Problèmes posés par les stéroïdes anabolisants dans le domaine
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Problèmes posés par les stéroïdes anabolisants dans le domaine
Problèmes posés par les stéroïdes anabolisants dans le domaine des sports * par le professeur Arnold H. Beckett, membre de la commission médicale du ClO, professeur et responsable du Département « Pharmacie » du Collége de Chelsea** Le contrôle de l’usage des stéroïdes anabolisants a été effectué lors des Jeux Olympiques de Montréal, en 1976. Avec l’accord de la commission médicale du CIO et de huit Fédérations Internationales sportives, des échantillons d’urine ont été prélevés, avant l’ouverture des Jeux, sur des concurrent sélectionnés au hasard parmi ceux de ces sports particuliers. Trois disqualifications s’ensuivirent. Pendant les Jeux, la commission exécutive du CIO a approuvé la proposition de la commission médicale du CIO de soumettre au contrôle des stéroïdes anabolisants, à la fin des Jeux, les échantillons prélevés au cours des Jeux selon les procédures normales de sélection des contrôles de dopage traditionnels. Ces contrôles aboutirent à la disqualification de cinq nouveaux concurrents, dont plusieurs médaillés. Les procédures de contrôle des prélèvements et des échantillons, de même que celles utilisées au cours des vérifications sur le deuxième échantillon « B » d’urine, sont sujettes très exactement aux mêmes procédures d’inspection et de vérification que celles adoptées pour les contrôles « normaux » de dopage. Sans aucun doute, il existe à l’heure actuelle des problèmes causés par le long délai qui s’écoule inévitablement entre le moment du prélèvement des échantillons d’urine et la fin du premier examen et de l’analyse de contrôle sur l’échantillon « B », quand un grand nombre d’échantillons doivent être soumis au contrôle des stéroïdes anabolisants. Les recherches en cours tendent à raccourcir ce délai et à allonger la période s’écoulant entre l’interruption de la prise des stéroïdes anabolisants et l’incapacité de détecter ces drogues dans l’urine d’un concurrent désigné pour subir un contrôle de dopage. Introduction La rapide augmentation du poids qui intervient à la puberté est due à une augmentation de la sécrétion d’hormones stéroïdes sexuelles, testostérone chez les garçons, œstrogènes et progestérone chez les filles. La production de testostérone confère aux individus masculins une nature plus musclée en favorisant I’utilisation des composés de I’azote pour former des protéines organiques, dont les muscles (action anabolisante), et en se comportant comme une hormone mâle par les actions virilisantes qu’elle exerce (action androgène). Son administration à des individus de sexe féminin provo* Exposé présenté au cours des « Journées de médecine sportive » organisées par la Solidarité Olympique du ClO à Porto Alegre. ** Université de Londres, Manresa Road, Londres SW3, Grande-Bretagne. que I’apparition de caractéristiques masculines, soit le développement des muscles, la croissance de poils, voix plus grave, peau plus grasse. La testostérone est un stéroïde (fig. 1); des modifications chimiques du noyau peuvent permettre de séparer partiellement I’action anabolisante de I’action virilisante du produit. L’hormone naturelle est métabolisée en composants inactifs lorsqu’on I’administre par voie orale et doit donc être donnée par injections. L’addition d’un composant de substitution de type 17- α-alkyle donne des composés comme par exemple la méthyltestostérone (fig. 3) dont le métabolisme est moins rapide par voie orale et qui sont donc actifs par cette voie. (On trouvera à la fig. 3 quelques exemples de stéroïdes anaboliquement actifs par voie orale.) Cette modification entraîne également un certain 591 santes mais atténue les actions virilisantes. Ces produits agissent par voie parentérale (fig. 2) mais non orale tant que I’on n’y introduit pas également le groupe 17-α-alkyle (exemples fig. 3). Emploi en athlétisme C’est dans les années 30 que I’on a signalé I’action anabolisante de la testostérone sur des animaux de laboratoire. Par la suite, on a préparé les produits de synthèse indiqués ci-dessus dans le cadre de la recherche de médicaments dont I’action