Critères d`efficacité

Propriétés et choix des
critères d'évaluation
Modèles thérapeutiques
DIU FIEC
François Gueyffier
UMR5558
Service de Pharmacologie Clinique
Plan du cours
• Les critères d’efficacité
– Comment les critères intermédiaires nous font
croire à des modèles faux (trop simples, trop beaux
pour être vrais !)
• Quelques réflexions sur la modélisation…
• La place de l’essai randomisé dans les
connaissances sur les thérapeutiques
– Les dangers de croire à un modèle sans l’avoir
correctement validé
Critères d'efficacité
• Efficacité, effectivité et efficience
• L’efficacité est la mesure d’un effet, significatif, au
sein d’un essai clinique; elle peut être démontrée sur
un critère présentant une pertinence clinique, ou pas.
• L’effectivité correspond à la transposition du rapport
bénéfice risque dans les conditions d’utilisation
réelle.
• L’efficience intègre dans son jugement la dimension
économique
Critères d'efficacité
• Efficacité, effectivité et efficience
• Notion de bénéfice clinique, de pertinence clinique
• Les différents points de vue
– Pharmacologue
– Responsable de santé publique
– Prescripteur
– Patient
• Quel est le point de vue qui prime ?
– Celui du patient…
Métrologie des critères d’efficacité
• Types de mesure des critères de jugement
– Moyenne : somme divisée par effectifs
• Test de Student
– Proportion : nombre d’accidents
• En quoi la proportion est-elle une moyenne ?
• Test du Chi²
– Odds ou cote : nombre d’accidents sur nombre de non-accidents ;
quelle est la cote correspondant à un pourcentage de 20% ?
• Modèle logistique
– Temps de survie : la modélisation du délai jusqu’à la survenue d’un
accident permet de calculer la proportion des individus qui ont présenté
au moins un accident
• Modèle de Cox
Notion de biomarqueur
• Définition
– Un biomarqueur désigne une caractéristique mesurée
objectivement (c’est-à-dire avec une précision et une
reproductibilité suffisantes) et évaluée comme indicateur de
processus physiologique ou pathologique, ou de l’action des
médicaments
• Les critères d’évaluation de l’effet des médicaments
(efficacité et sécurité) sont des biomarqueurs
Notion de critère clinique
• Un critère clinique présente une pertinence du point de vue
du patient
• Ce qui est évidemment pertinent
– Ce que ressent le patient
• Pas de problème pour en reconnaître la pertinence
– Ce que va connaître le patient comme accident de santé
• Problème de la conception du patient / du médecin face au risque
d’accident de santé
• Le patient a-t-il un point de vue éclairé ?
• Comment reconnaître si un critère est bien « clinique » ? Il
s’exprime en termes de
1. Quantité ou qualité de vie
2. Symptômes ou pronostic
Exemple du traitement
antihypertenseur
• Quels sont les critères cliniquement pertinents
pour évaluer l’efficacité du traitement
antihypertenseur ?
Notion de critère clinique
• Comment reconnaître si un critère est bien « clinique » ? Il
s’exprime en termes de
1. Quantité ou qualité de vie
2. Symptômes ou pronostic
• Exemples
–
–
–
–
–
Infarctus du myocarde, fibrinolyse…
Hypertension artérielle, antihypertenseur…
Troubles du rythme grave, antiarythmique
Infection urinaire, antibiotique…
Arthrose, traitement de fond, ...
Combien de critères choisir ?
• Le choix peut paraître difficile entre plusieurs
critères présentant des avantages et
inconvénients différents
• On sera tenté d’adopter plusieurs critères
• Quel problème cela pose-t-il ?
