Le traitement des métastases osseuses par les biphosphonates.
Transcription
Le traitement des métastases osseuses par les biphosphonates.
Le traitement des métastases osseuses par les biphosphonates Le traitement des métastases osseuses par les biphosphonates. Service d’Oncologie Médicale - CHU Dupuytren - Limoges - Chantal Decroisette Résumé Les métastases osseuses sont responsables de complications qui altèrent la qualité de vie des patients et génèrent des coûts non négligeables. Les principaux cancers concernés sont le cancer du sein, de la prostate, le myélome et le cancer du poumon. Les biphosphonates sont largement utilisés en cancérologie dans la prévention de ces évènements osseux. De nombreuses études contre placebo ont démontré leur efficacité dans cette indication. Actuellement, les biphosphonates de deuxième (pamidronate) et de troisième génération (zolédronate) sont les plus utilisés. Leur tolérance est satisfaisante mais des cas d’ostéonécrose mandibulaire ont imposé une vigilance accrue sur le plan stomatologique. En médecine nucléaire, aucune étude de grande envergure n’a démontré d’interférence entre les biphosphonates thérapeutiques et ceux radiomarqués utilisés dans la scintigraphie osseuse et le traitement par samarium. Un délai de quarante huit heures entre une perfusion de biphosphonate et la radiothérapie métabolique est cependant préconisé par l’Association Européenne de Médecine Nucléaire. Biphosphonate / Métastase osseuse INTRODUCTION !Les métastases osseuses surviennent fréquemment dans l’évolution des tumeurs solides. Leur incidence varie entre 23 et 84% selon le cancer primitif [1]. Les cancers du sein, de la prostate, du poumon et le myélome sont responsables de 80% des métastases osseuses [2]. Ces dernières entraînent une morbidité non négligeable détériorant la qualité de vie des patients. Les biphosphonates font partie de l’arsenal thérapeutique des métastases osseuses par leur action anti-ostéoclastique [3]. Une littérature abondante leur est consacrée. De nombreuses études ont démontré leur efficacité sur la réduction de la douleur et l’incidence des évènements osseux [4-12]. Ainsi leur utilisation est courante en cancérologie. Le développement de nouvelles molécules et la mise en évidence sur les modèles animaux d’une réduction de la croissance tumorale ont suscité récemment un regain d’intérêt pour ces molécules [3,13]. Par ailleurs, les Correspondance : Chantal Decroisette Service d’Oncologie Médicale - CHU Dupuytren - avenue Martin Luther King - 87000 Limoges tel : 05 55 05 61 00 - fax : 05 55 05 61 83 - Email : [email protected] 164 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3 C. Decroisette cas rapportés d’ostéonécrose mandibulaire sous biphosphonates imposent une vigilance particulière pour l’ensemble de l’équipe médicale qui prend en charge ces malades [14-18]. Après un bref rappel sur leur mécanisme d’action, nous évoquerons successivement les données récentes sur les biphosphonates : les indications et les recommandations, les molécules couramment utilisées, leur tolérance et l’impact pratique en médecine nucléaire. PHARMACOLOGIE ET MÉCANISME D’ACTION DES BIPHOSPHONATES !Les biphosphonates sont des analogues structuraux synthétiques du pyrophosphate dans lesquels l’atome de carbone remplace l’atome central d’oxygène. Ce pont P-C-P les rend résistants à l’hydrolyse. Les biphosphonates se différencient par la nature des chaînes latérales R1 et R2 qui sont responsables de leur affinité pour l’hydroxyapatite de la matrice osseuse et leurs effets biologiques. Ils interfèrent dans le cercle vicieux des métastases osseuses en modifiant leur micro-environnement. En effet, leur action anti-ostéoclastique s’effectue par l’inhibition du recrutement et l’induction de l’apoptose des ostéoclastes. Ils agissent parallèlement sur les ostéoblastes en inhibant leur sécrétion de prostaglandines et d’interleukines bloquant ainsi la stimulation des ostéoclastes [3]. Ils ont une très forte affinité pour la matrice minéralisée osseuse et s’accumulent dans les sites de renouvellement osseux intense. En diminuant la résorption osseuse, ils diminuent le remodelage osseux et la profondeur des lacunes de résorption. On distingue trois générations de biphosphonates. La première, les nonamino-biphosphonates (étidronate, clodronate) sont