anabolisante Testosterone Fig. 1 degré de séparation entre les actions anabolisante et virilisante. La modification du noyau A de méthyltestostérone abaisse fortement I’effet virilisant (fig. 3) et, pour autant qu’un groupe 17- α-alkyle soit présent, ces produits administrés oralement sont actifs (exemples fig. 3). L’élimination de la testostérone du groupe 19-méthyle (fig. 1) pour donner les 19-norstéroïdes (fig. 2) préserve les actions anaboli- Anabolic Steroids Active Orally Methyltestosterone Methandienone (Dianabol) Anabolic Steroids Active Stanazolol (Stromba) Methenolone o’enanthate Stanolone (Androlone, Neodrol) (Primobolan) 17 α-ethyl-4-estren-17ßol-3-one (Nilevar) 17 α-ethyl-4-estren-17ß-ol (Orabolin) Fig. 3 Testosterone 19-nortestosterone Nandrolone phenylpropionate R = OC (CH 2 ) 2 Ph (Durabolin) Nandrolone decanoate (Decadurabolin) R = OC C 9 H 9 Fig. 2 592 serait intensifiée et I’action virilisante diminuée; les « stéroïdes anabolisants » ont été introduits en médecine pour retenir I’azote organique dans le corps et constituer des protéines chez des patients manquant de poids. Des athlètes, et surtout ceux participant à des épreuves de lancer, ont commencé à en faire usage vers la fin des années 50 pour tenter d’améliorer leurs performances. Vers 1964 et aux Jeux Olympiques de Tokyo, beaucoup d’informations ont circulé sur I’abus de ces médicaments par les sportifs. Un ancien champion olympique du marteau déclarait en 1973 en audience devant une sous-commission d’une commission du Sénat des Etats-Unis: « Juste avant les Jeux Olympiques de 1964 à Tokyo, il semblait qu’autour de moi de plus en plus d’athlètes absorbaient des steroïdes pour se préparer aux compétitions, et I’on avait I’impression de se placer dans une position nettement désavantageuse en ne s’embarquant pas dans le train de la médecine sportive. » A I’époque, ce sont surtout les athlètes des pays « pharmaceutiquement avaricés » qui étaient en cause. Depuis 1964, I’abus de stéroïdes anabolisants s’est rapidement étendu à de nombreux pays et à presque toutes les disciplines sportives. On’ a par exemple signalé récemment (Ljungovist 1975) qu’en Suède, en 1973, 75% des lanceurs avaient recours à ces médicaments, ainsi que 31% de la totalité des athlètes ayant répondu au questionnaire. Les stéroïdes anabolisants améliorent-ils les performances? Les informations sur I’amélioration effective des performances par les stéroïdes anaboli- sants sont contradictoires. A I’occasion d’essais avec des athlètes entraînés, O’Shea (1971) Johnson (1972) ainsi aue Freed et Ranks (1975) font état d’une amelioration des performances lorsque ces médicaments sont utilisés. Ces résultats sont en désaccord avec ceux de Fowler (1965) et de Casner (1971) qui n’ont pas constaté d’amélioration lors d’études portant sur de jeunes hommes en bonne Santé mais qui n’étaient pas des athletes très entrain&. Les stéroïdes anabolisants associés à un régime riche en protéines font gagner du poids aux athlètes, poids dû pour une bonne part à une retention d’eau. Toutefois, comme la masse et I’inertie interviennent dans les disciplines de lancer, ce gain de poids peut s’avérer avantageux. Des athletes ont déclaré que les stéroïdes anabolisants diminuaient la sensation de fatigue et leur permettaient de s’astreindre à des seances d’entraînement plus fréquentes et plus dures. On signale également une diminution des accidents en cours d’entraînement et une guérison plus rapide à la suite de ces accidents. Une evaluation vraiment scientifique fait toutefois défaut. II est possible que les effets adrénogènes de ces médicaments sur le système nerveux central donnent un certain avantage à ceux STÉROÏDES ANABOLISANTS - MÉTHODE DE DÉTECTION Préparation du conjugué 1. Former un dérivé stéroïde-3-(O-carboxyméthyle) oxime du stéroïde. 2. Former un mélange anhydride, puis lier à de I’albumine de sérum humain pour former le conjugué. lmmunisation 1. Faire du conjugué une émulsion et I’injecter à des lapins — voie sous-cutanée en 10 à 15 points dorsaux. 2. Procéder à un rappel après 6 semaines — voie sous-cutanée en 3 points dorsaux. 3. Contrôler un prélèvement de sang pris à I’oreille pour son titre et sa spécificité. 