La terapia medica. Claudia Concesi

9e CONGRÈS DE LA SIRER - PIACENZA 2004
FRACTURES LOMBAIRES OSTÉOPOROTIQUES
LA TERAPIA MEDICA DELL’OSTEOPOROSI
CLAUDIA CONSESI
Responsabile del coordinamento gestionale dipartimentale di reumatologia e immunologia AUSL di Piacenza
L’OSTEOPOROSI E’ UNA MALATTIA SISTEMICA DELLO SCHELETRO CARATTERIZZATA DA UNA RIDOTTA
MASSA OSSEA, CON ALTERAZIONI DELLA MICROARCHITETTURA E CONSEGUENTE AUMENTO DELLA
FRAGILITÀ DELL’OSSO E DELLA SUSCETTIBILITÀ ALLE FRATTURE.
FISIOLOGIA DELL’OSSO
IL CALCIO è presente nel nostro organismo in grandi quantità a livello dello scheletro, che contiene il 99% del calcio
corporeo totale.
Il CALCIO plasmatico circolante, è essenziale per alcuni fenomeni biologici quali l’eccitabilità muscolare e miocardica, la
coagulazione, eccetera. Perché questi fenomeni avvengano in modo fisiologico è indispensabile che la calcemia sia costante
(9-11 mg\dl).
Per mantenere concentrazioni di calcio così costanti, l’organismo dispone di complessi meccanismi di regolazione per lo
più ormonali.
Lo scheletro deve essere quindi considerato un enorme serbatoio di calcio, da cui il nostro organismo attinge per le proprie
necessità. Tali scambi rendono ragione del continuo rimodellamento cui lo scheletro viene sottoposto durante tutta la vita.
Il calcio, introdotto con la dieta, viene assorbito a livello della mucosa del duodeno e digiuno tramite un meccanismo attivo
controllato dalla VITAMINA D.
A livello renale il calcio filtrato dal glomerulo viene riassorbito nella misura del 97-98%.
Se il bilancio (rapporto tra calcio ingerito e calcio eliminato) è negativo verrà mobilizzato calcio osseo, se è positivo il
calcio in eccesso verrà fissato nelle ossa.
Il FOSFORO partecipa con il calcio alla formazione della idrossiapatite, che rappresenta la principale componente minerale
dell’osso. Diversamente che per la calcemia, l’organismo tollera ampie variazioni della fosforemia senza gravi problemi. I
meccanismi ormonali che regolano il bilancio del calcio sono gli stessi che controllano quelli del fosforo.
PATOGENESI DELL’OSTEOPOROSI
L’osteoporosi si instaura quando si determina uno squilibrio tra neoformazione e riassorbimento osseo.
Il rimodellamento dello scheletro viene regolato da fattori sistemici e fattori locali.
FATTORI SISTEMICI: ormoni calciotropi (PTH, Calcitonina), altri ormoni (estrogeni, androgeni, glucocorticoidi, tiroxina,
GH, insulina), alcuni ioni (calcio, fosforo, fluoro).
FATTORI LOCALI: prostaglandine, citochine. Esse regolano la funzione degli osteoclasti e degli osteoblasti. Il loro effetto
osteopenizzante rende ragione dell’osteoporosi iuxta-articolare presente nelle artriti.
Le correnti piezoelettriche che vengono generate dalle compressioni e dalle trazioni sui cristalli, che formano la parte
minerale dell’osso, costituiscono un potente stimolo di attivazione osteoblastica.
Una ridotta attività fisica rappresenta quindi un importante fattore di rischio di osteoporosi, così come la magrezza, che
comporta una ridotta stimolazione meccanica sul tessuto osseo, il fumo, l’alcol, la menopausa precoce, ed una alimentazione
carente in calcio e vitamina D.
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DELL’OSTEOPOROSI
Unico obiettivo del trattamento farmacologico dell’osteoporosi è la prevenzione delle fratture.
La decisione di trattare un paziente osteoporotico con farmaci va presa caso per caso, considerando l’età, il “lifetime risk”
e naturalmente l’efficacia dimostrata da esperienze cliniche.
I parametri che condizionano la scelta sono il T score densitometrico del paziente al momento dell’osservazione ed il
significato che il T score assume in relazione ad altri parametri (età, aspettativa di vita, presenza di fattori di rischio extrascheletrici…).
In quali pazienti instaurare una terapia?