des analogues cytotoxiques de l’ATP rendant non hydrolysables les cellules qui les incorporent. La seconde génération correspond aux amino-biphosphonates (pamidronate, alendronate) qui sont 100 à 500 fois plus puissants grâce au groupement amine. Les Médecine Nucléaire - biphosphonates de 3ème génération (ibandronate, zolédronate) ont une action 10 à 20 fois plus puissante que la génération précédente par la méthylation du groupe amine. Des études in vitro et in vivo précliniques ont suggéré une action anti-tumorale directe des biphosphonates. Ils induiraient l’apoptose des cellules tumorales mammaires et inhiberaient leur attachement à la matrice osseuse minéralisée [19-21]. Par ailleurs, ils exerceraient également un effet antiangiogénique [22], immuno-régulateur [23], et augmenteraient l’efficacité des chimiothérapies à base de taxanes [24]. Ces résultats de modèles expérimentaux sont cependant controversés puisque d’autres études ont rapporté des résultats contradictoires [25]. L’absorption des biphosphonates est très faible : la biodisponibilité des formes orales est inférieure à 5% avec des variations individuelles importantes. Elle est entravée par le bol alimentaire et surtout les composés calciques avec qui les biphosphonates forment des complexes inabsorbables. Les troubles digestifs rapportés peuvent entraîner une mauvaise compliance. Ainsi, la voie parentérale est souvent privilégiée [26,27]. L’élimination des biphosphonates se fait exclusivement par voie urinaire sans métabolite. Par conséquent, une précaution d’emploi est nécessaire en cas d’insuffisance rénale : une néphrotoxicité a été décrite pour le pamidronate et le zolédronate (8 à 9%) [28]. LES INDICATIONS ET RECOMMANDATIONS Les molécules et la voie d’administration !Les biphosphonates les plus utilisés sont le clodronate (Clastoban®, Lytos®), le pamidronate (Aredia®), le zolédronate (Zometa®), l’ibandronate (Bondronat®). Le clodronate et l’ibandronate sont Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3 disponibles sous forme orale. L’ibandronate est également disponible en perfusion. Le pamidronate et le zolédronate n’existent qu’en perfusion et sont les molécules les plus utilisées en pratique. Les recommandations de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) pour le cancer du sein ne concernent d’ailleurs que ces deux molécules, les formes orales n’étant pas commercialisées aux Etats-Unis [26]. En Europe les formes orales sont prescrites essentiellement pour les patients ayant un traitement au long court ne nécessitant pas d’hospitalisations (telle que l’hormonothérapie dans le cancer du sein et de la prostate). Le confort de vie est privilégié mais il faut cependant surveiller la tolérance digestive. L’efficacité du clodronate semble moins bonne que celles des biphosphonates sous forme intra-veineuse [29]. Les indications actuelles !Les biphosphonates ont deux indications dans la maladie métastatique osseuse : · le traitement de l’hypercalcémie maligne, · le traitement palliatif de l’ostéolyse maligne, avec ou sans hypercalcémie, en complément du traitement spécifique de la tumeur primitive. Ils ont permis de contrôler 80% des hypercalcémies paranéoplasiques. Le clodronate a rapidement été supplanté par le pamidronate [30] puis le zolédronate [31] qui est actuellement le traitement de référence des hypercalcémies. Par ailleurs, l’effet antalgique des biphosphonates est constaté dans 50% des cas [32] dès la deuxième perfusion [33]. De nombreuses études prospectives contrôlées contre placebo ont démontré l’efficacité des biphosphonates à réduire les évènements osTa bleau II). Ces derniers se déseux (T finissent par la survenue d’une fracture, un tassement vertébral, une hypercalcémie, une compression médullaire, et pour certains auteurs une accentuation de la douleur. Leur incidence peut atteindre 30% des patients porteurs de métastases osseuses [34]. 