td_pkpop_m2pro_601 2011

Transcription

Analyse pratique de données sur NONMEM
Analyse des données pharmacocinétiques de topotécan
selon la méthodologie de pharmacocinétique de population
Le topotécan (HycamtinND) est un inhibiteur de la topo-isomérase I (enzyme
indispensable à la réplication de l’ADN). Il est actuellement indiqué pour le traitement
du cancer de l’ovaire en échec d'un dérivé du platine. Il est également utilisé dans le
traitement du cancer du poumon à petites cellules ainsi que du cancer avancé du col
de l’utérus. Les doses sont calculées en fonction de la surface corporelle des
patients (Body Surface Area ou BSA). Pour le cancer de l’ovaire, le topotécan est
administré par voie intraveineuse (i.v.) à raison de 1.5 mg/m2 par jour (perfusion de
30 min) 5 jours de suite, toutes les 3 semaines.
Une étude pharmacocinétique (PK) réalisée au cours du développement du
médicament a montré qu'une diminution de la fonction rénale s'accompagnait d’une
diminution de la clairance du topotécan (50% de la clairance totale du topotécan est
rénale). Le “résumé des caractéristiques du produit” recommande donc de diminuer
la posologie de moitié pour les patients ayant une clairance de la créatinine (CLCr)
comprise entre 20 et 40 mL/min et contre-indique le topotécan pour ceux dont la
valeur est inférieure à 20 mL/min.
Toutefois, les recommandations actuelles concernant le calcul des doses ne
permettent pas de maîtriser la variabilité interindividuelle PK: deux patients peuvent
avoir, l'un et l'autre, une CLCr supérieure à 40 mL/min et avoir des CL de topotécan
qui diffèrent d'un facteur 6. Par ailleurs, des travaux ont montré une relation étroite
entre l'exposition systémique au topotécan (AUC) et le pourcentage de diminution
des polynucléaires neutrophiles ainsi que celui des plaquettes sanguines. Ces deux
effets constituent la toxicité dose-limitante du topotécan.
Il est donc important de documenter cette variabilité interindividuelle et de tenter de
l’expliquer avec des covariables en vue d’améliorer l’ajustement de posologie. Cela
est possible grâce à une analyse PK de population.
Données cliniques modélisées ici :
- 59 patients au total / 2 études cliniques (Institut Claudius-Régaud)
- Administration quotidienne de topotécan par perfusion i.v. de 30 min pendant 5 à
15 jours consécutifs. Doses quotidiennes allant de 0.3 à 1.5 mg/m2.
- Evaluation PK : cycle 1/jour 1
♦ 44 patients : 7 prélèvements sanguins par patient : pré-dose, 5 min
avant la fin de la perfusion, puis 0.5, 1, 2, 4 et 8 h après la fin de la
perfusion,
♦ 15 patients : 3 prélèvements sanguins par patient : pré-dose, 5 min
avant la fin de la perfusion, puis 4 h après la fin de la perfusion.
Cours M2Pro – 6 janvier 2011 – C. Laffont-Rousset
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-
Analytique : détermination des concentrations plasmatiques de topotécan par
HPLC avec détection de fluorescence. Méthode validée. LLOQ : 0.5 ng/mL
Les résultats de l’analyse de ces données ont été publiés (Hoppe A et al. (2005) Clin
Cancer Res 11(8): 3038-3044)
Caractéristiques des patients :
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Introduction sur NONMEM 6
NONMEM est le logiciel de référence pour l’analyse de données PK et/ou PD avec
des modèles dits “de population” mettant en jeu des modèles non linéaires à effets
mixtes. “NONMEM” est d’ailleurs l’abréviation de NONlinear Mixed Effects Models.
Ici, NONMEM sera lancé à partir de Visual-NONMEM (logiciel de gestion de projets
pour NONMEM et interface graphique).
Pour faire tourner NONMEM, il nous faut deux fichiers :
a) Le fichier de données (data set) :
C’est un fichier ASCII1 (fichier texte) – exemples de format : *.txt/*.prn/*.data
-
-
Ce fichier contient toutes les données nécessaires à l’analyse (e.g. doses
administrées, concentrations de médicament, temps d’administration et de
prélèvement, covariables).
