Facteurs de croissance cellulaire

13. FACTEURS DE CROISSANCE CELLULAIRE
maj 2010
13.1. INTRODUCTION……………………………………………………………..
2
13.2. HEMATOPOÏESE…………………………………………………………….
4
13.3. ACTIVITES THERAPEUTIQUES ET INDICATIONS…………………….
13.3.1. Le G-CSF (Filgrastim et Lenograstim)…………………………
13.3.2. Le G-CSF-SD/01 (Pegfilgrastim)…………………………………
13.3.3. L'Interleukine 2……………………………………………………..
13.3.4. L'Erythropoïétine (rHuEPO)………………………………………
13.3.5. NESP (Novel Erythropoiesis Stimulating
Protein): Darbepoïetin Alfa………………………………………..
13.3.6 MPEG EPO (Methoxy Polyethylene Glyol Epoietin Beta)…
13.3.7. Palifermine (rHuKGF-1)……………………………………………
6
6
7
7
7
13.4. CONCLUSION…………………………………………………………………
9
13.5. SPECIALITES…………………………………………………………………
10
-1-
8
8
9
13. FACTEURS DE CROISSANCE CELLULAIRE
13.1. INTRODUCTION
La dépression médullaire constitue, pour la majorité des cytotoxiques, la toxicité
limitante.
Elle peut engendrer un report de cure ou une réduction des doses administrées,
pouvant compromettre l'efficacité du traitement.
Lors d'une chimiothérapie, la sévérité et la durée de la dépression médullaire
peuvent être déterminées avec une certaine précision, en fonction du cytotoxique et
de la dose utilisée (tableau ci-dessous).
Médicaments
Alkylants
Anthracyclines
Antifoliques
Antipuriques
Antipyrimidiques
Moutardes azotées
Nitrosourées
Podophyllotoxines
Vincaalcaloïdes
Busulfan
Cisplatine
Dacarbazine
Hydroxyurée
Mitomycine
Procarbazine
L-asparaginase
Bléomycine
Amsacrine
Taxanes
Sévérité de la
Durée du
myélosuppression
nadir
(jours)
2
10-21
3
6-13
3
7-14
2
7-41
3
7-14
3
7-14
3
26-60
2
5-14
1-2
4-9
3
11-30
1
14
3
21-28
2
7
2
28-42
2
25-36
2
7-10
2
10
2
7-10
2
5-11
1er jour de récupération
médullaire
18-40
21-24
14-21
4-21
22-24
28
35-85
22-28
7-21
24-54
21
28-35
14-21
42-56
35-50
14
14
21-28
18-21
Remarques :
1 = faible, 2 = modéré, 3 = sévère.
Le premier jour de récupération médullaire est déterminé sur base de la
chimiothérapie.
Le nadir constitue la période au cours de laquelle, le nombre de cellules sanguines
d'un type déterminé est le plus bas.
-2-
Lors du nadir des globules blancs, le risque infectieux est particulièrement élevé
(tableau ci-dessous). C'est pourquoi, les recherches actuelles visent à développer
des molécules permettant d'éviter ou de réduire cet épisode granulocytopénique.
Taux de granulocytes (/mm3)
Patients présentant une infection sévère (%)
>2000
1500-2000
1000 - 1500
500-1000
<100
2
5
10
19
28
L'avènement des facteurs de croissance cellulaire a permis une réduction
significative de l'incidence et de la sévérité des infections chez les patients traités par
chimiothérapie.
Les facteurs de croissance cellulaire sont des cytokines naturelles composées de
glycoprotéines de faible poids moléculaire, stimulant la prolifération, la différenciation
et l’activité fonctionnelle des cellules hématopoïétiques. Ils sont obtenus par une
technique de recombinaison de l’ADN à parti d 'E. Coli (facteur de croissance non
glycosylée), de levures ou de cellules de mammifères principalement de hamster
chinois = CHO (facteur de croissance glycosylée).
Les principaux facteurs de croissance hématopoïétique (CSF's = colony-stimulating
factors) impliqués dans la prolifération et la différenciation des progéniteurs
myéloïdes sont :
le stem cell (cellule souche) factor (SCF),
le granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF),
l' interleukine 2, interleukine 3, interleukine 6,
l'érythropoïétine (EPO),
la thrombopoïétine (TPO).
L’activité des G-CSF et de l’érythropoïétine est limitée à une seule lignée myéloïde. Il
s’agit respectivement des colonies granuleuses et érythroblastiques.