165 Le traitement des métastases osseuses par les biphosphonates Ta bleau I - Pr incipales études contrôlées vver er sus placebo du tr aitement par les biphosphonates des métastases osseuses Principales ersus traitement Biphosphonates placebo-controled trials for the treatment of bone metastases. NC : non communiqué - ND : non déterminé car médiane non recherchée - CBP : cancer broncho-pulmonaires Dans le cancer du sein, l’ASCO recommande une injection de pamidronate (90 mg/2 h) ou de zolédronate (4 mg/15 min) toutes les 3 ou 4 semaines chez les patients ayant des lésions osseuses mises en évidence sur les radiographies standards, la scintigraphie, le scanner ou l’IRM [26]. Rosen et coll. ont rapporté une large étude de non infériorité comparant le zolédronate au pamidronate chez 1648 patients porteurs de métastases osseuses d’un cancer du sein ou un myélome de stade IV [28,35]. Les analyses à 13 et 25 mois ont démontré que le zolédronate est au moins aussi efficace que le pamidronate. En analyse multivariée, le zolédronate réduit de 20% le risque d’évènement osseux par rapport au pamidronate. Une récente étude randomisée contrôlée versus placebo portant sur 643 patients porteurs d’un cancer de la prostate métastasé hormonorésistant a montré l’efficacité du zolédronate sur le risque de survenue d’évènements osseux. Ce risque relatif est diminué de 36% [5]. Jusqu’alors, toutes les études utilisant le clodronate, l’étidronate et le pamidronate ne mon- 166 traient pas d’intérêt des biphosphonates dans le cancer prostatique. Dans le myélome multiple, plusieurs études avec le clodronate, le pamidronate et le zolédronate ont montré leur efficacité [11, 28, 35, 36]. Ces produits ont obtenu l’AMM en traitement concomitant à la chimiothérapie. Dans les autres tumeurs solides, seul le zolédronate a été étudié dans une étude versus placebo portant sur 773 patients [4]. Il s’agissait d’une majorité de cancers pulmonaires, associés à des cancers colo-rectaux, rénaux, et vésicaux. Le zolédronate diminue le risque d’évènements osseux de 31% et allonge le temps avant le premier évènement osseux. Malgré ces résultats encourageants, aucune étude n’a démontré de bénéfice en terme de survie globale sur le cancer. LA TOLÉRANCE !Très peu d’effets secondaires ont été rapportés. Une néphrotoxicité a été décrite avec le pamidronate et le zolédronate [28] alors que l’ibandro- Médecine Nucléaire - nate peut être utilisé chez les insuffisants rénaux [42]. L’injection de zolédronate et de pamidronate peut être suivi de fièvre, d’arthralgies, de myalgies, et d’une augmentation transitoire de la douleur dans 1 à 18% des cas [28]. Depuis quelques années, des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés imposant une vigilance particulière [14-18]. Les lésions sont mandibulaires dans 80% des cas, parfois bilatérales. Elles sont souvent nécrotiques, surinfectées, fixant les radio-isotopes. La découverte sur une scintigraphie osseuse au technétium d’un foyer d’hyperfixation dans cette région n’est donc pas forcément synonyme de métastase. Les mécanismes sont mal connus. Il semblerait que l’utilisation prolongée des biphosphonates, une extraction dentaire récente ou tout soin maxillo-facial augmente fortement le risque d’ostéonécrose [43]. Ainsi, il est désormais fortement recommandé de réaliser un bilan dentaire et les soins nécessaires avant de débuter un traitement au long cours par biphosphonates, surtout s’ils sont administrés par voie veineuse. Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3 C. Decroisette LES QUESTIONS EN SUSPENS Combien de temps doit durer le traitement ? Il n’y a pas de durée limite dans les études. Il se poursuit jusqu’au décès ou jusqu’à la survenue d’effets secondaires. Que penser des biphosphonates en traitement adjuvant en prévention primaire ? Les études sont contradictoires. Powles a démontré chez 1069 patientes opérées d’un cancer du sein que le clodronate diminue le risque de survenue de métastases osseuses et réduit la mortalité à 2 et 5 ans [44]. Ces résultats ont été contredits par Saarto [45]. Des études de grande envergure sont encore en cours pour répondre à cette question. L’autre perspective concerne la prévention de l’ostéoporose induite par les traitements hormono-suppresseurs pour laquelle les études se poursuivent. scintigraphiques très proches de celles du méthylène diphosphonate (MDP) [46-48]. Dans un premier temps, des équipes ont rapporté des cas de diminution de la fixation osseuse du 99mTc-MDP ou du 99mTcHMDP (hydroxy-méthylène diphosphonate) chez des patients cancéreux traités par biphosphonate. Il s’y associe une élévation de l’activité extraosseuse, aboutissant à une visualisation dégradée du squelette, voire à l’absence de visualisation