Les variables sont disposées en colonnes, séparées par des espaces, des
tabulations ou des virgules.
Chaque ligne correspond à 1 événement (dose, observation ou autre). Il peut y
avoir plusieurs événements (et donc plusieurs lignes) par temps.
Les lignes doivent être triées par sujet puis par ordre chronologique avec la
possibilité de remettre le compteur temps à zéro (avec EVID=3 ou 4).
Seules des valeurs numériques sont autorisées, avec un maximum de 12
caractères. Si aucune valeur numérique ne convient, il est possible d’utiliser un
“.” ou bien de laisser un espace à condition que les colonnes soient séparées par
des virgules (ex : 1, ,2).
b) Le programme codant pour le modèle (control file ou control stream)
C’est un fichier ASCII (fichier texte) – exemples de format : *.txt/*.cfl/*.ctl
-
Le langage de programmation est un mélange de code Fortran et de code NMTRAN (NonMem-TRANslator). Les lignes de code NM-TRAN sont précédées
d’un $ (ex : $PROBLEM, $SUBROUTINES). Il s’agit d’un macro-langage conçu
pour simplifier l’écriture du modèle dans NONMEM. Ce code est ensuite traduit
en Fortran.
1
American Standard Code for Information Interchange : norme de codage de caractères en informatique la plus
connue et la plus largement compatible (Wikipedia)
3/23
-
Les principales lignes de code NM-TRAN sont les suivantes :
$PROBLEM
$DATA
$INPUT
$SUBROUTINES (sauf si $PRED est utilisé)
$MODEL (uniquement avec ADVAN5-9)
$PK ou $PRED
$DES (équations différentielles explicites ; uniquement
avec ADVAN6 et ADVAN8-9)
$ERROR (sauf si $PRED est utilisé)
$THETA
$OMEGA
$SIGMA
$ESTIMATION et/ou $SIMULATION
$COVARIANCE (optionnel, seulement si $ESTIMATION
est utilisé)
$TABLE (optionnel)
Chacun de ces éléments est défini dans l’annexe 1.
-
Quelques règles de base pour l’écriture du control file dans NONMEM 6:
“;” signifie que ce qui suit est un commentaire et ne sera pas lu par NONMEM.
Certains termes sont des termes réservés: ID, AMT, RATE, DV, EVID, MDV…
Les abréviations sont souvent autorisées (ex : $EST au lieu de
$ESTIMATION).
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Analyse des données de topotécan avec NONMEM 6
1. Le fichier de données
2 fichiers : DVLPT pour la construction du modèle (≈ 75% patients ; N=44)
VALID pour l’évaluation du modèle (totalité des patients ; N=59)
Nous travaillerons en premier avec le fichier DVLPT.
Variables présentes dans les deux fichiers :
ID
TIME
DV (Dependent Variable)
AMT (AMounT)
RATE
EVID (EVent IDentification)
Identité (numéro) du patient
Temps (h)
Concentration plasmatique de topotécan (ng/mL)
Dose de topotécan administrée (mg)
Vitesse de perfusion (mg/h)
= 0 si observation inclue dans l’analyse
= 1 si dose
= 2 si donnée manquante (observation non inclue dans
l’analyse ou ligne de simulation)
= 3 si observation et compteur temps remis à zéro
= 4 si dose et compteur temps remis à zéro
MDV (Missing Dependent Variable)
= 0 si observation inclue dans l’analyse
= 1 si dose ou donnée manquante
Covariables (moyenne sur 59 patients entre parenthèses pour les covariables continues)
BSA
Surface corporelle calculée à partir de la taille et du poids
avec la formule de Dubois (1.65 m²)
CREA
Créatinine sérique (85.2 µmol/L)
CLCR
Clairance de la créatinine calculée avec la formule de
Cockcroft et Gault (70 mL/min)
PRIOR
Prétraitement par chimiothérapie : oui (1), non (0)
PS
Etat général (WHO performance status) : excellent (0),
moyennement altéré (1), altéré (2), très altéré (3)
SEX
Homme (0), femme (1)
AGE
Age (57 ans)
WT
Poids corporel (62 kg)
PROT
Taux de protéines plasmatiques (67 g/L)
ALB
Albuminémie (35 g/L)
CDDP
Prétraitement par cisplatine : oui (1), non (0)
CYST
Cystatine C sérique (1.06 mg/L)
WTI
Poids idéal calculé avec la formule de Lorentz (57 kg)
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2. Control file (modèle)
Plusieurs méthodes d’estimation sont disponibles dans NONMEM 6. Ici on utilisera :
- FO (METHOD=0 ; méthode par défaut) ou
- FOCE (METHOD=1)
- FOCE-I (METHOD=1 INTERACTION).