L’activité des interleukines est quant à elle plus étendue :
l’interleukine 3 potentialise la formation des colonies granulocytaires, de
macrophages et de colonies multiples;
l’interleukine 6 accélère et amplifie la formation de colonies de blastes.
Autre facteur de croissance cellulaire :
keratynocyte growth factor (KGF).
-3-
13.2. HEMATOPOÏESE
Du fait de leur durée de vie limitée ; d’énormes quantités de cellules sanguines sont
produites chaque jour dans la moelle osseuse.
Ces cellules proviennent de cellules souches communes pluripotentes appelées
unités formant des colonies (colony-forming units) ou CFU ; celles-ci, en fonction du
type de facteur de croissance, vont se différencier en :
Cellules souches pour les érythrocytes (CFU-E) qui donneront naissance aux
globules rouges ou érythrocytes.
Cellules souches pour les leucocytes (CFU-Eo, CFU-GM) qui donneront
naissance aux globules blancs ou leucocytes (comprend les lymphocytes, les
monocytes, les neutrophiles, les éosinophiles ainsi que les basophiles).
Cellules souches pour les thrombocytes (CFU-Meg) qui donneront naissance
aux plaquettes.
Interactions des CSF’s avec les cellules hématopoïétiques
Les différentes cellules progénitrices identifiées dans les cultures in vitro sont :
le CFU-GEMM (colony-forming unit-granulocyte / érythrocyte / monocyte /
mégacaryocyte),
le CFU-Meg (CFU-mégacaryocyte),
le CFU-Eo (CFU-éosinophile),
le CFU-GM (CFU-granulocyte/monocyte),
le CFU-E (CFU-érythroïde),
le BFU-E (burst-forming unit-érythroïde).
Les abréviations pour les lignées hématopoïétiques proposées par le symposium
UCLA sont :
n = neutrophile
e = éosinophile
b = basophile
m = monocyte/macrophage
E = érythrocyte
M = mégacaryocyte
-4-
Les interactions des différents CSF's avec les différentes lignées sont représentées
dans la figure ci-dessus.
Ces interactions sont basées sur l'analyse de cellules matures trouvées dans des
colonies cultivées en présence de CSF's.
Les sites d’action indiquent que certains, mais pas nécessairement tous les
progéniteurs de la lignée, répondent au CSF indiqué.
-5-
13.3. ACTIVITES THERAPEUTIQUES ET INDICATIONS
Les différents CSF's stimulent la prolifération et la maturation des progéniteurs
myéloïdes normaux à des niveaux différents, leur utilisation pourrait réduire la
morbidité et améliorer l'efficacité des chimiothérapies anticancéreuses et des
traitements d’affections non malignes.
13.3.1. Le G-CSF (Filgrastim et Lenograstim)
La quantité et la durée du traitement dépendent de la maladie en question. Voici
quelques instructions concernant le dosage et la durée du traitement :
Affections non malignes :
Le G-CSF est indiqué chez les patients atteints de neutropénie sévère
idiopathique, cyclique (dosage initial de 5µg/kg/j en S.C. puis adaptation de la
dose en fonction du nombre de neutrophiles) ou congénitale (dosage initial de
12 µg/kg/j en S.C. puis adaptation de la dose en fonction du nombre de
neutrophiles).
Le G-CSF est également indiqué chez les donneurs de cellules souches
périphériques à la dose de 10 µg/kg/j pendant 5 jours.
Remarques : le Lenograstim n'a pas d'AMM (autorisation de mise sur le
marché) dans le traitement des neutropénies congénitales sévères.
Affections malignes :
Lors de chimiothérapie pour des tumeurs malignes (à l'exclusion de la
leucémie myéloïde chronique et de la myélodysplasie), on va prévenir
l'incidence et la durée de la neutropénie fébrile avec du G-CSF à une dose de
5 µg/kg/j (Filgrastrim) ou une dose de 150 µg/m2/j (Lenograstim) en S.C. ou
en I.V. (30 min.) au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie et
jusqu'à correction de la neutropénie (neutrophiles > 500/mm³).
Après chimiothérapie myélosuppressive suivie d'une autogreffe de moelle
osseuse, le G-CSF est indiqué pour accélérer la récupération médullaire et
ainsi réduire la durée de la neutropénie. La dose recommandée est de
10µg/kg/j en I.V. (30 min. ou 24h) ou en S.C.