4. Récupérer le sang, laisser coaguler, tirer le sérum, ajouter de I’acide de sodium pour la conservation et entreposer le produit, c’est-à-dire I’ANTISÉRUM, à 4°C jusqu’à utilisation. Préparation du marqueur radioactif 1. Former un anhydride mélangé au stéroïde-oxime. 2. loder I’histamine a I’iode maraud. 3. Conjuguer I’histamine au stéroïde-oxime en mélange avec I’anhydride. 4. Purifier le conjugué histamine-stéroïde marqué 125 l par chromatographie en couche mince. 5. Diluer le produit à I’éthanol et I’entreposer sous forme de solution dans l’éthanol. 6. Pour I’ESSAI, prélever une partie de la solution, évaporer et redissoudre le produit dans le tampon d’essai phosphate/albumine. Fig. 4 593 qui les utilisent en les rendant plus agressifs et plus compétitifs, par leur action euphorisante et insensibilisante face à la douleur. Quels sont les effets secondaires et les dangers de I’emploi des stéroïdes anabolisants? Les effets secondaires des stéroïdes anabolisants sur les organes sexuels ont été clairement déterminés sur des animaux. Chez le rat, ils entraînent une réduction de la spermatogénèse et exercent des effets marqués sur les testicules et les organes sexuels annexes (Kincl 1965); plus récemment Rogozkin (1975) a également constaté une diminution de poids de la prostate, des testicules et des vésicules séminaux ainsi qu’une diminution de la sécrétion de ces derniers chez le rat. La production de testostérone et de gonadotrophine est réduite par des doses importantes de stéroïdes anabolisants chez les rats (Boris, 1969). II faut s’attendre à ce que les stéroïdes anabolisants affectent les organes sexuels chez I’homme; chez deux patients, en absorbant à haute dose sous forme d’oxyméthalone et de méthandrosténolone, Harkness (1975) a pu mettre en évidence une réduction de la production de testostérone et de gonadotrophine ainsi que certaines indications d’une perte de spermatogénèse. Les stéroïdes anabolisants peuvent aussi avoir des répercussions sur le foie. Sous forme oralement active, ils manifestent une toxicité pour cet organe et peuvent entraîner la jaunisse (Wynn, 1975). L’absorption prolongée de stéroïdes anabolisants peut être mise en rapport avec des tumeurs hépatiques allant jusqu’au cancer (Farrell, 1975). On a signalé des cas de jaunisse, prostatisme, hypertension, hémorragie gastrointestinale, diminution mais parfois augmentation de la libido et oligospermie en liaison avec I’emploi de stéroïdes anabolisants (Freed et Banks, 1975). Lors d’études portant sur 13 athlètes suivant un entraînement intensif auxquels on a administré 10 et 25 mg par jour de méthandiénone, Freed (1975) a constaté une forte incidence d’effets secondaires dont des migraines, hypertensions, troubles urinaires, élévations du taux de cholestérol sérique et de transaminase alanine. Les taux de cholestérol ont également monté, mais c’est peut-être un effet du regime plus que des médicaments. Wynn (1975) a signalé que les stéroïdes anabolisants actifs par voie orale déclenchaient « une foule d’effets indésirables et 594 Testosterone Norethandrolone also ethylestrenol 17 α-methyl-testosterone also methandienone stanazolol ozymetholone etc. Radioimmunoassay of Anabolic Steroids. Fig. 5 devraient être considérés comme des produits très dangereux à n’employer que sous stricte surveillance médicale, et auxquels n’accorder même en ce cas qu’une place restreinte en thérapeutique ». Ils perturbent le métabolisme des hydrates de carbone et des lipides et peuvent être soupçonnés d’accélérer l’évolution de I’athérosclérose génératrice d’affections et attaques cardiaques et de troubles de la circulation périphérique. Par exemple, la méthandiénone a provoqué chez dix sujets en bonne santé une détérioration de la tolérance au glucose associée à une baisse importante de la teneur du sang en sucre à jeun; les taux de triglycéride dans le plasma en circulation ont augmenté malgré une élimination plus poussée de triglycéride chez dix femmes en bonne santé. Par contre, les stéroïdes anabolisants injectables ont peu d’effets secondaires tant qu’on ne les administre pas à haute dose, ce qui entraîne chez les femmes une virilisation pouvant se manifester par des troubles menstruels, I’hirsutisme et une baisse