Plusieurs exemples de code suivent pour vous guider dans l’analyse.
2.1. Modèle de la librairie monocompartimental i.v.
Utilisation de “$SUBROUTINES ADVAN1, TRANS2” pour une paramétrisation en
CL/V
$PROBLEM Données topotécan perfusion i.v., 1 comp., erreur résiduelle proportionnelle
$INPUT ID TIME DV AMT RATE EVID MDV=DROP BSA CREA
CLCR PRIO PS SEX AGE WT PROT ALB CDDP CYST WTI
$DATA DVLPT.prn IGNORE=c
$SUBROUTINES ADVAN1, TRANS2
$PK
CL=THETA(1)*EXP(ETA(1))
V= THETA(2)*EXP(ETA(2))
S1=V/1000
; facteur 1000 entre dose (mg) et concentrations (ng/mL=µg/L)
$ERROR
Y=F + F*THETA(3)*EPS(1)
IPRED=F
IWRES=(DV-IPRED)/(F*THETA(3)+0.000001)
$THETA
(0,20,100)
(0,30,100)
(0,0.3,1)
; 1 = valeur initiale pour THETA(1) (CL)
; 2 = valeur initiale pour THETA(2) (V)
; 3 = valeur initiale pour THETA(3) (err. prop.)
$OMEGA 0.1 0.1
; valeurs initiales pour les variances de ETA(1) et ETA(2)
; matrice diagonale par défaut
$SIGMA DIAG(1) 1 FIXED
; variance de EPS(1) fixée à 1 car EPS(1)~N(0,1)
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$ESTIMATION MAX=9999 PRINT=5 POSTHOC
$COVARIANCE
$TABLE ID TIME AMT EVID IPRED IWRES
BSA CREA CLCR PRIO PS SEX AGE WT PROT ALB CDDP CYST WTI
ETA1 ETA2
NOPRINT ONEHEADER FILE=MONOCOMP_FO.tab
2.2. Modèle de la librairie bicompartimental i.v.
Utilisation de “$SUBROUTINES ADVAN3, TRANS4” pour une paramétrisation en
CL/V1/Q/V2
2.3. Modèle de la librairie tricompartimental i.v.
Utilisation de “$SUBROUTINES ADVAN11, TRANS4” pour une paramétrisation
en CL/V1/Q2/V2/Q3/V3
2.4. Modèle plus général de la librairie (ADVAN5) sous l’hypothèse d’une
cinétique linéaire (échanges entre compartiments de 1er ordre)
Exemple de code pour un modèle tricompartimental i.v. :
$PROB Données topotécan perfusion i.v., 3 comp., erreur résiduelle proportionnelle
$SUBROUTINES ADVAN5
$MODEL NCOMP=3
COMP=(CENTRAL)
COMP=(PERIPH1)
COMP=(PERIPH2)
$PK
CL= THETA(1)*EXP(ETA(1))
V1= THETA(2)*EXP(ETA(2))
Q2= THETA(3)*EXP(ETA(3))
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Q3= THETA(5)*EXP(ETA(5))
S1=V1/1000
; Définition des microconstantes
K12=Q2/V1
K21=Q2/V2
K13=Q3/V1
K31=Q3/V3
K10=CL/V1
$ERROR
CONC=A(1)/S1
Y=CONC + CONC*THETA(7)*EPS(1)
IPRED=CONC
IWRES=(DV-IPRED) /(CONC*THETA(7)+0.000001)
…
2.5. Modèle plus général de la librairie (ADVAN6) pour cinétique linéaire ou
non-linéaire, avec équations différentielles explicites
Exemple de code pour un modèle bicompartimental i.v. avec élimination saturable de
type Michaelis-Menten :
$PROB Données topotécan perfusion i.v., 2 comp. Michelis-Menten, err. résiduelle prop.