NEI PAZIENTI DI ETA’ < 60 anni
NEI PAZIENTI TRA 60 E 70 ANNI
se T score <= 2 in assenza di fattori di rischio
Se T score <= 1.5 in presenza di fattori di rischio
se T score <= 2.5
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IN TUTTI I PAZIENTI OLTRE I 70 ANNI CON FATTORI DI RISCHIO
NEI PAZIENTI DI QUALUNQUE ETA’
CON PREGRESSA FRATTURA OSTEOPOROTICA
Quale farmaco utilizzare?
STIMOLATORI DELLA FORMAZIONE OSSEA
INIBITORI DEL RIASSORBIMENTO OSSEO
Gli stimolatori della formazione ossea utilizzabili in terapia appare assai esiguo se confrontato con quello degli
antiriassorbitivi.
Agenti stimolanti sono l’ormone paratiroideo, il ranelato di stronzio (entrambi non disponibili in Italia) ed il fluoro. Il
fluoro ha sull’osso 2 effetti principali: stimola l’attività degli osteoblasti incrementandone il numero e determina la formazione
di cristalli di fluoroapatite, sostituendosi al gruppo ossidrilico dell’idrossiapatite. In Italia è disponibile per la terapia orale
sotto forma di fluoruro di sodio e di monofluorofosfato, con l’aggiunta di eccipienti che ne limitano gli effetti lesivi
gastrointestinali. Per quanto riguarda l’efficacia tutti gli studi riportano concordemente un incremento della densità minerale
nei pazienti trattati, ma non vi è accordo sulla reale attività di prevenzione delle fratture. Secondo alcuni autori il trattamento
con fluoruri farebbe addirittura incrementare il rischio di fratture non vertebrali. I dati discordanti ne limitano attualmente
l’impiego a favore di altri farmaci più largamente studiati e più maneggevoli, come gli
INIBITORI DEL RIASSORBIMENTO OSSEO
CALCITONINA
Ormone polipeptidico ipocalcemizzante prodotto dalle cellule C della tiroide. La sua attività farmacologia è quella di
inibire l’attività degli osteoclasti rallentando così il riassorbimento osseo. Ha un’attività antalgica indipendente dall’azione
scheletrica, utile nell’osteoporosi dolorosa e nella sindrome di Sudeck. Attualmente poco utilizzato, per la
commercializzazione di farmaci più efficaci e meglio tollerati.
METABOLITI ATTIVI DELLA VITAMINA D
Il calcitriolo incrementa l’assorbimento intestinale di calcio, riduce i livello di PTH e quindi il riassorbimento osseo. La sua
azione nell’osteoporosi è stata valutata in numerosi studi, tuttavia i risultati ottenuti sono spesso contraddittori. Il dosaggio
più adeguato per incrementare la massa ossea e tra 0.5 e 0.8 mcg\die, accompagnato da introito giornaliero di almeno 800
mg di calcio. Il calcitriolo ha un buon profilo di tollerabilità, ma richiede monitoraggio della calciuria per prevenire la
formazione di calcoli.
ESTROGENI
Vengono impiegati come terapia sostitutiva della menopausa sia da soli (ERT Estrogen Replacement Therapy), che in
associazione con progestinico (HRT Hormone Replacement Therapy). Il razionale della terapia sostitutiva risiede
nell’osservazione che la riduzione della produzione di estrogeni dopo la menopausa si associa ad un aumento del turnover
osseo, che può indurre una perdita accelerata di massa ossea, particolarmente evidente nei primi anni di menopausa.
L’estrogeno riduce il turnover osseo riportandolo ai livelli premenopausali.
La dose efficace è di 0.625 mg\die se si impiegano gli estrogeni coniugati o di 50 ug\die se si usa l’estriolo per via
transdermica.
Per mantenere l’efficacia antifrattura il trattamento ERT andrebbe continuato indefinitamente, con conseguente aumento di
incidenza di eventi trombotici e di neoplasie mammaria e uterina. Al momento dell’interruzione della terapia è opportuno
iniziare terapia antiriassorbitiva con altro farmaco.
SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators)
I farmaci di questa classe sono composti sintetici di natura non ormonale in grado di interagire con i recettori degli estrogeni
svolgendo un’azione biologica estrogeno-agonista (osso, metabolismo lipidico) ed estrogeno-antagonista (mammella, utero).
Il RALOXIFENE, SERM di seconda generazione, rispetto al tamoxifene, SERM di prima generazione, è completamente
antagonista degli estrogeni a livello uterino.
In uno studio multicentrico su 7.700 pazienti si è osservato che il Raloxifene riduce il rischio di fratture vertebrali, mentre
non influenza il rischio di fratture non vertebrali. Il Raloxifene non agisce sui sintomi della menopausa, quali le vampate di
calore, ma è protettivo sull’apparato cardiovascolare e sulle funzioni cognitive.