des métastases osseuses. Le Ta bleau II rappelle les principales études. Il s’agit de cas cliniques pour la plupart. Ainsi, des études prospectives ont été réalisées pour essayer de répondre à la ques- Ta bleau III tion (T III). Il s’agit de comparer la fixation osseuse à la scintigraphie avant et après l’injection ou la prise orale de biphosphonate. Ces travaux n’ont pas montré d’interaction significative pour le pamidronate, l’alendronate et le clodronate.Aucune étude n’a porté sur le zolédronate. Barista a évoqué la possibilité d’un phénomène d’accentuation de la fixation des métastases osseuses à la scintigraphie sous biphosphonate par un mécanisme de recalcification ("flare up phenomenon") [57]. Ce phénomène est à distinguer de l’aggravation des lésions métastatiques. - Ta bleau II Etudes retrouvant une diminution de la fixation des métastases osseuses à la scintigraphie au technétium Trials showing a reduced bone uptake in whole body scintigraphy QUEL IMPACT EN MÉDECINE NUCLÉAIRE ? ! En raison d’une forte affinité à l’hydroxyapatite de la matrice osseuse, il est licite de se demander si les biphosphonates n’interférent pas avec la scintigraphie osseuse au technétium ( 99m Tc) et le traitement radiopharmaceutique par le samarium (Sm). En effet ces deux examens réalisés en routine en médecine nucléaire utilisent comme vecteur des biphosphonates. On pourrait penser que les biphosphonates thérapeutiques entrent en compétition avec les biphosphonates radiomarqués. - Ta bleau III Etudes ne retrouvant pas d’interférence entre biphosphonate et scintigraphie osseuse Trials showing no effect of biphosphonates on bone uptake in whole body scintigraphy La radiothérapie métabolique La scintigraphie osseuse !Des études réalisées chez l’animal et des volontaires sains ont montré que l’étidronate (Didronel ® ) et l’alendronate (Fosamax ®) ont des propriétes pharmacologiques et Médecine Nucléaire - !La littérature est également très pauvre en ce qui concerne la radiothérapie métabolique. Les rares études s’intéressant à ce sujet ne portent que sur peu de patients. Marcus et coll ont rapporté les cas de 3 patientes porteuses d’un cancer du sein métasta- Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3 tique sur l’os [58]. L’étude consiste à évaluer l’intensité de la fixation osseuse d’une petite dose de samarium avant une perfusion de pamidronate, puis 6 heures après l’injection puis une fois par semaine pendant 4 semaines. Les auteurs ne retrouvent pas de diminution de l’intensité de la fixation osseuse après l’injection de pamidronate. 167 Le traitement des métastases osseuses par les biphosphonates Limouris et coll. ont rapporté les cas de 23 patients porteurs d’un cancer du sein ou de la prostate chez qui un traitement par 186Rhénium-étidronate ou chlorure de 89Strontium et pamidronate s’est avéré efficace sur le plan antalgique [59]. Cependant une neuropathie périphérique est apparue chez 6 des 23 patients en raison d’un œdème intra-osseux. Gerstzen et coll. ont étudié rétrospectivement 18 patients porteurs de métastases osseuses d’un cancer du sein [60]. Un traitement d’emblée associant pamidronate et 153Sm-EDTMP leur est réalisé. L’effet antalgique est décrit dès le premier mois. Finale- ment, l’Association Européenne de Médecine Nucléaire (EANM) a publié ses recommandations en 2003 [61]. Elle préconise un délai d’au moins 48 heures entre l’injection de biphosphonates et celle de la radiothérapie métabolique dans la mesure où, en l’absence d’étude formelle, les biphosphonates par voie intra-veineuse pourraient potentiellement en diminuer l’efficacité antalgique. CONCLUSION !Les biphosphonates sont largement utilisés dans la prévention des évènements osseux métastatiques et la prise en charge des hypercalcémies néoplasiques. A l’heure où les études se multiplient pour les positionner en prévention primaire des métastases osseuses, des cas d’ostéonécrose mandibulaire imposent une vigilance accrue lors de leur utilisation. Il ne semble pas exister de preuve tangible d’interaction entre les biphosphonates thérapeutiques et ceux utilisés en médecine nucléaire. Cependant en l’absence d’étude de grande envergure, un délai de 48 heures est préconisé entre la perfusion de biphosphonate et le traitement par samarium. Biphosphonates in the treatment of bone metastases Bone