$SUBROUTINES ADVAN6 TOL=4
$MODEL NCOMP=2
COMP=(CENTRAL)
COMP=(PERIPH)
$PK
VM= THETA(2)*EXP(ETA(2))
KM= THETA(3)*EXP(ETA(3))
K12= THETA(4)*EXP(ETA(4))
K21= THETA(5)*EXP(ETA(5))
S1=V1/1000
; Equations différentielles
8/23
$DES
C1=A(1)/S1
DADT(1)= K21*A(2) - K12*A(1) - C1*VM/(KM+ C1)
DADT(2)= K12*A(1) - K21*A(2)
$ERROR
CONC=A(1)/S1
Y=CONC + CONC*THETA(6)*EPS(1)
IPRED=CONC
IWRES=(DV-IPRED) /(CONC*THETA(6)+ 0.000001)
2.6. Modèle utilisateur avec $PRED
Exemple de code pour un modèle monocompartimental i.v. bolus :
$PROB Données topotécan i.v. bolus, 1 comp., erreur résiduelle proportionnelle
$INPUT ID TIME DV DOSE EVID MDV
$DATA ____.prn IGNORE=c
$PRED
F=DOSE*1000/V*EXP(-CL/V*TIME)
Y=F + F*THETA(3)*EPS(1)
; dose en mg et concentrations en ng/mL
IPRED=F
IWRES=(DV-IPRED) /(F*THETA(3)+ 0.000001)
3. Rappel sur la sélection de modèles
La sélection de modèles est basée sur :
- les graphes d’ajustement de données,
- la valeur du maximum de vraisemblance,
- la précision d’estimation des paramètres.
Il est important :
d’examiner systématiquement les données avant de les modéliser dans
NONMEM !
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-
Graphiquement pour avoir une bonne idée du modèle de structure (ex : en
coordonnées semi-logarithmiques) et détecter d’éventuelles valeurs
aberrantes.
-
Analyse PK classique éventuelle afin de déterminer les paramètres initiaux si
on ne dispose d’aucune information a priori (il faut dans ce cas que les
données soient suffisamment riches).
de partir du modèle le plus simple ! (principe de parcimonie)
3.1. Les graphes d’ajustement de données (Goodness-of-fit)
Ils permettent de vérifier les hypothèses faites avec le modèle:
A l’étage individuel :
- IWRES versus IPRED ou IWRES versus le temps après la dose,
- DV versus IPRED,
- Histogramme/Q-Q plot des IWRES,
- Lorsque les données sont suffisamment riches, il est intéressant de
superposer, pour chaque individu, la courbe des concentrations observées
(DV) avec la courbe des concentrations prédites par le modèle (IPRED) au
cours du temps.
A l’étage de la population :
- Histogramme/Q-Q plot des EBEs (ψˆ i ou η̂i ),
- Graphes pour évaluer la corrélation des ψi (ou ηi) en se basant sur les EBEs,
- WRES versus PRED ou WRES versus le temps après la dose,
- DV versus PRED,
- VPC.
Rappelons que pour l’individu i ayant l’observation Yij au temps tij tel que :
Yij = f ( Dosei ,ψ i , tij ) + g ( Dosei ,ψ i , tij , σ ) × ε ij
avec ε ij ∼ N (0,1) ,
on a :
IPREDij= Eˆ (Yij / ψˆ i ) = f ( Dosei ,ψˆ i , tij )
IWRESij=
Yij − Eˆ (Yij / ψˆ i )
Vâr (Yij /ψˆ i )
=
Yij − f ( Dosei ,ψˆ i , tij )
= εîj
g ( Dosei ,ψˆ i , tij , σˆ )
PREDi = Eˆ (Yi )
10/23
WRES i = Vâr (Yi ) −1 / 2 (Yi − Eˆ (Yi ))
3.2. La valeur du maximum de vraisemblance
NONMEM ne donne pas directement la vraisemblance (Likelihood noté L) mais
donne un critère appelé “fonction objective” (objective function noté OF) qui est égal
à –2ln(L) à une constante près.
L’objectif est de maximiser la vraisemblance, donc de minimiser –2ln(L) ce qui
revient à minimiser la fonction objective.
