des traitements néo

Les indications « standards »
et « non standards » des traitements
néo-adjuvants
J. Gligorov, P. Debourdeau, O. Arsovski, V. Todorovic, S. Uzan
et J.-P. Lotz
« Quant à la médecine […] je dis que l’objet est en général d’écarter les souffrances des
malades et de diminuer la violence des maladies, tout en s’abstenant de toucher à ceux
chez qui le mal est le plus fort ; cas placé, comme on doit le savoir, au-delà des ressources
de l’art […]
Je commence par un point que tous m’accorderont, c’est que, parmi les malades traités
par la médecine, quelques-uns guérissent ; non pas tous ; et c’est justement le reproche
qu’on lui adresse […]
Ici, l’adversaire objectera que bien des malades ont guéri sans l’intervention du
médecin. Je n’en disconviens pas ; mais il se peut, ce me semble, que, même sans
médecin, ils aient usé de la médecine. »
Hippocrate de Cos (Ve siècle av. J.-C.), De l’art. Fondements.
In : De l’art médical, traduction d’Émile Littré,
Le Livre de poche, 1994.
Définitions
Nous devons, avant d’entreprendre une discussion polémique concernant ce sujet,
définir quelques termes étant utiles à l’argumentation qui suit.
Indications
Cas où une médication, un traitement est utile, indiqué. Il s’agit du troisième sens
du mot (sens médical) dans la dernière édition du Grand Robert qui cite également
Ambroise Paré accordant historiquement à ce terme un sens sémiologique synonyme de symptôme et non une orientation thérapeutique (1). La confusion persiste
peut-être encore de nos jours entre « candidats » à un traitement néo-adjuvant et
« bénéficiaires », d’où l’intérêt de cette définition.
278 Cancer du sein
Standards
Le même Grand Robert nous apprend que l’étymologie probable de ce mot est le
francique « standhard », qui pourrait donc signifier « tenir solidement », apportant
à ce terme une notion d’inébranlable (1). Logiquement, cette racine a également
donné naissance au mot étendard. C’est la première notion que nous reprendrons
dans l’exposé au sens « d’acquis indiscutables » permettant de mieux s’attacher aux
« non-standards » ou acquis futurs potentiels. Les « non-standards » ne seront pas
non plus envisagés dans cet exposé comme une option, une recommandation ou
une contre-indication au sens de la méthodologie de la Fédération nationale des
centres de lutte contre le cancer (2), mais comme, soit une mauvaise indication de
traitement, soit une voie de recherche clinique d’intérêt.
Néo-adjuvant
Il s’agit d’un néologisme issu du mot adjuvant. Or ce dernier se définit par rapport
au geste loco-régional anti-tumoral incluant donc la chirurgie et la radiothérapie.
Le préfixe néo- peut être ici interprété, comme ce fut le cas historiquement (3, 4)
comme une nouvelle forme de traitement adjuvant excluant le geste chirurgical
loco-régional qui fut remplacé par une radiothérapie exclusive quasi systématiquement. Cette approche était justifiée par le fait que ce traitement s’adressait à des
tumeurs considérées pour la majorité d’entre elles comme localement avancées,
inopérables et probablement déjà métastatiques (5, 6).
En ce qui concerne l’évolution « clinique » du concept de traitement néo-adjuvant, le préfixe néo- pourrait être remplacé par pré-, afin de bien définir cet acte
thérapeutique systémique comme indissociable du traitement loco-régional
optimal comportant la chirurgie et souvent la radiothérapie et n’excluant pas donc
la possibilité d’un traitement adjuvant éventuellement différent (au sens classique
de sa définition). Il est d’ailleurs intéressant de constater que, dans la plupart des
essais thérapeutiques actuels, le néo-adjuvant a effacé l’adjuvant tout court. Les
Anglo-Saxons préfèrent au terme de néo-adjuvant le terme de traitement systémique pré-opératoire ou premier, afin de bien définir ce geste par rapport au temps
chirurgical essentiel (7, 8).
Traitements
Nous considérerons ici l’ensemble des médications systémiques mises en œuvre,
incluant donc par ordre de fréquence et de niveau de preuve d’intérêt clinique dans
le traitement du cancer du sein : la chimiothérapie, les traitements anti-hormonaux
et les traitements ciblés non hormonaux et non chimiothérapiques.
Les indications « standards » et « non standards » des traitements… 279
Indications standards des traitements néo-adjuvants
Les indications standards des traitements néo-adjuvants correspondent historiquement aux cancers non opérables carcinologiquement d’emblée (cancers du sein
localement avancés et cancers inflammatoires), puis, dans un second temps, aux
cancers opérables d’emblée, mais nécessitant une mastectomie. Dans ces deux cas,
l’objectif du traitement néo-adjuvant est différent :
– objectif carcinologique, en rendant un cancer du sein « opérable » et permettant
un meilleur contrôle local et général, avec un impact espéré positif sur la survie ;
– objectif esthétique, en réduisant la taille tumorale et permettant une chirurgie
conservatrice pour de grosses tumeurs sans impact négatif sur la survie.