Exemple : 2 critères de jugement
principal
• Le risque de conclure à tort à l’existence d’un
effet est de :
1 – (0,95 x 0,95) = 1 – 0,902 = 0,10
• Le risque alpha croît, les effectifs devront être
multipliés par 1,18 pour conserver la même
puissance
Utilité des critères de jugement
secondaires
•
•
•
•
Bénéfices secondaires du traitement
Mécanisme d’action de l’effet obtenu
Critères intermédiaires
Critères correspondant à des effets délétères
du traitement,
• Composantes d’un critère de jugement
composite utilisé comme critère principal
Notion de critère clinique
• Pour les prescripteurs
– La notion de critère clinique (évaluation) recoupe celle
d'objectif thérapeutique (prescription)
– Il constitue l'un des trois piliers nécessaires à la définition
d'une quantité d'effet
• Situation pathologique
• Intervention thérapeutique
• Objectif thérapeutique
Notion de critère intermédiaire
• Définition
– Toute caractéristique exprimant l'effet d'une thérapeutique, non
cliniquement pertinent
• Exemples
• Ne pas confondre !
– un critère intermédiaire et un objectif thérapeutique
– un critère intermédiaire et un critère clinique secondaire
Notion de critère de substitution
• Définition
– Un critère de substitution est un critère intermédiaire, utilisé
aux phases précoces du développement d'un médicament, qui
remplit certaines conditions, indépendamment de la nature de
l'intervention.
• Propriétés requises
– Facilité et rapidité de recueil par rapport au critère clinique
– Corrélation avec le critère clinique
– Relation quantitative entre critère de substitution et critère
clinique :
• L'effet sur le critère de substitution explique tout l'effet sur le
critère clinique (propriété de capture)
• L'effet sur le critère de substitution permet de prédire
complètement le critère clinique
Propriétés des critères de substitution
selon Prentice
• Prédiction
– La connaissance de l’effet sur le critère de substitution
permet de prédire l’effet sur le critère clinique
– Lorsque je connais la baisse de pression artérielle chez un
individu, je peux dire dans quelle mesure son risque
d’accident cardiovasculaire est réduit
• Capture
– Tout l’effet sur le critère clinique est expliqué (passe…) par
l’effet sur le critère de substitution
– La réduction du risque d’accident vasculaire cérébral sous
diurétique est complètement attribuable à la baisse de
pression artérielle
Exemples de critères de substitution
potentiels
Situation
pathologique
Intervention
thérapeutique
Critère
clinique
Critère intermédiaire
(de substitution ?)
Infarctus du
myocarde
Fibrinolyse
Décès
Taux désocclusion
artérielle
Hypertension
artérielle
Antihypertenseur
AVC
Pression artérielle
Troubles du
rythme
Antiarythmiques
Mort
subite
Anomalies ECG
Antibiotique
Guérison
clinique
Stérilisation des
urines
Traitement de fond Handicap
Consommation
d'antalgiques
Infection
urinaire
Arthrose
Hypothèse d'isotropie et pression
artérielle
Prospective
Studies
Collaboration
Lancet 2002;
360: 1903–13
Rapport de cotes entre groupes
Prédiction de la réduction du risque à
partir de la baisse de pression sous
traitement
Accident vasculaire cérébral
Accidents coronariens
Staessen JA et al.
Lancet 2001;
358: 1305–15
Différences de pression artérielle systolique entre les groupes
Proportion expliquée de
Freedman
Proportion de la réduction de risque Expliquée par
l’effet intermédiaire : sur la pression artérielle (PE) :
a
PE  1 

Effet traitement ajusté sur la PAS
Effet traitement non ajusté sur la PAS
PE (IC 95% ) = 0.59 (0.31 - 0.82)
La proportion de la réduction du risque d'AVC
expliquée par la baisse de PAS sous traitement
est de 59%
Hypothèse d'isotropie, critère de
substitution et pression artérielle
1.
Le critère de prédiction n'est pas vérifié : la règle « plus on abaisse la pression et
plus on réduit le risque » est rejetée
2.