Pour les modèles emboîtés, la sélection de modèles se fait préférentiellement avec
le test du rapport de vraisemblance (Likelihood Ratio Test ou LRT). On
recherche le modèle avec la plus petite fonction objective et le LRT va nous
permettre de tester la différence de fonction objective entre 2 modèles.
On appelle Likelihood ratio le rapport des vraisemblances. En prenant le log
népérien, cela correspond à la différence des ln(vraisemblance). Sous H0 (i.e. pas de
différence entre les 2 modèles), la différence des –2ln(L) suit une loi du χ2 à q degrés
de libertés, q étant le nombre de paramètres estimés en plus dans le modèle complet
par rapport au modèle réduit.
Différence (–2ln(L)) = OFinitiale – OFfinale
Si la différence des –2ln(L) est significative (i.e. supérieure à la différence attendue
sous H0 pour α=5% et q degrés de liberté), le modèle final sera considéré comme
supérieur au modèle initial.
D’autres critères existent pour les modèles emboîtés (Akaike’s information criterion
= AIC) ou non emboîtés (Bayesian/Schwarz information criterion = BIC).
AIC= –2ln(L)+ 2np
où np est le nombre de paramètres estimés.
BIC= –2ln(L)+ np×ln(n)
où np est le nombre de paramètres estimés et n est le nombre total d’observations
(i.e. taille de l’échantillon).
Entre plusieurs modèles, il faut choisir celui qui donne la plus faible valeur d’AIC ou
de BIC. Dans les deux cas, il n’y a pas de test (différent du LRT).
3.3. La précision d’estimation des paramètres
-
Les SE (standard error) sont données par NONMEM dans le fichier de sortie (à
condition que $COVARIANCE ait été spécifié dans le control file).
11/23
-
On calcule le plus souvent les RSE (relative standard error) exprimées en %.
Les RSE son obtenues en divisant les SE par l’estimation du paramètre
correspondant et en multipliant par 100.
4. Construction du modèle avec covariables
4.1. Evaluation préliminaire des relations potentielles entre les paramètres
PK/PD individuels prédits et les covariables
Les prédictions des paramètres PK/PD individuels sont obtenues a posteriori.
On parle d’Empirical Bayes Estimates ou EBEs. Ces EBEs sont définis pour
chaque individu i comme étant le maximum de la densité de probabilité a
posteriori des ψi conditionnellement aux observations.
NONMEM calcule automatiquement les EBEs pour les méthodes d’estimation
FOCE et FOCE-I. Pour la méthode FO, il faut rajouter l’option POSTHOC dans
$ESTIMATION.
On va donc évaluer les relations potentielles entre ces EBEs et les covariables
que l’on a documentées. Cette évaluation se fait graphiquement (ex : graphe
des EBEs des CL en fonction de la clairance de la créatinine CLCR) ou avec
des tests statistiques (tests de Wilcoxon ou Student pour des covariables
catégorielles / tests de corrélation de Spearman ou Pearson pour des
covariables continues).
Lorsque certaines covariables sont déjà présentes dans le modèle, il est
recommandé de faire ces évaluations avec les prédictions des ηi et non des ψi,
afin d’étudier l’influence résiduelle des autres covariables.
Attention au phénomène de shrinkage
Lorsque les données sont éparses, les prédictions des ψi sont resserrées
autour de la moyenne de population (ce sont les valeurs les plus probables !).
Ces prédictions peuvent donc être très éloignées des vraies valeurs des ψi (que
l’on observerait si on avait des données extrêmement riches) et les informations
qu’elles donnent peuvent être erronées.
Ce resserrement autour de la moyenne de population (shrinkage) peut
s’évaluer de la façon suivante :
Exemple pour la CL :
où :
ShrinkageCL = (1 – SDETA CL / ωCL) * 100
SDETA CL est l’écart-type des EBEs,
ωCL est la racine de la variance de la CL estimée par NONMEM.
12/23
4.2. Test des covariables dans NONMEM :
Une covariable sera jugée pertinente et sera conservée dans le modèle si :
- la fonction objective est diminuée de façon significative (p≤0.05 avec le LRT),
- une partie de la variabilité interindividuelle est expliquée par cette covariable
(i.e. la variance des ηi est diminuée lorsque la covariable est prise en compte
dans le modèle),
- la covariable est pertinente du point clinique et/ou physiologique.