Anche se gli effetti sulla massa ossea sono inferiori rispetto ai bifosfonati, la riduzione del rischio di fratture vertebrali
autorizza a considerare il trattamento con Raloxifene efficace nella prevenzione e nella terapia dell’osteoporosi, con rischi
inferiori rispetto agli estrogeni, in quanto non stimola il tessuto mammario ed uterino. Aumenta il rischio d’incidenza delle
trombosi venose (dallo studio MORE l’incremento di rischio assoluto è pari allo 0.2% annuo, ma dipende ovviamente dalla
presenza eventuale di altri fattori di rischio).
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BIFOSFONATI
Sono sostanze di sintesi analoghe al pirofosfato organico, che in natura agisce come inibitore sia della formazione dei
cristalli di fosfato di calcio, che della loro dissoluzione.
I B. hanno la proprietà di legarsi alla matrice mineralizzata e di inibire sia la formazione che la disintegrazione dei cristalli
di fosfato tricalcico (idrossiapatite) mediante un’inibizione elettiva dell’attività degli osteoclasti.
ETIDRONATO
E’ stato il primo B. impiegato nell’uomo. Pur rilevandosi un incremento della densità minerale ossea variabile dall’1 al 5 %
nei distretti vertebrale e periferici, con un’ apparente riduzione del rischio relativo di fratture vertebrali, tali benefici non
persistono nel tempo: in uno studio condotto per 3 anni al terzo anno la differenza nel numero di fratture vertebrali nei
gruppi trattati e nel gruppo placebo non risulta essere significativa. Una metanalisi pubblicata nel 2001 mostra una significativa
riduzione del rischio di fratture vertebrali (-37%) ma non delle fratture non vertebrali.
CLODRONATO
E’ utilizzato in molte patologie ossee caratterizzate da aumentato riassorbimento, come la malattia di Paget, la metastasi
osteolitiche e l’ipercalcemia neoplastica. Ha un buon effetto antidolorifico e trova quindi applicazione nell’osteoporosi
associata a dolore.
ALENDRONATO
Per questo farmaco esiste una completa documentazione di efficacia nella prevenzione delle fratture, con risultati coerenti in
molti studi: nella donna il rischio di frattura è ridotto del 50% a livello vertebrale, radiale e femorale, del 30% in tutti gli altri
siti non vertebrali; nell’uomo e negli utilizzatori di steroidi del 90%. La posologia: 10 mg\die e 70 mg\settimana risultano
avere pari efficacia. I B. orali si associano spesso a disturbi del tratto gastro-esofageo (esofagite anche severa, ulcere…).
RISEDRONATO
E’ l’unico farmaco ad avere evidenze di efficacia paragonabili all’alendronato.
Posologia: 5 mg\die o 35 mg\settimana hanno la stessa efficacia. E’ un farmaco ben tollerato: in uno studio su oltre 5.000
pazienti gli effetti collaterali sono stati analoghi a quelli osservati nel gruppo placebo.
Sono allo studio nuove terapie di combinazione e si stanno sviluppando nuove strategie combinate (farmaci + prevenzione
di cadute) per migliorare a qualità di vita del paziente con osteoporosi.
LE TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX DE L’OSTÉOPOROSE
CONCESI C.
L’ostéoporose est une maladie systémique du squelette caractérisée par une réduction de la masse osseuse, avec altération
de la micro-architecture et augmentation conséquente de la fragilité osseuse entraînant une prédisposition à la fracture.
PHYSIOLOGIE OSSEUSE
Le CALCIUM est présent dans notre organisme en grande quantité au niveau du squelette qui contient 99 % du calcium
corporel total.
Le calcium plasmatique circulant est essentiel pour quelques phénomènes biologiques dont l’excitabilité musculaire et
myocardique, la coagulation… Pour que ces phénomènes surviennent physiologiquement, il est indispensable que la calcémie soit constante (9-11 mg/dl). Pour maintenir une calcémie constante, l’organisme dispose de mécanismes de régulation
complexes, la plupart hormonaux.
Le squelette doit ainsi être considéré comme un énorme réservoir de calcium dans lequel l’organisme puise en fonction des
nécessités. De tels échanges expliquent le continuel remaniement auquel le squelette est soumis durant toute la vie.
Le calcium alimentaire est absorbé au niveau de la muqueuse du duodénum et de l’intestin à travers un mécanisme actif
contrôlé par la vitamine D.
Au niveau rénal, le calcium filtre à travers les glomérules et est réabsorbé à 97- 98 %.