Le critère de capture n'est pas vérifié : la baisse de pression artérielle n'explique
pas complètement la réduction du risque d'accident vasculaire cérébral
Conclusion : La pression artérielle n'est pas le critère de substitution parfait que
l'on imagine
Perspectives :
Prise en compte de plusieurs critères
Intégration de la variabilité de la réponse
 Complexification du modèle
Critères d’évaluation :
efficacité vs sécurité ?
• Quelles sont les différences entre critères de sécurité
et d’efficacité ?
• Aucune différence conceptuelle
– Métrologie
– Modèles
• Différences pratiques ?
– Les critères positifs (qualité de vie, bien être) sont plus
facilement imaginés comme des critères d’efficacité
– Les critères négatifs (symptômes, accidents, décès) sont
plus souvent imaginés comme des critères de sécurité
– Cette règle est loin d’être absolue : exemples
Critères d’évaluation :
efficacité vs sécurité ?
• Quelles sont les différences entre critères de sécurité
et d’efficacité ?
• Aucune différence conceptuelle
– Métrologie
– Modèles
• Différences pratiques ?
– Les critères positifs (qualité de vie, bien être) sont plus
facilement imaginés comme des critères d’efficacité
– Les critères négatifs (symptômes, accidents, décès) sont
plus souvent imaginés comme des critères de sécurité
– Cette règle est loin d’être absolue : exemples
Échelle de pertinence clinique
•
•
•
•
•
•
•
Mortalité totale
Mortalité spécifique
Morbidité totale
Morbidité spécifique
Symptômes
Critère de substitution
Tolérance (effets indésirables légers à modérés)
• En quoi la mortalité (morbidité) totale est-elle plus
importante que la mortalité (morbidité) spécifique ?
Qu'est-ce qu'un modèle ?
A quoi sert la modélisation ?
Qu'est-ce qu'un modèle ?
• Définitions du petit Robert
• "représentation simplifiée d'un processus, d'un
système"
• "ce qui sert ou doit servir d'objet d'imitation pour faire
ou reproduire quelque chose"
• "modèle mathématique [d'un processus]: modèle
formé par des expressions mathématiques et destiné
à simuler un tel processus"
Remarque:
potentialisation de l'outil de simulation par l'informatique
La modélisation est une activité
humaine permanente
• Nous nous approprions la
réalité en modélisant notre
perception de cette réalité
• Ce processus a un but
utilitaire, pour prévoir le
résultat de nos actions, et
donc les justifier a priori
• L'analyse formelle du
processus de modélisation
permet d'en comprendre les
limites, de le rendre plus
rationnel, plus efficace.
• Cf le message de Magritte
Les propriétés caractéristiques
d'un modèle
• Cohérence (– validité) interne : logique de
l'ordonnancement des éléments du modèle
• Cohérence (– validité) externe : accord du modèle
et de ses conséquences avec les autres modèles et
avec les faits extérieurs
• Réduction : un modèle est toujours une
représentation simplifiée d'une réalité complexe
• Obsolescence : le temps (dérive des faits) et le
progrès des connaissances aboutissent à la prise de
conscience des imperfections du modèle, et à son
remplacement partiel ou complet
Les principaux modèles en
pharmacologie
Modèle thérapeutique
Modèle pharmacologique
Modèle
pharmacocinétique
Modèle
pharmacodynamique
Modèle
physiopathologique
Modèle
d'effet
Les deux principales composantes du modèle
pharmacologique
• Pharmacocinétique
– Concerne la transformation du médicament dans
l'organisme
• Pharmacodynamique
– Concerne l'interaction du médicament avec l'organisme en
termes d'effets mesurables
Le modèle pharmacologique
• Φαρμακον: médicament
• Définition: substance thérapeutique
• Pharmacocinétique (κινησισ : mouvement)
– Concerne le trajet (et ses transformations) du médicament dans
l'organisme, ce que l'organisme fait au médicament
• Pharmacodynamique (δυναμισ: force)
– Concerne l'interaction du médicament avec l'organisme en termes
d'effets mesurables, ce que le médicament fait à l'organisme
Modèle de
Veng, Pedersen et Gillespie
administration
1. absorption
circulation sanguine
et lymphatique
2. conduction
organe cible
(biophase)
3. transduction
stimulus
4. propagation
effets
pharmacologiques
sur critères
intermédiaires
sur critères
cliniques
bénéfice
thérapeutique
Modèle de
Veng, Pedersen et Gillespie
• Absorption
– L'administration est suivie de l'apparition du médicament dans la
circulation, mesurable dans le temps
• Conduction
– Le médicament diffuse jusqu'à la biophase, lieu de l'interaction avec le
système cible
• Tansduction
– Transformation de la concentration du produit actif au niveau du
système cible en un effet initial (électrophysiologique, mécanique,
sécrétoire,…)
• Propagation
– Amplification de l'effet initial par une série d'actions conduisant à
l'ensemble des effets observables sur l'organisme, dont les effet
thérapeutiques
Exemple de modèle pharmacologique
Dosage
•
•
Fixation protéique
½ vie
25 mg
60-80%
1,5 – 5 H
40%
6 – 25 H
Chlortalidone
25 mg
50-75%
?