5. Evaluation (“validation”) du modèle final
5.1. Evaluation interne
5.1.1.
Standard (Graphes diagnostiques basiques, cf. cours)
5.1.2.
Avancée :
Il existe plusieurs méthodes avancées d’évaluation interne. Généralement ces
méthodes consistent à évaluer la capacité du modèle à prédire les données :
-
soit les données qui ont permis de le construire,
-
soit des données de l’étude qui n’ont pas été utilisées pour la
construction du modèle. Ici, ¾ des patients (N=44) ont été utilisés pour
construire le modèle, un ¼ (N=15) pour le “valider”.
La capacité prédictive du modèle peut être évaluée à l’aide, par exemple, de
Visual Predictive Checks (VPC) (cf. cours).
5.2. Evaluation externe
Evaluation de la capacité du modèle à prédire les données d’une autre étude
(externe à l’analyse) à l’aide, par exemple, de VPC.
6. Utilisation du modèle pour faire des simulations
Exemples de simulations :
- Simulation de schémas posologiques prenant en compte les caractéristiques
des patients (covariables).
- Simulation d’études cliniques pour aider à la prise de décision lors du
développement du médicament.
13/23
7. Rapport d’analyse
Il convient d’enregistrer les résultats (et graphes) justifiant chaque choix dans la
construction du modèle ainsi que les résultats du modèle final et de son évaluation.
14/23
ANNEXES
1.
2.
3.
4.
Elements de code NM-TRAN
Quelques règles de base pour Visual-NONMEM
Distribution du χ2
Formules utilisées (Dubois, Cockroft-Gault, Lorentz)
15/23
ELEMENTS DE CODE NM-TRAN
Ils peuvent être classés en quatre catégories :
1. TEXTE PERSONNALISE POUR IDENTIFIER LE RUN
$PROBLEM : ligne de texte personnalisée pour renseigner le run.
Exemple : $PROBLEM Topotécan, 2 compartiments, erreur résiduelle proportionnelle
2. IDENTIFICATION DU DATA SET
$DATA identifie le fichier de données. Ne pas oublier d’écrire l’extension.
Exemple : $DATA DVLPT.prn
Comme NONMEM ne lit pas les caractères, si la première ligne du fichier de données
correspond aux titres des colonnes, il convient de rajouter un caractère (ex : c) au tout
début de cette ligne et de préciser IGNORE=c dans $DATA. Par défaut, NONMEM ne
lira pas les lignes du fichier de données qui sont précédées par #.
$INPUT identifie les variables présentées en colonnes dans le fichier de données. Il est
possible d’ignorer certaines colonnes en utilisant l’option DROP
Exemple : $INPUT ID TIME DV AMT RATE EVID MDV=DROP
Attention :
- NONMEM ne lit pas plus de 19 colonnes. S’il y en a plus de 19, il faut en ignorer
certaines avec l’option DROP comme cela est spécifié ci-dessus.
- Le nom des variables ne doit pas contenir plus de 4 caractères (lettres A-Z ou
chiffres 0-9) (ex : PRIO et non PRIOR).
- Il est possible de renommer des variables spécifiques à NONMEM comme DV (ex :
DV=CONC ou CONC=DV).
- Certains noms ne peuvent être utilisés dans $INPUT (ETA1, ETA2, CL, KA, etc.)
3. ECRITURE DU MODELE
Il y a deux façons de procéder :
- soit on utilise un modèle de la librairie avec $SUBROUTINES. Les éléments $PK et
$ERROR doivent alors être renseignés,
- soit l’utilisateur définit son propre modèle avec $PRED. Dans ce cas, $ERROR ne fait pas
partie du code. Toute l’écriture du modèle se fait dans $PRED.
16/23
$SUBROUTINES sélectionne les modèles de la librairie grâce aux options ADVAN et
TRANS.
L’option ADVAN permet de sélectionner le modèle choisi (ADVAN= “code to advance
through time”).
L’option TRANS permet de choisir la paramétrisation associée (TRANS= “translate”). Il
est intéressant de noter que NONMEM “travaille” toujours en microconstantes (ex : K,
K12 , K21, etc.).