de ton de la voix. L’administration de stéroïdes anabolisants à des enfants avant la puberté peut entraîner un scellement prématuré des plaques épiphysaires des os longs et un arrêt consécutif de la croissance. Bien que la masse musculaire puisse être augmentée par I’emploi inconsidéré de stéroïdes anabolisants associé à un régime riche en protéines, la résistance des tendons n’augmente pas dans la même proportion et il peut en résulter des déchirements de tendons lors d’exercices vigoureux. Conclusions sur I’efficacité et les dangers de I’emploi des stéroïdes anabolisants par les sportifs Un colloque international sous l’égide de la FIMS à Londres en 1975 sur les « Stéroïdes anabolisants et le sport » est parvenu aux conclusions suivantes: 1. L’action des stéroïdes anabolisants chez des athlètes en bonne santé soumis à I’entraînement n’est pas pleinement comprise. Des études font apparaître des résultats contradictoires en matière de mensurations corporelles, de mesures de la force et d’amélioration des performances. Il semble toutefois que leur emploi soit répandu dans certains sports. On relève la difficulté des processus expérimentaux, surtout due à des considérations de déontologie. 2. Des études biochimiques révèlent des effets secondaires des stéroïdes anabolisants tels qu’une insuffisance hypophysaire et des atteintes du foie et de la prostate. Il convient de tenir compte par ailleurs des effets psychologiques. L’augmentation de la masse musculaire par les stéroïdes anabolisants est essentiellement due à une rétention d’eau. 3. Les méthodes de détection des stéroïdes anabolisants, ainsi que des hormones se présentant naturellement, sont efficaces, et nous militons en faveur d’une multiplication des laboratoires d’analyse homologués en vue d’éliminer le recours aux médicaments par les sportifs. Ce colloque fut suivi d’une réunion de la Commission technique de la FIMS à laquelle assistaient des représentants de I’AGFI (Assemblée Générale des Fédérations Internationales) où furent entérinées les resolutions suivantes: 1. La réunion, compte tenu des preuves apportées au Colloque de Londres (19.2.75) et antérieurement, condamne la prescription de stéroïdes anabolisants par des médecins à des personnes en bonne Santé pratiquant des sports. 2. La réunion recommande aux Fédérations Internationales de mettre en œuvre des méthodes efficaces, adaptées à chaque discipline sportive et tout au long de l’année, pour lutter contre I’emploi des stéroïdes anabolisants. Détection des stéroïdes anabolisants Il a été décidé de recourir à des méthodes utilisant pour fluide biologique I’urine, comme pour le contrôle du dopage pour d’autres agents. Un bon nombre de stéroïdes anabolisants subissent chez I’homme un métabolisme poussé et leurs conjugués, à savoir les glucuronides ou sulfates de la drogue mère Fig. 6 595 STÉROÏDES ANABOLISANTS - TIRAGE RADlOlMMUNOLOGlQUE 1. Verser I’antisérum dilué (0,3 ml) dans des éprouvettes en plastique refroidies à I’avance (les anticorps se déposent sur les parois des éprouvettes). 2. Aspirer le contenu des éprouvettes, puis laver les éprouvettes avec le tampon phosphate/albumine (0,3 ml). 3. Aspirer le tampon de lavage. 4. Verser alors dans ces éprouvettes 0,1 ml de tampon seul ou le prélèvement dans l’éprouvette de titrage ou le témoin dans I’éprouvette de titrage. 5. Après 1 à 2 heures, verser dans chaque tube I’histamine 125 I stéroïde dans I’éprouvette de titrage (0,1 ml). Mélanger le contenu et laisser reposer une nuit à 4° C. 6. Aspirer le contenu de chaque éprouvette et laver les éprouvettes à I’eau du robinet (0,3 ml). 