75%
25 – 50 H
Indapamide
2,5 mg
93%
1-2 H
> 75%
14 – 24 H
5 mg
100%
2H
95%
8H
Les diurétiques thiazidiques parviennent à leur site d'action par sécrétion active des cellules du
tube rénal proximal, une très faible fraction étant filtrée par le glomérule
Les diurétiques thiazidiques agissent par l'inhibition du co-transporteur apical Na+/Cl- des
cellules de la partie proximale du tube contourné distal du néphron
L'administration de diurétiques thiazidiques entraîne une modification de l'équilibre hydrosodé
–
–
–
–
•
Pic plasmatique
Hydrochlorothiazide
Bendrofluméthiazide
•
Biodisponibilité
Majoration transitoire de la natriurie et du volume global de diurèse de la kaliurie,
Réduction du volume plasmatique circulant
Diminution des résistances vasculaires
Diminution de la pression artérielle
L'effet pressionnel met plusieurs semaines voire mois à s'installer complètement
Exemple de modèle pharmacologique
Dosage
•
•
Fixation protéique
½ vie
25 mg
60-80%
1,5 – 5 H
40%
6 – 25 H
Chlortalidone
25 mg
50-75%
?
75%
25 – 50 H
Indapamide
2,5 mg
93%
1-2 H
> 75%
14 – 24 H
5 mg
100%
2H
95%
8H
Les diurétiques thiazidiques parviennent à leur site d'action par sécrétion active des cellules du
tube proximal, une très faible fraction étant filtrée
Les diurétiques thiazidiques agissent par l'inhibition du co-transporteur apical Na+/Cl- des
cellules de la partie proximale du tube contourné distal du néphron
L'administration de diurétiques thiazidiques entraîne une modification de l'équilibre hydrosodé
–
–
–
–
•
Pic plasmatique
Hydrochlorothiazide
Bendrofluméthiazide
•
Biodisponibilité
Majoration transitoire de la natriurie et du volume global de diurèse de la kaliurie,
Réduction du volume plasmatique circulant
Diminution des résistances vasculaires
Diminution de la pression artérielle
L'effet pressionnel met plusieurs semaines voire mois à s'installer complètement
Exemple de modèle physiopathologique
• Intégration de connaissances de diverses sources
–
–
–
–
–
observation clinique
épidémiologie
étude de modèles animaux
biologie moléculaire
génétique
• dans un modèle de la maladie en reconstruction
permanente
Exemple de modèle physiopathologique
Les individus dont la pression artérielle est la plus haute présentent un risque
d'accident cardiovasculaire plus important (accidents cérébraux, infarctus du
myocarde, poussée d'insuffisance cardiaque).