Modèles de la librairie :
- Modèles PK classiques (IV=intravasculaire ; EV=extravasculaire)
ADVAN1
Monocompartimental IV
ADVAN2
Monocompartimental EV avec absorption d’ordre 1 (ex : oral)
ADVAN3
Bicompartimental IV
ADVAN4
Bicompartimental EV avec absorption d’ordre 1 (ex : oral)
ADVAN11
Tricompartimental IV
ADVAN12
Tricompartimental EV avec absorption d’ordre 1 (ex : oral)
ADVAN10
Monocompartimental IV avec élimination de Michaelis-Menten
- Modèles plus généraux
ADVAN5
Modèle général linéaire (équations différentielles implicites)
ADVAN6
Modèle général linéaire ou non linéaire (équations différentielles
explicites)
ADVAN7-9…
Exemples de paramétrisation
(ADVAN1) :
- TRANS1 :
k, V
- TRANS2 :
CL, V
pour
un
modèle
monocompartimental
IV
(k=CL/V)
Exemples de paramétrisation pour un modèle bicompartimental IV (ADVAN3) :
- TRANS1 :
k, k12, k21, V1
- TRANS3 :
CL, V, Q, VSS
(k=CL/V ; k12=Q/V ; k21=Q/(VSS-V))
- TRANS4 :
CL, V1, Q, V2
(k=CL/V1 ; k12=Q/V1 ; k21=Q/V2)
- TRANS5 :
A/B, α, β, V1
(k21=(A/B*β+α)/(A/B+1) ; k=(α*β)/k21 ; k12=α+βk21-k)
$MODEL spécifie le nombre de compartiments inclus dans le modèle. A utiliser pour
ADVAN5-9 uniquement.
Exemple : $MODEL NCOMP=2 ; le modèle inclut 2 compartiments
$PK donne les équations des ψi.
Le nom des ψi dépend de la paramétrisation choisie, sauf dans le cas d’ADVAN6 et
d’ADVAN8-9 pour lesquels le nom est laissé au choix de l’utilisateur.
17/23
Les règles de programmation classiques s’appliquent, par exemple :
CL = THETA(1)
CL = CL*EXP(ETA(1))
équivaut à :
CL = THETA(1)*EXP(ETA(1))
Il est également possible de définir des règles logiques, par exemple :
F1 = 1
IF (FORM.EQ.2) F1 = THETA(1)
Attention: Certains paramètres sont fixés à 1 par défaut :
- Fn : biodisponibilité dans le compartiment n.
- Sn : facteur d’échelle (“scaling factor”) pour le compartiment n.
NONMEM fitte les observations du compartiment n avec A(n)/S(n) où A(n) représente
la quantité de médicament prédite par le modèle dans le compartiment n.
Par défaut, Sn=1 ; on travaille alors avec des quantités.
Si on veut travailler avec des concentrations, il faut spécifier Sn=Vn.
Ce facteur d’échelle Sn permet par ailleurs de prendre en compte une différence
d’unité entre les doses administrées et les concentrations mesurées.
Ex : si la dose est en mg et que les concentrations sont en µg/L, alors Sn=Vn/1000.
$PRED permet d’écrire son propre modèle, indépendamment des modèles de la librairie. Il
faut alors donner les équations des ψi, l’équation analytique des concentrations selon
le modèle, et spécifier le modèle d’erreur résiduelle.
Exemple :
$PRED
F=DOSE*1000/V*EXP(-CL/V*TIME)
Y=F+THETA(3)*EPS(1)
; ici la dose est une covariable du data set.
$DES donne les équations différentielles décrivant le modèle.
Uniquement avec ADVAN6 et ADVAN8-9.
$ERROR donne le modèle pour l’erreur résiduelle.
EPS() ne peut être utilisé que dans des analyses de population avec plusieurs
individus. Lorsque les données concerne un seul individu, EPS() est remplacé par
ETA(). ERR() peut être utilisé dans les 2 cas.
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$THETA donne des valeurs initiales pour les effets fixes.
Des bornes inférieures et supérieures peuvent être spécifiées.
Les paramètres peuvent être fixés à une valeur à condition d’être suivis de ‘FIXED’.
$OMEGA donne des valeurs initiales pour les éléments de la matrice de variance-covariance
des ETAS (variabilité interindividuelle ou interoccasion).
Utiliser $OMEGA DIAG(n) pour spécifier une matrice diagonale d’ordre n (défaut).