metastases can lead to skeletal-related complications altering patients’quality of life and increasing costs of management. Carcinomas of the breast, the prostate, the lung and myeloma are the tumors mostly associated with skeletal metastases. Biphosphonates are largely used in oncology to prevent bone complications. Many placebo-controled trials have shown biphosphonates’effectiveness in this indication. Nowadays, second generation biphosphonates (pamidronate) and third generation (zoledronate) are the most used. They are well tolerated. However, many cases of osteonecrosis of the jaws have been reported leading to a most carefull attitude. In nuclear medicine, no big trial has demonstrated any interaction between therapeutic biphosphonates and those used in bone scintigraphy and metabolic radiotherapy with samarium. However the European Association of Nuclear Medecine recommends in its guidelines a delay of fourty-eight hours between the perfusion of biphosphonates and the treatment by samarium. Biphosphonates / Bone metastases 168 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3 C. Decroisette RÉFÉRENCES 1. Krempien R, Niethammer AG, Harms W, Debus J. Biphosphonates and bone metastases: current status and future directions. Expert Rev Anticancer Ther 2005;5(2):295-305. 2. Coleman RE. Metastatic bone disease; clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev 2001;27:165-76. 3. Clezardin P, Gligorov J, Delmas P. Mecanismes d’action des biphosphonates sur les cellules tumorales et perspectives d’utilisation dans le traitement de l’ostéolyse maligne. Rev Rhum 2000;67(1):28-36. 4. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S,Yanagihara R, HirshV, Krzakowski M et al. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal mestastases in patients with lung cancer and other solid tumors : a phase III, double blind, randomized trial – the Zoledronic Acid Lung Study Group. J Clin Oncol 2003;21 (16):3150-7. 5. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L et al. Zoledronic Acid Prostate Cancer Study Group. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002;94(19):1458-68. 6. Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, Simeone J, Knight RD, Mellars K et al. Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long-term follow-up of two randomized, placebo-controllled trials. Cancer 2000;88:1082-90. 7. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays the onset of skeletal-related events and progression of skeletal disease in patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer 2003;98(5):962-9. Médecine Nucléaire - 8. Kohno N, Aogi K, Minami H, Nakamura S, Asaga T, Lino Y et al. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer : a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2005;23(15):3314-21. 9. Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN, Leff R, Gluck S, Stewart JF et al. Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized, placebo-controlled trial. Protocol 18 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1999;17(3):846-54 10. Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, Blayner D, Lipton A, Sinoff C et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases.Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N Engl J Med 1996;335(24):1785-91. 11. Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, Georges S et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med 1996;334(8): 488-93. 12. Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Broadley KE, Johnston SR. Systematic review of role of biphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer. BMJ 200;327 (7413):469. 13. Nevilles-Webbe HL, Holen I, Coleman RE. The anti-tumour activity of biphosphonates.Cancer Treat Rev 2002; 28:305-19. 14. Naveau A, Naveau B. Osteonecrosis of the jaw in patients taking biphosphonates. Joint Bone Spine 2006;73(1):7-9. Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3 15. Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of the jaw associated with cancer chemotherapy. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1104-7. 16. Marx RE.Pamidronate (aredia) and zoledronate (zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115-8. 17. Ruggiero SL, Meherotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of biphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62:527-34. 