Flore digestive et Impact des antibiotiques - CClin Sud-Est

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Flore digestive et Impact des
antibiotiques
Pr JPh Lavigne
CHU Carémeau – INSERM U1047 Nîmes
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Le microbiote intestinal humain
! 
Le microbiote intestinal est l’ensemble de la microflore
résidant dans l’intestin.
! 
1014 bactéries dans l’intestin et le colon :
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! 
10 fois le nombre de cellules de l’organisme
500 à 1000 espèces réparties le long du système digestif
! 
! 
99,9% bactéries anaérobies strictes
0,1% bactéries anaérobies facultatives
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Le microbiote intestinal humain
! 
La flore bactérienne varie le long du tube digestif
! 
La diversité bactérienne est maximale dans le gros intestin
! 
Fonctions du microbiote:
! 
! 
! 
! 
Protection: Barrière microbiologique contre l’invasion par les
micro-organismes pathogènes
Structure: Maturation de la barrière épithéliale (consolidation des
systèmes de jonction épithéliales et du système vasculaire de la
muqueuse)
Maturation des organes lymphoïdes intestinaux
Capacité métabolique +++, équivalent à celle du foie, assurant des
fonctions métaboliques non disponibles (hydrolyse des polyosides
végétaux, production d’acides gras à chaines courtes, de vitamines,
d’enzymes de détoxification des xénobiotiques…)
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Principaux phyla du microbiote
intestinal
Phylum Bacteroïdes
30 – 40%
Phylum Proteobacteria
<1%
Phylum Firmicutes
60-75%
Phylum Actinobacteria
1-5%
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Dynamique du microbiote
intestinal
! 
A la naissance, le tube digestif est
stérile
! 
La colonisation commence à
l’accouchement
! 
Cinétique d’implantation:
! 
! 
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Bactéries aérobies (entérobactéries,
entérocoques, staphylocoques)
Bactéries anaérobies strictes et
microaérobies (Clostridium,
Bacteroides)
Le microbiote est mature à l’âge de
2-4 ans
Koenig et al., PNAS 2011
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Dynamique du microbiote
intestinal
L’implantation du microbiote est très dépendant de
facteurs environnementaux (alimentation, fièvre, hygiène,
antibiotique…)
Koenig et al., PNAS 2011
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Dynamique du microbiote
intestinal
!
Le microbiote intestinal varie au cours de l’âge
Ottman et al., Front Cell Infect Microbiol 2012
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Dynamique du microbiote
intestinal
Adulte
Personne Agée
Personne Agée
ayant eu des
traitements
antibiotiques
Le microbiote intestinal varie au cours de l’âge et même
en fin de vie
Woodmansey et al., Appl Environ Microbiol 2011
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Variations inter-individus du
microbiote
! 
La proportion des différents phyla
est relativement conservée entre
les individus
! 
Les familles bactériennes varient
fortement entre les individus
Nam et al. PLoS One 2011
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Microbiote intestinal = carte
d’identité ?
! 
Variabilité d'un individu à l'autre
! 
Microbiote relativement stable
chez un même individu
! 
Environ 2/3 des espèces
retrouvées à quelques années
d'écart
! 
La plupart des espèces sont
stables sur des décennies
Le microbiote est quasiment une caractéristique de l'individu acquise tôt
et pas une banale conséquence de son alimentation de la veille
Faith JJ et al. Science 2013
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Les modifications du microbiote
Médicaments
Génotype de l’hôte
Antibiotiques
MICROBIOTE INTESTINAL
Pathologies
Environnement
Physiologie de l’hôte (âge,
État nutritionnel, mode de
vie, alimentation)
Système immunitaire
Bactéries en transit
+ Effet des modifications du microbiote sur
l’incidence des désordres immunitaires
Intestin: site majeur d’immunomodulation du corps
humain " Tissu lymphoïde +++ et bactéries +++
Bach, NEJM 2002
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Microbiote intestinal et Obésité
Les sujets obèses ont une flore
digestive modifiée avec:
o  Augmentation du % des Firmicutes
o  Baisse du % de Bacteroidetes
Mêmes observations chez les souris
obèses
L’obésité induite par l’alimentation est
associée à la même modification du
microbiote
Ley et al., Nature 2006; Raoult et al., PLoS One 2009; Blaser et al., Int J Obesity 2012
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Microbiote intestinal et Obésité
La transplantation d’un microbiote
« obèse » induit une prise poids
supérieure
Rôle des bactéries: Akkermansia
muciniphila:
#  Abondance inversement
proportionnelle à la corpulence de
l'organisme hébergeur
#  Se nourrit de mucine et s'installe dans
la couche mucineuse qui recouvre
l'épithélium intestinal
Utilisation de probiotiques (oligofructose)
pour favoriser l'abondance de cette
bactérie
Turnbaugh et al, Nature 2006; Everard et al., PNAS 2013
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Microbiote intestinal et Obésité
et Antibiotiques
! 
Rôle des Antibiotiques
! 
Exposition de > 10.000
enfants à un traitement
antibiotique dans les 6
premiers mois de la vie
entraîne une augmentation
de poids significative au
38ème mois
! 
L’antibiothérapie dans les
1ers mois de vie entraîne un
surpoids
Trasande et al., Int J Obesity 2012
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Microbiote intestinal et Diabète
sucré de type 1
! 
Incidence du diabète est
affectée par le microbiote:
Sans bactérie, incidence du
diabète chez souris: 40 " 80%
! 