Utiliser $OMEGA BLOCK(n) pour spécifier une matrice carrée d’ordre n.
Aucune borne ne peut être spécifiée.
$SIGMA donne des valeurs initiales pour les éléments de la matrice de variance-covariance
des EPSILONS (variabilité résiduelle).
Aucune borne ne peut être spécifiée.
4. ESTIMATION ET SORTIES
$ESTIMATION donne des informations sur l’étape d’estimation.
METHOD : précise la méthode d’estimation :
METHOD=0
FO (défaut)
METHOD=1
FOCE
METHOD=1 INTERACTION
FOCE-I
POSTHOC : exige le calcul des prédictions des paramètres PK/PD individuels
(Empirical Bayes Estimates ou EBEs). Il n’est pas nécessaire de préciser cette option
avec les méthodes FOCE et FOCE-I puisque les EBEs seront calculés de toute façon
(ils interviennent dans la linéarisation du modèle).
MAXEVALS=n: fixe le nombre maximal d’évaluation de la fonction objective
SIGDIGITS=n: indique le nombre de décimales significatives requis pour l’estimation
des paramètres (i.e. gère la précision de l’estimation). Par défaut, n=3.
PRINT=n : donne un résumé sur l’estimation toutes les n itérations.
$SIMULATION
Permet de simuler des données.
La graine de simulation doit être renseignée (ex : $SIM (191208)).
Préciser si on veut les prédictions individuelles (ONLYSIMULATION).
Préciser le nombre n de réplications (« replicates ») avec SUBPROBLEM=n ; on peut
alors indiquer le numéro de la simulation avec TOTO=IREP dans $PK, $ERROR ou
$PRED et reporter TOTO dans la table de sortie ($TABLE).
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$COVARIANCE demande à NONMEM de donner la matrice de variance-covariance de
l’estimateur dans la sortie de NONMEM.
$TABLE est requis pour exporter les prédictions du modèle dans une ou plusieurs tables.
Il est possible de créer 1 à 20 tables de sortie. Il faut alors spécifier pour chaque table
les variables que l’on veut exporter. DV, PRED, RES et WRES sont fournis par défaut.
Les tables peuvent être incorporées dans le fichier de sortie de NONMEM (*.res) ou
sauvegardées à part dans un fichier ASCII (pour cela, mentionner NOPRINT ; un nom
doit également être donné pour la table : FILE=nomdufichier.TAB). S’il y a plus de 8
colonnes dans le fichier de sortie, il faudra sauvegarder les données dans une table à
part. On peut vouloir garder les titres des colonnes (ONEHEADER) ou pas
(NOHEADER) dans le fichier de sortie.
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QUELQUES REGLES DE BASE POUR VISUAL-NONMEM
1) Data set :
- pas de première ligne avec les noms des colonnes dans le data set (même
précédés de #)
- format du fichier : *.prn
2) Control file :
- $DATA: rajouter obligatoirement IGNORE=C (requis par Visual-NONMEM même si
le data set ne contient pas les noms des colonnes)
- $TAB : FILE=nomdufichier.PAR (et non *.TAB comme c’est souvent le cas)
- renommer le fichier en input
- format du fichier : *.txt
21/23
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FORMULES UTILISEES (DUBOIS, COCKROFT-GAULT, LORENTZ)
Formule de Cockcroft et Gault (1976) pour calculer la clairance de la créatinine chez
l’adulte à partir de la créatininémie :
La clairance de la créatinine (CLCR) est obtenue de la façon suivante :
140 – âge (années)
CLCR (mL/min) = ----------------------------- x Poids (kg) x [1.25 ( homme) ou 1.08 ( femme) ]
créatininémie (µmol/L)
Formule de Dubois (1916) pour calculer la surface corporelle (BSA) :
BSA (m2) = Poids (kg) 0,425 x Taille (cm) 0,725 x 71.84 / 10 000
Formule de Lorentz (1929) pour calculer le poids idéal :
Femme :
Poids idéal (kg) = [Taille(cm) – 100] – [Taille(cm) – 150] / 2.5
Homme :
Poids idéal (kg) = [Taille(cm) – 100] – [Taille(cm) – 150] / 4
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td_pkpop_m2pro_601 2011

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