Le G-CSF est recommandé pour la mobilisation de cellules souches
périphériques (PBPC) chez les patients qui subiront un traitement
myélosuppresseur ou myéloablatif suivi d'une transplantation autologue de
PBPC.
Sans chimiothérapie, la dose est de 10 µg/kg/j en S.C. pendant 4 à 6j.
Avec chimiothérapie, la dose est de 5 µg/kg/j en S.C. jusqu'à correction de la
neutropénie.
Les effets secondaires du G-CSF sont des douleurs osseuses ou articulaires
rencontrées dans 15 - 20 % des cas et régressant avec les traitements antalgiques
usuels.
On peut observer une augmentation, transitoire et réversible à l’arrêt du traitement,
du taux sérique des phosphatases alcalines et de la déshydrogénase lactique.
-6-
13.3.2. Le G-CSF-SD/01 (Pegfilgrastim)
Le Pegfilgrastim est un dérivé polyéthylèneglycol du filgrastim qui permet une
injection unique de 6 mg correspondant à un cycle de dix administrations journalières
de filgrastim.
Il est indiqué pour réduire la durée et l'incidence des neutropénies fébriles chez les
patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à
l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes
myélodysplasiques).
Une dose de 6 mg est recommandée pour chaque cycle de chimiothérapie, en
administration S/C environ 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique.
13.3.3. L'Interleukine 2
L’Interleukine 2 est une lymphokine naturellement produite et sécrétée par les
cellules T. Elle possède des fonctions immunomodulatrices de stimulation, de
prolifération, de différenciation et de recrutement des cellules T et B, NK (cellules
tueuses naturelles).
L'interleukine 2 est indiquée en association avec l'Interféron-α dans le traitement de
l'adénocarcinome rénal métastatique en cas d'échec ou de récidive après traitement
chirurgical.
Dans le mélanome malin, l'avantage de l'IL-2 est moins clair.
Les toxicités principales sont :
Choc anaphylactique,
Cardiovasculaire (hypotension, arythmie supraventriculaire,
pulmonaire),
Rénal,
Gastro-intestinal (nausée, vomissement, diarrhée),
Endocrine (hypothyroïdie).
œdème
13.3.4. L'Erythropoïétine (rHuEPO)
L'Erythropoïétine induit l'érythropoïèse en stimulant la division et la différenciation
des progéniteurs des cellules érythroïdes. Elle stimule aussi la libération des
réticulocytes à partir de la moelle vers le flux sanguin, où ils deviennent matures.
L'augmentation de l'hématocrite, induite par l'érythropoïétine, peut augmenter la
viscosité sanguine et la résistance vasculaire périphérique, engendrant une
augmentation de la pression sanguine.
Les autres effets sont une correction de la tendance aux saignements associée à
l'insuffisance rénale chronique et une augmentation de la sensation de bien-être,
grâce à la correction de l’anémie.
-7-
Les principales indications de l’érythropoïétine sont :
L’anémie associée à l’insuffisance rénale chronique chez les patients en
dialyse ou non-dialysés (Hb <10 gr/dl).
L’anémie chez les patients adultes recevant une chimiothérapie pour une
tumeur solide, un lymphome malin ou un myélome et présentant un risque
accru de transfusion.
L'administration se fait en IV ou SC ; dans le traitement de l’anémie chez les patients
cancéreux, l’injection se fait en SC avec une dose hebdomadaire recommandée de
450 UI/kg ; la dose peut être doublée si, après quatre semaines, le taux
d’hémoglobine augmenté de moins de 1 gr/dl.
Les effets indésirables les plus fréquents sont une élévation de la tension artérielle
ou l'aggravation d'une hypertension artérielle existante ainsi qu'une thrombose liée à
une augmentation trop rapide de l'hématocrite.
En début de traitement, on peut observer un syndrome "pseudo-grippal" avec
céphalées, courbatures, fatigue et étourdissements.
13.3.5. NESP (Novel Erythropoiesis Stimulating Protein): Darbepoïetin Alfa
Le NESP est un analogue de la rHuEPO différant de celle-ci par 5 acides aminés
ainsi que par la présence de 2 chaînes carbohydratées supplémentaires.
L'addition de ces deux chaînes carbohydratées (acide sialique) donne au NESP une
plus grande stabilité métabolique in vivo et sa demi-vie après administration IV ou SC
est trois fois plus longue que rHuEPO, ce qui permet des injections moins fréquentes
(une fois toutes les trois semaines).
Les effets secondaires sont similaires à rHuEPO.