18. Woo SB, Hande K, Richardson PG. Osteonecrosis of the jaw and biphosphonates. N Engl J Med 2005; 353:99-102. 19. Green JR. Antitumor effects of biphosphonates. Cancer 2003; 97(3 suppl.): 840-47. 20. Senaratne SG, Pirianov G, Mansi JL, Arnett TR, Colston KW. Biphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell lines. Br J Cancer 2000; 82:1459-68. 21. Van der Pluijm G, Vloedgraven H, Van Beek E, Van der Wee-Pals L, Lowik C, Papapoulos S. Biphosphonates inhibit the adhesion of breast cancer cells to bone matrices in vitro. J Clin Invest 1996; 98:698-705. 22. Wood J, Bonjean K, Ruetz S et al. Novel anti-angiogenic effects of the biphosphonate compound zoledronic acid.J Pharmacol Exp Ther 2002; 302:1055-61. 23. Yaccobi S, Pearse RN, Johnson CL, Barlogie B, Choi Y, Epstein J. Myeloma interacts with the bone marrow microenvironment to induce osteoclastogenesis and is dependent on osteoclast activity. Br J Haematol 2002; 116:278-90. 24. Magnetto S, Boissier S, Delmas P, 169 Le traitement des métastases osseuses par les biphosphonates Clézardin P. Additive anti-tumor activities of taxoids in combination with the biphosphonate ibandronate against invasion and adhesion of human breast carcinoma cells to bone. Int J Cancer 1999; 83: 2639. E, Mills G, Menssen HDet al Zoledronic acid is supe-rior to pamidronate in the treat-ment of hypercalcemia: a pooled analysis of two randomized, con-trolled clinical trials. J Clin Oncol 2001;19:558-67. 25. Kostenuik PJ, Orr FW, Suyama K, Singh G. Increased growth rate and tumor burden of spontaneously metastatic Walker 256 cancer cells in the skeleton of biphosphonatetreated rats. Cancer Res 1993;53: 5452-7. 32. Body JJ, Coleman RE, Piccart M. Use of biphosphonates in cancer patients. Cancer Treat Rev 1996;22:265-87. 26. Hillner B, Ingle J, Chlebowski R, Gralow J, Yee GC, Janajan NA et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of biphosphonates and health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21(21):4042-57. Epub 2003 sept 08. Erratum in:J Clin Oncol 2004;22(7):1351. 27. Berenson J, Hillner B, Kyle R, Anderson K, Lipton A,Yee G, Biermann J. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guidelines: the role of biphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol 2002;20(17):3719-36. 28. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, doubleblind, comparative trial. Cancer J 2001;7:377-87. 33. Ernst DS, Brasher P, Hagen N, Paterson AH, MacDonald RN, Bruera E. A randomized, controlled trial of intravenous clodronate in patients with metastatic bone disease and pain. J Pain Symptom Manage 1997;13:319-26. 34. Body JJ, Mancini I. Biphosphonates for cancer patients: why, how, and when? Support Care Cancer 2002;10:399-407 35. Rosen LS, Gordon DH, Kaminski M, Howell H, Belch A, Mackey J et al. Long term efficacity and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast cancer: a randomized, double blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003;98: 1735-44. 36. Lahtinen R, Laasko M, Palva I, Virkkunen P, Elomaa I. Randomized placebo controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Lancet 1992;340:1049-52. 29. Jagdev SP, Purohit P, Heatley S, Herling C, Coleman RE. Comparison of the effects of intravenous pamidronate and oral clodronate on symptoms and bone resorption in patients with metastatic bone disease.Ann Oncol 2001;12:1433-8. 37. Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR, Kreuser ED, Dornoff W, Gorbunova VA et al. Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeltal complications in patients with breast cancer and bone metastases. Ann Oncol 2003;14: 1399-405 30. Purohit OP, Anthony C, Radstone CR, Owen J, Coleman RE. High dose intraveinous pamidronate for metastatic bone pain. Br J Cancer 1994;70:554-8. 38. Body JJ, Diel IJ, Lichinister M, Lazarev A, Pecherstorfer M, Bell R et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomised, placebo- 31. Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi 170 Médecine Nucléaire - controlled Phase III studies. Br J Cancer 2004;90:1133-7. 39. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA, McCloskey E, Hanson J, Ashley S. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 1993;11:59-65. 