Si le bilan (rapport entre le calcium absorbé et le calcium éliminé) est négatif, le calcium osseux sera mobilisé ; s’il est
positif, le calcium en excès sera fixé au niveau osseux.
Le PHOSPHORE participe avec le calcium à la formation d’hydroxyapatite, qui représente la principale composante minérale osseuse. Contrairement à la calcémie, l’organisme tolère des variations importantes de la phosphorémie sans grave
problème. Les mécanismes hormonaux régulateurs sont identiques à ceux de la calcémie.
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PATHOGENÈSE DE L’OSTÉOPOROSE
L’ostéoporose survient lorsqu’il existe un déséquilibre entre anabolisme et catabolisme osseux. Le remodellement du squelette est régulé par des facteurs systémiques et locaux.
Les facteurs systémiques sont : les hormones calciotropes (PTH, calcitonine), les autres hormones (oestrogènes, androgènes, glucocorticoïdes, thyroxine, hormone de croissance, insuline), et quelques éléments minéraux (calcium, phosphore,
fluor).
Les facteurs locaux sont : prostaglandine, cytochine. Ces derniers régulent la fonction des ostéoblastes et des ostéoclastes.
Leur effet ostéopéniant explique l’ostéoporose juxta-articulaire présente dans les arthrites.
Les courants piézo-électriques qui sont générés par la compression ou la traction sur les cristaux d’hydroxyapatite qui
forment la partie minérale de l’os sont un puissant stimulateur de l’activité ostéoblastique. Une réduction de l’activité
physique représente ainsi un important facteur de risque d’ostéoporose, ainsi que la maigreur qui comporte une stimulation
mécanique réduite sur le tissu osseux ; le tabac, l’alcool, la ménopause précoce, une alimentation carencée en calcium et
vitamine D.
TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE DE L’OSTÉOPOROSE
L’unique objectif du traitement pharmacologique de l’ostéoporose est la prévention de la fracture. La décision de traiter un
patient ostéoporotique par voie médicamenteuse sera prise au cas par cas en considérant l’âge, et l’efficacité démontrée par
les expériences cliniques. Les paramètres qui conditionnent le choix de la thérapeutique sont : le T score densitométrique
du patient au moment du bilan en relation avec les autres paramètres : âge, espérance de vie, présence de facteurs de risque
extra-squelettiques…)
Chez quels patients faut-il envisager un traitement ?
Patients < 60 ans si T score <= 2 en l’absence de facteur de risque
si T score <= 1.5 en présence de facteurs de risque
Patients 60-70 ans si T score <= 2.5
Patients > 70 ans avec facteur de risque
Quelque soit l’âge lorsque l’on constate une fracture ostéoporotique.
Quel traitement utiliser ?
Stimulateurs de la formation osseuse
Les agents stimulants sont l’hormone parathyroïdienne, le ranelate de Strontium (non disponibles en Italie) et le fluor. Le
fluor a 2 effets principaux sur l’os : il stimule l’activité des ostéoblastes en augmentant leur nombre et déterminent la
formation de cristaux de fluoroapatite qui se substituent à l’hydroxyapatite. Il est disponible par voie orale sous la forme de
fluorure de sodium et de monofluorophosphate avec adjonction d’excipients limitant les effets nocifs gastro-intestinaux.
En ce qui concerne l’efficacité, toutes les études montrent une augmentation de la densité minérale des patients traités, mais
ne sont pas significatives en ce qui concerne la prévention des fractures. Selon certains auteurs le traitement fluoré ferait
augmenter le risque de fractures non vertébrales. Ces données discordantes, orientent actuellement le traitement médicamenteux vers les
Inhibiteurs de la réabsorption osseuse
La CALCITONINE est une hormone hypocalcémiante produite par la cellule C de la thyroïde. Son activité pharmacologique est de diminuer l’activité des ostéoclastes en ralentissant ainsi la réabsorption osseuse. Elle a une action antalgique
indépendante de l’action squelettique, utile dans l’ostéoporose douloureuse et l’algodystrophie. Elle est actuellement peu
utilisée du fait de la commercialisation de médicaments plus efficaces et mieux tolérés.
Les METABOLITES ACTIFS DE LA VITAMINE D
Le calcitriol augmente l’absorption intestinale de calcium, réduit le niveau de la PTH et ainsi la réabsorption osseuse. Son
action sur l’ostéoporose a été évaluée dans de nombreuses études, toutefois les résultats obtenus sont souvent contradictoires. Le dosage le mieux adapté pour augmenter la masse osseuse est entre 0.5 et 0.8 mcg/jour, associée à un apport
quotidien de calcium d’au moins 800 mg. Le calcitriol a un bon profil de tolérance mais nécessite une surveillance de la
calciurie pour éviter la formation de calculs.