Modèle thérapeutique
• Né de la confrontation des deux modèles, de la maladie et
du médicament
• L'administration quotidienne d'un diurétique thiazidique
entraîne une baisse de la pression artérielle, et une
réduction du risque d'accident cardiovasculaire
• Validation du modèle
– Essai clinique
– Choix du critère selon le point de vue, les moyens disponibles...
• En cas d'incohérence : modification du modèle, et nouvelle
expérimentation pour valider le nouveau modèle…
Modèle d’effet
Le modèle d’effet dans le plan
Rc x Rt
Traitement
néfaste
Traitement
inefficace
1
Rt >Rc
Rt 0.5
Rt < Rc
0
0
0.5
Traitement
efficace
Rc
1
Dans ce plan on peut représenter :
 un ou plusieurs essais (R = fréquences observées)
 un ou plusieurs patients (R = probabilités prédites)
Résumé
• Les prescriptions sont la mise en œuvre d'un modèle
thérapeutique dans une situation donnée
• Le modèle thérapeutique
– est une construction théorique résultant du modèle
physiopathologique et du modèle pharmacologique
– Obéit toujours à une certaine logique interne
• Cette logique interne suffit-elle à justifier la
prescription ?
Modèle thérapeutique
Modèle
physiopathologique
Modèle
pharmacologique
Modèle
thérapeutique
Validation:
Essai clinique
Mise en
application
Importance de la validation
• L'observation d'un effet après une intervention,
en dehors d'un plan expérimental, est sujette à
des facteurs de confusion: c'est une
association, sans certitude de causalité
• La validation du modèle par l'essai
thérapeutique permet seule d'affirmer une
relation de causalité entre une intervention et
un effet
Anti-arythmiques dans la prévention de
la mort subite après infarctus
• Les patients qui présentent des troubles du
rythme ventriculaires après un infarctus ont
un risque accru de mort subite
Les arythmies ventriculaires sont un
facteur de risque de mort subite
Études
Critères
Kitchin 1977 (n=420) Arythmies V
Milis 1984
(n=533) >10 ESV
MPIP 1984 (n=766)
ESV simples
doublets
TV
OR
OR
Décès subit Décès totaux
2.5
3.4
4.0
2.1
3.6
6.6
1.5
3.2
5.2
OR : odds ratio (rapport des cotes); MS : mort subite;
ESV : extrasystole ventriculaire; TV : tachycardie ventriculaire
Anti-arythmiques dans la prévention de
la mort subite après infarctus
• Modèle physiopathologique
– Les patients qui présentent des troubles du rythme
ventriculaires après un infarctus ont un risque accru de
mort subite
• Modèle pharmacologique
– Des médicaments (anti-arythmiques de classe 1)
donnés per os permettent de supprimer ces troubles
du rythme ventriculaires
• Modèle thérapeutique
– Donc le traitement par anti-arythmiques de classe 1
après certains infarctus doit prévenir la mort subite !
Historique de la validation des
anti-arythmiques
• Le modèle théorique a suffi à justifier la prescription
d'antiarythmiques par les cardiologues pendant des
années (USA++)
• Les antiarythmiques étaient un traitement de routine
• La démarche était :
Infarctus, dépistage des troubles du rythme
ventriculaire, si oui, antiarythmiques
• Confrontation tardive des modèles à la réalité par un
essai thérapeutique publié en 1989, 6 ans après la
délivrance de l'AMM en France : l'essai CAST
Antiarythmiques après infarctus du
myocarde: l'étude CAST
• Sélection de patients "répondeurs"
– IDM datant de 6 jours à 2 ans
– Troubles du rythme ventriculaire
– Amélioration du trouble du rythme après test thérapeutique
• Randomisation en double insu contre placebo de trois
médicaments antiarythmiques de classe Ic
– Moricizine
– Encainide
– Flécainide
CAST 1 (NEJM 1989)
Critère de jugement principal : décès ou arrêt
cardiaque par arythmie
Incidence attendue du critère de jugement : 11%
Réduction de risque espérée : -30%
Alpha unilatéral : 0,025
Bêta : 0,15
CAST 1 (NEJM 1989)
nb décès / effectifs mortalité annuelle
groupe contrôle
25 / 743
3,4%
groupe antiarythmique 56 / 755
7,4%
RR=2.20, p = 0,0006
Après infarctus du myocarde, à des doses réduisant l'extrasystolie
ventriculaire, l'encaïnide et la flécaïnide augmentent de façon hautement
significative la mortalité totale (+ 5 % par an) et la mortalité (ou arrêt
cardiaque ressuscité) par arythmie (+ 4 % par an).