40. Kristensen B, Ejlertsen B, Groenvold M, Hein S, Loft H, Mouridsen HT. Oral clodronate in breast cancer patients with bone metastases: a randomized study. J Intern Med 1999;246(1):67-74. 41. Tubiana-Hulin M, Beuzeboc P, Mauriac L, Barbet N, Frenay M, Monnier A et al. Double-blinded controlled study comparing clodronate versus placebo in patients with breast cancer bone metastases. Bull Cancer 2001;88:701-7. 42. Heidenreich A, Ohlmann CH. Ibandronate: its pharmacology and clinical efficacy in the management of tumor-induced hypercalcemia and metastatic bone disease. Expert Rev Anticancer Ther 2004;4: 991-1005. 43. Durie BG, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and biphosphonates. N Engl J Med 2005;353:99-102. 44. Powles TJ, Paterson AHG, Kanis JA, Nevantaus A, Legault S, Pajunen M et al. Randomized, placebocontrolled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20(15):3219-24. 45. Saarto T, Blomqvist C, Virkkunen P, Elomaa I. Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node-positive breast cancer patients: 5-year results of randomized controlled trial. J Clin Oncol 2001:19; 10-7. 46. Watt I, Hill P. Effects of acute administration of ethane hydroxydiphosphonate (EHDP) on skeletal scintigraphy with technetium-99m Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3 C. Decroisette methylene diphosphonic acid (TcMDP) in the rat. Br J Radiol 1981;54: 592-6. 47. Degrossi OJ, Oliveri P, Garcia del Rio H, Labriola R, Artagaveytia D, Degrossi EB.Technetium-99m APD compared with technetium-99m MDP as a bone scanning agent. J Nucl Med 1985;26:1135-9. 48. Artega de Murphy C, MelendezAlafort L, Montoya-Molina CE, Sepulveda-Mendez J. Radiopharmacokinetic data for 99mTc-ABP.A new radiopharmaceutical for bone scanning: comparison with 99mTc-MDP. Nucl Med Biol 1997;24:27-33. 49. Tjalma WA, Buytaert PM, Berneman ZN. Reduction of visible bone metastases by clodronate therapy in breast cancer. Eur J Gynaecol Oncol 2001;22(3):215-6. 50. Murphy KJ, Line BR, Malfetano J. Etidronate therapy decreases the sensitivity of bone scanning with methylene diphosphonate labelled with technetium-99m. Can Assoc Radiol J 1997;48(3):199-202. 51. Hommeyer SH, Varney DM, Eary JF. Skeletal nonvisualization in a bone scan secondary to intravenous etidronate therapy.J Nucl Med 1992;33(5):748-50. Médecine Nucléaire - 52. Chong WK, Cunningham DA. Case report: intravenous etidronate as a cause of poor uptake on bone scanning, with a review of the literature. Clin Radiol 1991;44(4): 268-70. 53. Krasnow AZ, Collier BD, Isitman AT, Hellman RS, Ewey D. False-negative bone imaging due to etidronate disodium therapy? Clin Nucl Med 1988;13(4):264-7. 54. Carrasquillo JA, Whatley M, Dyer V, Figg WD, Dahut W.Alendronate does not interfere with 99m Tc-methylene diphosphonate bone scanning. J Nucl Med 2001;42(9):1359-63. 55. Pecherstorfer M, Schilling T, Janisch S, Woloszczuk W, Baumgartner G, Ziegler R, Ogris E. Effect of clodronate treatment on bone scintigraphy in metastatic breast cancer. J Nucl Med 1993;34(7):1039-44. 56. Macro M, Bouvard G, Le Gangneux E, Colin T, Loyau G. Intravenous aminohydroxypropylidene biphosphonate does not modify 99mTchydroxymethylene biphosphonate bone scintigraphy. A prospective study.Rev Rhum Engl Ed 1995;62(2): 99-104. 57. Barrista I. Biphosphonates and the fare up phenomenon. J Clin Oncol 1999;17:1328-9. Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2006 - vol.30 - n°3 58. Marcus C, Saeed S, Milikotic A, Mishkin F, Pham H, Javellana T et al. Lack of effect of biphosphonate (pamidronate disodium) infusion on subsequent skeletal uptake of Sm-153 EDTMP. Clin Nucl Med 2002;27:427-30. 59. Limouris GS, Triantafyllou N, Shukla SK, et al. Peripheral neuropathy in patients with osseous metastases after treatment with Re-186 HEDP/Sr-89 chloride/ disodium pamidronate. J Nucl Med 1999;40(suppl):219P. 60. Gerszten K, Heron DE, Brufsky AM. Concurrent biphosphonate with radionuclide for treatment of osseous metastases in breast cancer (résumé). Eur J Cancer 2002;38 (Supll3):S73. 61. EANM Procedure Guidelines for treatment of Refractory Metastatic bone Pain. Eur J Nucl Med 2003; 30(3):BP7-BP11. 62. Hultborn R, Gundersen S, Ryden S, Holmberg E, Carstensen J, Wallgren UB et al. Efficacy of pamidronate in breast cancer with bone metastases : a randomized, doubleblind placebo-controlled multicenter study.Anticancer Res 1999;19 (4C):3383-92. 171