Les OESTROGENES sont utilisés comme thérapie substitutive de la ménopause soit seuls, soit en association avec des
progestatifs. La raison de la thérapie substitutive tient dans l’observation que la réduction de la production d’œstrogènes
après la ménopause s’associe à une augmentation du turnover osseux qui peut induire une perte accélérée de la masse
osseuse particulièrement évidente dans les premières années de la ménopause.
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Les oestrogènes diminuent le turnover osseux au niveaux pré-ménopausiques.
La dose efficace est de 0.625 mg/jour en cas d’œstrogènes associés et de 50 µg/jour en cas d’œstradiol par voie transdermique.
Pour maintenir l’efficacité anti-fracture le traitement substitutif doit être continué indéfiniment avec en conséquence une
augmentation de l’incidence des complications thromboemboliques et des cancers mammaires et de l’utérus. Au moment
de l’interruption du traitement, il important de prendre le relais par un autre traitement anti-réabsorbant.
Les SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators) sont des composites synthétiques de nature non hormonale capables
d’interagir avec les récepteurs des oestrogènes provoquant une action biologique oestrogéno agoniste sur l’os et le métabolisme lipidique et antagoniste sur le sein et l’utérus.
Le RALOXIFENE est un SERM de seconde génération par rapport au Tamoxifène SERM de première génération et est
complètement antagoniste des oestrogènes au niveau utérin.
Une étude multicentrique sur 7700 patients a montré que le Raloxifène réduit le risque de fracture vertébrale, mais il
n’influence pas le risque de fracture non vertébrale. Le Raloxifène n’agit pas sur les symptômes de la ménopause, dont les
bouffées de chaleur, mais est protecteur de l’appareil cardio-vasculaire et des fonctions cognitives. Même si les effets sur la
masse osseuse sont inférieurs aux biphosphonates, la réduction du risque de fracture vertébrale permet de le considérer
comme efficace dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose, avec risque inférieur par rapport au traitement substitutif, car il ne stimule pas le tissu mammaire et utérin. Il augmente le risque d’incidence de la thrombose veineuse (l’étude
MORE montre que l’augmentation annuelle du risque est de 0,2 % par an, mais dépend de la présence éventuelle d’autres
facteurs de risque).
Les DIPHOSPHONATES sont des substances de synthèse analogue au pyrophosphate organique, qui agit dans la nature
comme inhibiteur de la formation des cristaux de phosphate de calcium et de leur dissolution.
Ils ont la propriété de se lier à la matrice osseuse et d’inhiber aussi bien la formation que la désintégration des cristaux de
phosphate tricalcique (hydroxyapatite) et d’inhiber électivement l’activité des ostéoclastes.
• L’ETIDRONATE a été le premier biphosphonate utilisé chez l’homme. Bien que l’on constate une augmentation de la
densité minérale de 1 à 5 % au niveau vertébral et périphérique avec une apparente réduction du risque relatif de fracture
vertébrale, les bénéfices ne persistent pas avec le temps. Dans étude de suivi pendant 3 ans, la troisième année, il n’existe
pas de différence significative au niveau des fractures entre groupe traité et groupe non traité. Une méta analyse publiée
en 2001 montre une réduction significative du risque de fracture vertébrale (-37%) mais aucune réduction des fractures
non vertébrales.
• Le CLODRONATE est utilisé dans de nombreuses pathologies osseuses avec augmentation de la résorption osseuse
comme la maladie de Paget, les métastases ostéolytiques et l’hypercalcémie néoplasique. Elle a un bon effet antalgique
et trouve ainsi son application dans les ostéoporoses douloureuses.
• L’ALENDRONATE est documenté efficace dans la prévention des fractures avec résultats cohérents dans de nombreuses études. Chez la femme la réduction du risque de fracture est de 50 % au niveau vertébral, radial et fémoral, et de 30
% dans les autres sites. Chez l’homme le pourcentage de réduction est de 90 %. La posologie est de 10 mg/jour. Par voie
orale des troubles gastro-intestinaux sont fréquemment associés (osophagite, ulcère…)
• Le RISEDRONATE est l’unique médicament ayant une efficacité comparable à l’alendronate. La posologie est de 5 mg/
jour. Le médicament est bien toléré, dans une étude de plus de 5000 patients, les effets secondaires sont identiques au
groupe Placebo.
Actuellement les nouveaux protocoles associent de nouvelles stratégies associant médicament et prévention des chutes
pour améliorer la qualité de vie des patients ostéoporotiques.
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