• Enquête complémentaire: nb de décès induits par le traitement
?
– 80000, autant que la guerre du Vietnam et de Corée réunies (Moore)
• Conclusion : Les faits contredisent le modèle thérapeutique
théorique, pourtant d’une logique interne apparemment parfaite
Boissel JP, Collet JP, Lièvre M, Girard P. An effect model for the assessment
of drug benefit: example of antiarrhythmic drugs in post-myocardial infarction
patients. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: 356-363
Antiarrhythmiques de classe 1c post IDM
Importance des critères d'efficacité en
pratique
• Au niveau individuel, il est impossible de connaître l'effet d'un traitement
antihypertenseur sur le critère clinique (risque d'AVC par ex.)
• La connaissance de la relation entre critère "de substitution" (pression
artérielle) et critère clinique conditionne la conduite du traitement
– La cible thérapeutique est définie sur le critère de substitution (PA cible
sous traitement)
– Elle permet l'adaptation de l'intervention (adaptation des doses, choix du
produit) selon la réponse précoce
• Les règles de conduite du traitement intègrent les données des trois
modèles (PK, PD, modèle d’effet)
• Cette intégration suit des faits et des hypothèses de niveaux différents
• La production des règles d'adaptation thérapeutique obéit à des intérêts
différents, avec des conflits possibles
• L'adaptation des thérapeutiques au niveau individuel nécessite la
maîtrise, la compréhension, des éléments de jugement de l'efficacité
Conclusion
• La conception que l'on a des maladies et des thérapeutiques
façonne les plans expérimentaux d'évaluation des
thérapeutiques
• En retour, les résultats de l'évaluation thérapeutique modifient
la façon de concevoir les maladies et les traitements
• Il existe un mouvement (allers-retours) permanent entre
conception (physiopathologique) des maladies et évaluation
des thérapeutiques
• L'essai comparatif fonde la connaissance de meilleur niveau
de preuve sur l'effet des thérapeutiques
Objectifs pédagogiques
• Comprendre qu'un modèle est une représentation, limitée mais
incontournable, du monde réel
• Comprendre que le modèle thérapeutique est composé d'éléments du
modèle physiopathologique et du modèle pharmacologique
• Connaître les propriétés caractéristiques générales des modèles
• Connaître les 4 étapes du modèle pharmacologique général de Vang,
Pedersen et Gillespie, la définition de la pharmacocinétique, de la
pharmacodynamique, et du modèle d’effet
• Connaître la place de l'essai comparatif dans l'évolution du modèle
thérapeutique
• Connaître les définitions d'un critère clinique, d'un critère intermédiaire, d'un
critère de substitution
• Connaître la place des trois types de critères dans l'évaluation des
thérapeutiques
• Connaître les propriétés requises d'un critère de substitution
• Citer un modèle thérapeutique dont la validation a montré que le résultat
était l’inverse de ce qui était attendu
Exercices
1) Décrire le modèle physiopathologique, le modèle
pharmacologique et le modèle thérapeutique:
2) Identifier un critère clinique et un critère de substitution
potentiel
Pour les situations suivantes:
• dans la maladie des membranes hyalines
• dans les troubles du sommeil
• dans la maladie de Parkinson
• dans l'ulcère duodénal
• dans le traitement immunosuppresseur des greffés
• dans la dépression