1µg de Darbepoetin alfa correspond environ à 200 UI de rHuEPO.
La Darbepoetin alfa est indiquée dans le traitement de l'anémie associée à
l'insuffisance rénale chronique, à la dose de 0.45µg/kg une fois par semaine ainsi
que dans l'anémie chez les patients atteints de pathologies malignes non myéloïdes
et recevant une chimiothérapie.
Dans le traitement de l'anémie chez les patients cancéreux, la dose initiale
recommandée est de 2.25µg/kg/semaine ou de 6.75 µg/kg/3 semaines par voie sous
cutanée.
La réponse clinique doit être évaluée au bout de 9 semaines ; en cas d’inefficacité
(HB<12g/dl), il faut arrêter les injections.
Le traitement doit être continué pendant 4 semaines après la fin de la chimiothérapie.
13.3.6 MPEG EPO
(Methoxy Polyethylene Glyol Epoietin Beta)
Elle est constituée d’EPO
liée à un groupement methoxy PEG ; cela lui permet,
tout comme l’érythropoïétine, de stimuler la production de globules rouge mais avec
un effet plus durable (t1/2 plus long).
-8-
Cette érythropoïétine est enregistrée en Europe dans le traitement de l’anémie chez
les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique avec une dose initiale de
0.6µg/kg, deux fois par mois, en S.C. ou en I.V pour les patients n’ayant pas reçu
d’autre érytropoïétine ; sinon, la dose que les patients reçoivent est comprise entre
120 et 360 µg une fois par mois.
13.3.7. Palifermine (rHuKGF-1)
C’est un analogue recombinant des facteurs de croissance humain des kératinocytes
(cellules épithéliales bordant le système digestif), il est utilisé pour réduire la
fréquence, la durée ainsi que la sévérité de la mucosite orale chez des patients
atteints d’une hémopathie maligne traités par une chimiothérapie et/ou une
radiothérapie intensive avant une autogreffe de cellules souches.
Cela permet une réelle diminution de la durée de la mucite et une réduction des
doses de morphiniques.
L’administration se fait en intra-veineuse directe avec une dose de 60µg/kg/jour
pendant 6 jours ; débutée 3 jours avant le traitement myéloablatif et poursuivi 3 jours
après celui-ci (voir chapitre transplantation de cellules souches).
Les principaux effets secondaires sont de la dysgueusie, des éruptions cutanées,
de la fièvre,...
REMARQUES :
L’utilisation dans le passé de la thrombopoïétine (TPO) a été responsable de
l’induction d’anticorps anti-thrombopoïétine provoquant des thrombopénies
centrales sévères.
Concernant le SCF et le GM-CSF, leur utilisation a été responsable
d’importants effets secondaires dus au fait qu’ils lui permettaient d’induire la
différenciation de cellules produisant elles-mêmes des substances à activité
pro-inflammatoire ou pyrogène.
13.4. CONCLUSION
Seules quelques molécules parmi les facteurs de croissance hématopoïétique sont
utilisées en thérapeutique, celles-ci agissent principalement au niveau de la
différenciation terminale.
Les G-CSF permettent d'intensifier la chimiothérapie rapprochant les cycles et en
augmentant les doses par cure, ce qui pourrait améliorer le pronostic des pathologies
cancéreuses et réduire la durée des traitements.
Avec sa capacité d'accélérer la récupération médullaire, le G-CSF prouve son utilité
dans les chimiothérapies à doses conventionnelles, dans la transplantation de moelle
osseuse ainsi que dans la mobilisation des cellules souches (pour le donneur ainsi
que le receveur).
L'érythropoïétine et la darbépoïétine permettent d'augmenter le taux d'hémoglobine
au-dessus de 12g/dl et de réduire les besoins transfusionnels chez les patients
recevant des chimiothérapies.
Ces molécules permettent d’améliorer la qualité de vie du patient, ce qui représente
l’espoir pour le développement de nouvelles molécules dans l’avenir.
