) ==> ↑ vitesse La conduction saltatoire au niveau des noeuds de Ranvier il y a une forte densité des canaux membranaires Na+ voltage-dépendants (sensibles au potentiel) Perception de l ’intensité du stimulus Le SNC peut faire la différence entre un stimulus faible et un stimulus fort même si le potentiel d ’action est le même dans les deux cas: 1. Un stimulus fort fait réagir plus de neurones qu ’un stimulus faible 2. La fréquence des potentiels produits est plus grande si le stimulus est fort. La synapse Point de « connexion » entre deux neurones = synapse 1 mm3 de substance grise du cortex peut contenir 300 millions de synapses. Gilles Bourbonnais La synapse Structure suggérée par Ramon Santiago y Cajal Terme inventé par Sherrington Issu du grec Synaptein = se relier Syn = avec, ensemble (synthèse, syncitium, symphyse …) Question : Comment assurer la continuité des trains de PA lors du passage d’un neurone à l’autre ? Réponse: Transmission de l’information par un mécanisme chimique dans l’immense majorité des synapses. Terminaison du neurone 1 (présynaptique) PA Æ signal chimique Fente synaptique Signal chimique Dendrites du neurone 2 (postsynaptique) Signal chimique Æ PPSE et PPSI Prix Nobel de Médecine 1936 Otto Loewi Henri Dale (1873-1961) (1875-1968) SNA +++ Signalisation entre deux neurones : la théorie chimique de la transmission synaptique. Deux écoles rivales : « la soupe ou l’étincelle ? » SNA expérience de Loewi (Ach). Loewi et Dale prix Nobel 1936 Katz, Kuffler et Eccles (qui changera d’avis pour la théorie chimique après discussion avec Popper): Potentiel postsynaptiques inhibiteurs, excitateurs, clé de l’intégration de Sherrington ; canaux ioniques chimiodépendants assurent la transmission l’info d’un neurone à l’autre ; récepteur couplé à un canal ; ex : l’Ach se fixe au R et le canal s’ouvre et laisse passer à la fois du sodium et du potassium ; dans le cerveau : Glutamate ; GABA Katz : PA et canaux calcium ; quanta d’Ach, vésicules potassium ; confirmées plus tard au microscope électronique. Anatomie de la synapse Neurone présynaptique Neurone postsynaptique Neurone présynaptique Neurone postsynaptique Les neurotransmetteurs 1- Acétylcholine (formée à partir de choline et acétylcoenzyme A) 2- Amines • Catécholamines TYR Æ lévodopa Æ dopamine Æ NA Æ A • Autres amines: sérotonine 3- Acides Aminés • Activateurs: Glutamate + • Inhibiteurs: Glycine et GABA 4- Dérivés purinergiques, neuropeptides, autres 1- Synthèse du neurotransmetteur 2- Stockage du neurostransmetteur 3- PA ---> Libération du neurotransmetteur dans la fente synaptique 4- Fixation du neurotransmetteur sur un R postsynaptique (et ± sur un R présynaptique) 5- « Vidange » de la fente synaptique 1- Synthèse du neurostransmetteur • Acétylcholine (Ach), catécholamines, acides Aminés (AA) - les enzymes de synthèse sont transportées jusqu ’à la terminaison axonale - la synthèse a lieu dans la terminaison axonale • Neuropeptides - synthèse et clivage au niveau somatique (RER puis Golgi) - granules avec le peptide actif sont transportés le long de l ’axone jusqu ’à la terminaison axonale 2- Stockage du neurostransmetteur Dans des vésicules à l ’extrémité axonale pré-synaptique avec possibilité de co-localisation 3- P.A. ---> libération du neurotransmetteur dans la fente synaptique • arrivée des trains de Potentiel d ’Action • ouverture de canaux calciques voltage-dépendants • le Ca2+ déclenche l ’exocytose des vésicules 4- Le neurotransmetteur 4.1. se fixe sur un récepteur spécifique postsynaptique ---> PPSE, PPSI • Récepteur ionotropique = récepteur-canal • ou Récepteur métabotropique ---> 2ème messager intracellulaire (le + souvent) ou autres effets 4.2. peut se fixer sur un récepteur spécifique présynaptique ---> inhibition ou modulation rétrograde (feed-back le plus souvent) 5- « Vidange » de la fente synaptique (évite la désensibilisation des R postsynaptiques) • RECAPTURE par l ’extrémité présynaptique - stocké dans de nouvelles vésicules pour resservir - dégradé • et / ou DEGRADATION dans la fente synaptique par des enzymes spécifiques Récepteurs Figure 2. Système nerveux périphérique (SNP) moteur : système nerveux autonome (SNA) et SNP somatique. SNA Sympathique (Σ) Ganglion Σ SNA Parasympathique (PΣ) SNP Somatique Ach Rn Ach Rn médullosurrénale sang Noradrénaline (et adrénaline) Adrénaline (et noradrénaline) Récepteurs adrénergiques (α et β) des organes et des tissus Ach : acétylcholine. Rn : récepteur nicotinique. motoneurone Ach Rn Ganglion PΣ Acétylcholine Récepteurs muscariniques des organes et des tissus Acétylcholine Récepteurs nicotiniques du muscle strié squelettique Récepteur ionotropique • action rapide et brève • canal ionique spécifique stimulé par un ligand (ex: Ach) • canaux Na+ ; canaux Cl-; canaux K+ … • la fixation du ligand (neurotransmetteur) ouvre le canal • entrée de Na+ ---> PPSE (ex: Acétylcholine -R-nicotinique; glutamate) • entrée de Cl- ---> PPSI (ex: GABA) La liaison du récepteur avec le neurotransmetteur peut avoir deux effets: Ouverture de canaux à sodium ==> ↓ polarité de la membrane (PPSE) ==> neurone plus facile à dépolariser (seuil plus facile à atteindre) Ouverture de canaux à Cl- ou de canaux supplémentaires à K+ ==> ↑ polarité de la membrane (PPSI) ==> neurone plus difficile à dépolariser (seuil plus difficile à atteindre) Récepteur métabotropique (1) • action plus lente mais soutenue • récepteurs à 7 domaines trans-membranaires • activation de protéines G (GTP-binding proteines) stimulatrices (Gs) ou inhibitrices (Gi) ---> ---> soit 2ème messager intracellulaire agissant sur des kinases ---> soit modulation directe des canaux ioniques ---> soit les deux Récepteur métabotropique (2) activation de protéines Gs (+) ou Gi (-) • 2ème messager intracellulaire agissant sur des kinases +++++ +/- adénylate cyclase Æ AMPc Æ voie de la protéine kinase A (P) +/- phospholipase C Æ DAG Æ voie de la protéine kinase C (P) et IP3 Æ calcium calcium (kinases Ca2+-calmoduline dépendantes) autres (kinases GMPc dépendantes) • modulation directe des canaux ioniques • les deux exemple: Ach R-muscarniques muscle cardiaque Figure 2. Système nerveux périphérique (SNP) moteur : système nerveux autonome (SNA) et SNP somatique. SNA Sympathique (Σ) Ganglion Σ SNA Parasympathique (PΣ) SNP Somatique Ach Rn Ach Rn médullosurrénale sang Noradrénaline (et adrénaline) Adrénaline (et noradrénaline) Récepteurs adrénergiques (α et β) des organes et des tissus Ach : acétylcholine. Rn : récepteur nicotinique. motoneurone Ach Rn Ganglion PΣ Acétylcholine Récepteurs muscariniques des organes et des tissus Acétylcholine Récepteurs nicotiniques du muscle strié squelettique Acétylcholine Neurotransmetteur de nombreux neurones dans le SNC. Neurotransmetteur des jonctions neuromusculaires. Neurotransmetteur des ganglions Σ et PΣ. Neurotransmetteur pour les effecteurs du PΣ R nicotinique R. muscarinique (ionotropique) (métabotropique) muscle squelettique ganglion Σ et PΣ effecteurs du PΣ Ach. R. Nicotinique (ionotropique) Le canal à sodium s ’ouvre lorsque le neurotransmetteur se fixe sur le récepteur. Å Ach (R nicotinique) Ach R-muscarniques et muscle cardiaque Ach R-muscarniques muscle cardiaque Æ + Gi a) inhibe adénylate cyclase et PK-AMPc Æ antagonise l ’entrée de Ca2+ par le canal L b) augmente conductance K+ pace-maker Æ hyperpolarisation Æ bradycardie PΣ Chaque neurone reçoit des terminaisons PPSE et des terminaisons PPSI Ex. neurone moteur S ’il y a plus de PPSE que de PPSI le neurone moteur est dépolarisé audelà du seuil et il y a influx. S ’il y a plus de PPSI que de PPSE le neurone moteur ne se dépolarise pas jusqu’au seuil. Il n ’y a pas d ’influx. Les différents types de synapse Type 1: densification asymétrique des membranes présynaptique et postsynaptique généralement excitateurs (PPSE) = dépolarisants majoritaires (84%) Type 2 : densification symétrique des membranes présynaptique et postsynaptique généralement inhibiteurs (PPSI) = hyperpolarisants minoritaires (16%) Circuits synaptiques Propriétés des réseaux Convergence Divergence Interneurones: inhibition présynaptique inhibition postsynaptique Plasticité, modulations, traitements par blocs Types de circuits • microcircuits (µ micron ; milliseconde) • circuits locaux • circuits régionaux (voies)