7. Aspirer I’eau de lavage et procéder au comptage des éprouvettes au spectromètre à rayons gamma. Fig. 7 et ses métabolites, sont rejetés dans I’urine de préférence aux formes libres de ces composés. Cependant, un faible pourcentage du médicament sous sa forme initiale est excrété dans I’urine avec presque tous les stéroïdes anabolisants. La structure des stéroïdes anabolisants est légèrement différente de celle des hormones stéroïdes naturelles; on joue sur cette différence pour le dépistage et I’identification définitive. Tests de dépistage Les techniques faisant appel à la radio-immunisation sont très sensibles; Brooks (1975) et Sumner (1974) ont mis au point des antisérums (fig. 4) présentant la spécificité voulue pour diverses caractéristiques des stéroïdes anabolisants. Les anticorps appropriés ont été obtenus par liaisons covalentes entre un stéroïde anabolisant, (par ex. la 17-α -méthyltestostérone), et une protéine pure, et injection de ce produit à des lapins. Les animaux ont fourni des anticorps opposés à cette substance étrangère; I’antisérum ainsi obtenu réagit non seulement à la 17-α -méthyltestosterone mais aussi à d’autres 17-α -stéroïdes tels que méthandiénone, stanozolal et oxyméthalone (fig. 5), mais pas aux stéroïdes anabolisants 17- α-éthyle. On a relevé une faible réaction croisée avec la testosterone, mais pas avec l’acétate de testostérone; en passant par un dérivant approprié, on est parvenu à rendre ce test spécifique pour les stéroïdes 17-α-méthyle. On a également produit des antisérums correspondant aux stéroïdes 17-α-éthyle avec un antigène à base de noréthandrolone et de protéines (fig. 5). 596 Récemment, des antisérums contre les 19nor stéroïdes injectables (fig. 2) ont pu être mis au point (Brooks, communication privée). Cette méthode de dépistage (fig. 6) procède par extraction d’un petit prélèvement d’urine au dichlorométhane, lavage de l’extrait, évaporation et séchage, acétylation des produits, dissolution des substances acétylées en solution tampon et passage de la solution au titrage radioimmunologique (fig. 7). A ce dernier stade, on fait appel à la propriété qu’ont les anticorps de former un enduit sur des éprouvettes en plastique, ce qui permet une séparation rapide des stéroïdes libres et liés. On effectue finalement le comptage sur les éprouvettes dans un spectomètre à rayons gamma; ce comptage donne les liaisons des éprouvettes témoin, étalon et prélèvement d’après lesquelles on effectue les calculs conformément à la fig. 8. Cette méthode est simple et très sensible mais demande trois jours dans des conditions de travail normales. On ne I’envisage que pour le dépistage car elle ne permet pas d’identifier le stéroïde anabolisant présent mais seulement sa catégorie. Tests définitifs Les tests définitifs font appel à la chromatographie gazeuse et à la spectrographie de masse pour détecter la drogue mere et ses métabolites dans I’urine (Ward, 1975). En général, ce test n’est pratiqué que lorsque le titrage radioimmunologique a donné des résultats positifs. On extrait les stéroïdes de I’urine à I’aide d’une résine échangeuse d’ions qui sera fractionnée et transformée en éthers de triméthylsilyl avant analyse. Les spectres de masse de la méthandiénone (« Dianabol ») et de son principal métabolite dans l’urine sont donnés à la fig. 9. Ces déterminations demandent du temps et exigent un materiel coûteux, mais le résultat en est sans équivoque. Application des règles anti-dopage aux stéoïdes anabolisants La prévention de l’usage non autorisé des stéroïdes anabolisants pose un problème different des autres stimulants. Ces derniers, absorbés juste avant une compétition, donnent des résultats positifs dans des prélèveleurs grandes compétitions internationales. Toutefois, cela nuirait certainement à leurs performances à l’entraînement, et une interSTEROIDES ANABOLISANTS CALCUL DU TITRAGE RADIOIMMUNOLOGIQUE 1. Nombre de comptages sur les éprouvettes de (a) tampon (anticorps+stéroïde marqué) Co (b) échantillon (échantillon + anticorps + stéroïde) Cs (c) étalon (échantillon + anticorps + stéroïde marqué) CST 2 . Corrélation entre comptages sur base de pourcentage. 3 . Tracé de CST/Co sur papier standard loglinéaire pour obtenir une courbe étalon. 