Prévention du diabète chez
souris NOD (non obèse
diabétique) par l’exposition à
des stimuli microbiens
(mycobactéries, extraits bact.,
virus…)
Bach, NEJM 2002; Wen et al., Nature 2008
+
Microbiote intestinal et Diabète
sucré de type 1
! 
Les souris NOD et KO pour MyD88
(adaptateur pour de multiples
récepteurs de l’immunité innée) ne
développent pas de diabète sauf en
environnement axénique
! 
Les souris NOD entraînent des
changements spécifiques dans la
composition du microbiote intestinal
! 
Ratio Firmicutes/Bacteroidetes plus
faible
! 
ATB annule cette différence de ratio
Wen et al., Nature 2008
+
Hypothèse ?
! 
Déclin des maladies infectieuses = Inadaptation d’un
système immunitaire préservé de la stimulation régulière
par les pathogènes " Augmentation des maladies
chroniques
! 
Rôle des Antibiotiques ?
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Antibiotiques et microbiotes
! 
Hôpital : Lieu où sont particulièrement utilisés les
antibiotiques
! 
Services les plus affectés: Unités de réanimations médicales
et chirurgicales, hémato-oncologie, néonatologie
! 
Antibiotiques = inducteurs de dysbioses digestives
(déséquilibre du microbiote)
! 
Conséquences: Diarrhées et Diarrhées post-antibiotiques
(toxines de Clostridium difficile)
+
Antibiotiques et microbiotes:
conséquences
! 
Sélection de résistances au sein des flores
! 
! 
! 
chez les bactéries autochtones (au sein des microbiotes) et
environnementales (allochtones),
Transfert de gènes de résistance entre ces 2 groupes puis aux
bactéries pathogènes
Dissémination de la résistance: bactéries commensales et
pathogènes
! 
! 
! 
Production et distribution industrielle des denrées alimentaires
Nourriture
Sujets porteurs : Translocation bactérienne de bact. pathogènes
ou dissémination dans l’environnement hospitalier
+
Antibiotiques et microbiotes:
conséquences
! 
Observations:
! 
! 
Des entérobactéries résistantes ont été retrouvées dans la flore intestinale
de populations n’ayant été soumises à aucune antibiothérapie
La fréquence des entérobactéries résistantes beaucoup plus faible chez les
sujets n’ayant eu aucune antibiothérapie / aux sujets ayant eu une
antibiothérapie
! 
Association entre prise d’antibiotiques et colonisation intestinale par
des entérobactéries résistantes a été démontrée
! 
Rôle du Monde vétérinaire:
! 
! 
! 
Transmission croisée entre monde animal et homme de BMR
Dans un élevage n’utilisant aucun antibiotique, les entérobactéries
résistantes sont moins fréquentes mais présentes
Rôle contradictoire de l’environnement: Les résidus
d’antibiotiques, qui peuvent contaminer certains aliments d’origine
animale, ne seraient pas en concentration suffisante pour favoriser les
résistances chez l’homme
+
Fréquence du portage de bactéries
intestinales résistantes
! 
Volontaires sains
Antibiotiques
Taux de R des
entérobactéries
Ampicilline
81%
Tetracycline
79%
Chloramphenicol
58%
Kanamycine
53%
Gentamicine
5%
Ceftazidime
6%
Chachaty et al., Res Microbiol 2005
Hypothèses:
*Persistance Pression de sélection
due aux ATB utilisés en Médecine
vétérinaire et agriculture
*Association de résistances au
sein d’une bactérie
+
Origine des bactéries
résistantes
! 
Externe++++
! 
Manuportage++
! 
Densité de bactéries résistantes très faible dans les fèces si
alimentation stérile
! 
Variation d’un jour à l’autre: apports extérieurs répétés/
variation de l’excrétion… donc plusieurs prélèvements pour
dépister les bactéries résistantes
! 
Effet d’un ATB sur la flore est transitoire :
! 
! 
Augmentation de la R n’est plus présente 1 mois après le traitement
Variable en fonction des bactéries et des R: Persistance prolongée
pour ERG
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Pouvons nous influencer l’évolution
de la résistance bactérienne ?
! 
Prévention de la sélection des bactéries R au sein des
foyers infectieux :
! 
Association des ATB
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Meilleure utilisation des molécules
Modalités d’administration
! 
! 
Prévention de la transmission inter-individus :
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! 
! 
Mesures d’hygiène
SHA
Prévention de la sélection des bactéries R :
! 
Réduire la conso des ATB « Bon usage des ATB »
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Peut-on modifier la microflore
intestinale ?
Utilisation dans les dysbioses digestives
! 
L’alimentation: Non mais apport alimentaire des
entérobactéries et entérocoques
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Les probiotiques: controversé
Ex. Clostridium difficile
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Traitement par Saccharomyces boulardii
! 
Traitement par transplantation fécale
Les antibiotiques: la décontamination NON
+
Conclusions
! 
Microbiote intestinal : un « Monde » qui commence à révéler
ses secreets
! 
Rôle majeur de la colonisation du tube digestif dans la
dissémination de la résistance
! 
3 précautions :
! 
une grande prudence dans l’usage des antibiotiques,
! 
une protection des personnes à risque (soins intensifs,
immunodéprimés) contre les contaminations par des bactéries
opportunistes résistantes,
la mise en place des mesure d’hygiène.
!