-9-
13.5. SPECIALITES
DCI
Nom déposé
Présentation
Origine
G-CSF
Filgrastim
Neupogen®
(amgen)
Flacon perf. – S.C.:
30 MU = 300 µg = 1 ml
Seringue – S.C.:
30 MUI = 300 µg = 0,5 ml
et 48 MUI = 480 µg = 0,5 ml
E.Coli
G-CSF-SD01
Pegfilgrastim
Neulasta®
(amgen)
Seringue S.C. : 6 mg / 0,6 ml E. Coli
Sure-click S.C. :6 mg/ 0.6 ml
G-CSF
Lénograstime
Vial de poudre lyophilisée CHO
Granocyte®
(sanofi-aventis) S.C. à 263 µg (= 33,6 MUI)
+ ser. solv. 1 ml
Interleukine 2 Aldesleukine
Proleukin®
(chiron)
rHuEPO
Erythropoïétine
alfa
- en seringue préremplie (IV- CHO
Eprex®
(janssen-cilag) S.C.) :
1000 UI / 0.5 ml
2000 UI / 0,5 ml
3000 UI / 0.3 ml
4000 UI / 0,4 ml
5000 UI / 0,5 ml
6000 UI / 0,6 ml
8000 UI / 0,8 ml
10 000 UI / 1 ml
40 000 UI / 1 ml
rHuEPO
Erythropoïétine
béta
NéoRecormon® - en seringue préremplie (IV- CHO
(roche)
Vial de poudre lyophilisée E. Coli
S.C. à 1 mg, soit 18 millions
d’UI ou 3 millions d’unités
Cétus. Ajouter 1,2 ml eau
pour injection
S.C.) :
500 UI / 0.3 ml
1000 UI / 0.3 ml
2000 UI / 0.3 ml
3000 UI / 0.3 ml
4000 UI / 0.3 ml
5000 UI / 0.3 ml
6000 UI / 0.3 ml
10 000 UI / 0.6 ml
20 000 UI / 0.6 ml
30 000 UI/0,6 ml
- en cartouche à utiliser avec
Reco-pen® (S.C.)
10 000 UI + 1 ml de solvant
20 000 UI + 1 ml de solvant
- 10 -
NESP
Darbepoïetine alfa Aranesp®
(amgen)
- en seringue préremplie (IV- CHO
S.C.) :
10 µg / 0,4 ml
15 µg / 0,375 ml
20 µg / 0,5 ml
30 µg / 0,3 ml
40 µg / 0,4 ml
50 µg / 0,5 ml
60 µg / 0,3 ml
80 µg / 0,4 ml
100 µg / 0,5 ml
150 µg / 0,3 ml
300 µg / 0,6 ml
500 µg / 1 ml
- Sure-click S.C. :
20 µg / 0,5 ml
40 µg / 0,4 ml
60 µg / 0,3 ml
80 µg / 0,4 ml
100 µg / 0,5 ml
150 µg / 0,3 ml
300 µg / 0,6 ml
500 µg / 1 ml
rHuEPO
Methoxy
Mircera®
polyethylene glycol (roche)
epoïetin beta
- en seringue préremplie (IV- CHO
S.C.) :
50 µg / 3ml
75 µg / 3ml
100 µg / 3ml
150 µg / 3ml
200 µg / 3ml
250 µg / 3ml
rHuKGF-1
Palifermine
-Vial de poudre en I.V. à 6.25 CHO
mg
Diluant 1.2 ml d’eau pour
injection
Kepivance®
(amgen)
- 11 -
Si nécessaire, le Neupogen peut être dilué dans du glucose 5% pour perfusion I.V.
Pour une concentration < à 15µg/ml : Ajouter de l'albumine humaine jusqu'à
obtention d'une concentration en albumine de 2mg/ml (cfr tableau ci-dessous).
Neupogen :
solution prête à l’emploi
µg
ml
0,2
50
0,2
100
150
0,5
200
0,7
0,8
250
1,0
300
350
1,2
400
1, 3
1,5
450
1,7
500
1,8
550
600
2,0
650
2,2
2,3
700
2,5
750
800
2,7
2,8
850
3,0
900
3,2
950
Volume d’albumine humaine à 20% à ajouter en
fonction du volume de la perfusion de G 5%
20ml de G 5% 50ml de G 5% % 100ml de G 5%
x
0,2ml
x
x
0,2ml
0,5ml
0,2ml
x
0,5ml
0,2ml
0,5ml
1ml
0,2ml
0,5ml
1ml
1ml
0,5ml
1ml
0,5ml
1ml
0,5ml
0,5ml
1ml
1ml
0,5ml
1ml
0,5ml
1ml
0,5ml
0,5ml
1ml
1ml
0,5ml
1ml
1ml
1ml
1ml
1ml
-
X : dilution non admise.
- : pas d'albumine nécessaire.
Tableau : Neupogen : Dilutions pour perfusion
- 12 -