4 . Lecture des quantités contenues dans les échantillons d’après la courbe étalon à l’aide du Cs/C o obtenu pour chaque échantillon. Fig. 8 ments d’urine effectués juste après l’épreuve. Par contre, un concurrent pourra prendre des stéroïdes anabolisants pendant son entraînement, puis cesser d’en absorber deux ou trois semaines avant une épreuve; un prélèvement d’urine au moment de l’épreuve ne donnera pas forcément un résultat positif, bien que le concurrent puisse encore profiter de l’usage non autorisé de ces médicaments, au moins en termes de poids. Malgré ces problèmes et ceux que pose l’analyse, l’IAAF a inclus les stéroïdes anabolisants dans sa liste des familles de médicaments interdits en 1970. Cette réglementation imposant l’identification de la substance ayant servi au dopage, il aurait fallu recourir à la chromatographie gazeuse et à la spectrographie de masse alors que, malheureusement, tous les médicaments n’avaient pas été soumis à cette analyse pour autoriser des tests définitifs. On ne pouvait donc appuyer des decisions sur des résultats qui, pendant quelques années, n’en étaient qu’au stade de la recherche. En 1974, la commission médicale du CIO a interdit l’emploi de stéroïdes anabolisants et a commencé par définir un résultat positif comme: « le fait de ne pas passer un test d’absence de stéroïdes anabolisants dans l’urine, mesurée par titrage radioimmunologique, effectué à l’aide de plusieurs antisérums employés de maniére selective selon les structures des molécules des stéroïdes anabolisants. » A l’époque, les méthodes de chromatographie en phase gazeuse liquide, alliée à la spectrographie de masse n’étaient pas suffisamment au point. En avril 1975, la commission médicale du CIO a spécifié le titrage radioimmunologique pour le dépistage et rendu obligatoire la preuve par la chromatographie liquide gazeuse et la spectrographie de masse pour déterminer sans équivoque la structure du stéroïde utilisé. Il a été convenu que le test des stéroïdes anabolisants serait appliqué aux Jeux Olympiques de 1976 à Montreal. L’IAAF a encouragé ses organismes membres à pratiquer les tests antidopage relatifs aux stéroïdes anabolisants lors des grandes rencontres internationales. On a procédé à ces tests lors des competitions de la Coupe européenne, et des résultats positifs ont été enregistrés. Il reste admis que les athlétes pourraient continuer à employer les stéroïdes anabolisants impunément à condition de cesser d’en prendre deux ou trois semaines avant 597 ruption temporaire du traitement entraînerait un genre de dépression du système nerveux central qui aurait tendance à annuler tout bénéfice éventuel du recours antérieur non autorisé aux stéroïdes. Pourquoi interdire les stéroïdes anabolisants? Cette interdiction repose sur plusieurs raisons déontologiques: 1. L’emploi de médicaments est contraire aux principes fondamentaux du sport qui veulent que les concurrents mesurent leur talent et leur force en fonction de leurs aptitudes naturelles. 2. La compétition sportive doit se dérouler entre concurrents et non entre pharmaciens et médecins se servant d’eux comme de cobayes. 3. ll est contraire à la médecine d’administrer un médicament à une personne en bonne Santé, sauf à des fins scientifiques et sur consentement donné en connaissance de cause. Viennent s’y ajouter d’importantes raisons d’ordre pratique: 1. Les stéroïdes anabolisants ont de nombreux effets secondaires, même administrés à dose unique. Les effets à long terme de doses massives absorbées pendant de longues périodes peuvent avoir de lourdes conséquences ne se révélant éventuellement que bien des années après I’abus de ces produits. Fig. 9 598 2. Les cas signalés d’agressivité imputables aux stéroïdes peuvent constituer un risque pour les autres concurrents. Payne notait en 1975 que « l’absorption de stéroïdes exerce très certainement des effets psychologiques dont les plus grands bénéficiaires sont les concurrents nerveux et médiocres qui y puisent soudain la confiance leur permettant de sortir de leur médiocrité. Cependant, la majorité des athlètes à qui j’en ai parlé accepteraient les tests de tout cœur s’ils pouvaient assurer qu’aucun drogué au monde n’échappe à cette détection. Dans l’ensemble, les athlètes eux-mêmes veulent se débarrasser des stéroïdes. » C’est aux hauts responsables des sports et aux techniciens et médecins du contrôle du dopage qu’incombe la lourde responsabilité d’assurer que le sport soit libéré de cette excroissance cancéreuse que représente le recours aux stéroïdes anabolisants. A. H. B. Boris, A., Stevenson, R.H et Trmal, T. (1969). Steroid, 15, 61. Brooks, R.V., Firth, R.G. et Sumner, N.A. (1975). Brit. J. of Sports Medicine, 9, 89-92. Casner. SW., Early. R.G. et Carlson. B.R. (1971). 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