Les tumeurs inopérables carcinologiquement d’emblée
Cancers du sein localement avancés
Chimiothérapie
La définition de ces cancers correspond aux lésions de plus de 5 cm ou atteignant la
peau ou la paroi, ou avec un envahissement ganglionnaire axillaire fixé ou sus/sous
claviculaire, soit les lésions T3-T4 et/ou N2-N3 (9). Deux arguments essentiels ont
amené l’approche néo-adjuvante dans ce type de lésions :
– le traitement chirurgical local est techniquement possible, mais 80 % des patientes
ayant eu historiquement une intervention chirurgicale première dans cette indication étaient décédées à dix ans (5, 10) ;
– la chimiothérapie adjuvante amène une réduction du taux de récidive et de mortalité liée au cancer du sein identique dans tous les sous-groupes pronostiques
(degré d’envahissement ganglionnaire et taille tumorale) (11).
Même si l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante dans les formes avancées de cancer
du sein n’a été démontrée que tardivement (12), les premiers résultats des traitements néo-adjuvants de ces cancers ont été publiées par l’équipe de Milan il y a
maintenant plus de vingt-cinq ans (13), témoignant de la logique de cette approche.
Les patientes porteuses de maladie localement avancée bénéficient d’un traitement
systémique par chimiothérapie et, de ce fait, l’approche néo-adjuvante est justifiée
afin également d’améliorer la qualité de la prise en charge locale. Toutefois, on note
que la stadification initiale de la maladie ne pourra dans ce cas qu’être clinique et,
par conséquent, nécessite une preuve diagnostique anatomo-pathologique.
Les résultats des premiers essais thérapeutiques à base d’anthracyclines ont
retrouvé des taux de réponse clinique dans 60 à 80 % des cas, avec des réponses la
plupart du temps similaires dans la tumeur primitive et les ganglions. Le taux de
réponse clinique complète était estimé entre 10 et 20 % dans ces essais, et les taux
de réponses anatomo-pathologiques complètes de 8 à 33 % (pour des effectifs évalués réduits) (14). Le problème des modalités optimales de ce traitement reste toutefois entier (nature des agents utilisés, nature du traitement loco-régional, durée
280 Cancer du sein
« optimale » du traitement d’induction, intérêt d’un traitement « adjuvant » postchirurgical). On note uniquement dans l’étude de Lippman (ne portant que sur
51 patientes !), que la durée médiane de traitement avant obtention d’une réponse
complète clinique était de cinq cycles et la durée moyenne avant obtention d’une
réponse partielle de quatre cycles (15). Il s’agit d’une notion importante car si la chimiothérapie néo-adjuvante est indiquée dans les formes localement avancées de
cancer du sein, elle ne doit pas retarder le traitement loco-régional en cas de nonréponse et, surtout, de progression. Poursuivre au-delà de trois mois un traitement
qui ne marche pas n’est pas justifié et ne pas envisager le traitement loco-régional
en cas de progression non plus. L’objectif d’un traitement néo-adjuvant est de permettre au mieux l’expression des bénéfices apportés par le traitement loco-régional
(amélioration du contrôle local pré-opératoire et action sur les micro-métastases).
L’évaluation de la réponse complète histologique, tant au niveau du site tumoral
que du site ganglionnaire, est apparue comme un élément de comparaison essentiel
entre les différents régimes de chimiothérapie. L’obtention d’une réponse complète
histologique après traitement néo-adjuvant est un facteur de meilleur pronostic et
est statistiquement, fortement corrélé à la survie (16-18).
L’intérêt des taxanes a également été évalué, soit dans des essais de phase 2
(monothérapie, ou association avec anthracyclines), soit dans des essais de phase 3
(comparaison de schémas à base d’anthracyclines avec ou sans taxanes).
Ces essais sont hétérogènes quant aux critères d’inclusion (stade de la maladie et
caractères biologiques de la tumeur). Il semble toutefois que :
– l’adjonction de taxanes améliore le taux de réponse cliniques et histologiques
complètes (17-19) ;
– le schéma séquentiel (à pleine dose toutes les trois semaines) semble préférable
(taux de réponse complète histologique pouvant atteindre 30 %) (17, 18, 20, 21) ;
– le schéma hebdomadaire semble préférable en cas d’utilisation du paclitaxel (taux
de réponse complète histologique de l’ordre de 30 %) (22).
Tout concourt en fait vers la validation d’un schéma permettant l’administration
optimale de la dose, de la fréquence et de la séquence de chimiothérapie.
Traitements anti-hormonaux
En ce qui concerne le traitement systémique anti-hormonal, il est indiqué chez
toutes les patientes porteuses de cancer ayant des récepteurs hormonaux positifs.
Toutes les patientes avec un cancer du sein localement avancé sont également candidates à une chimiothérapie, et de ce fait la question posée n’est pas de savoir s’il
faut choisir entre chimiothérapie et/ou traitement anti-hormonal, mais selon quelle
séquence. Les comparaisons indirectes de ces deux méthodes semblent indiquer une
nette supériorité de la chimiothérapie en terme de taux de réponse clinique et histologique sans toutefois prendre en considération des critères de non-réponse à la
chimiothérapie adjuvante et des critères forts de réponse aux traitements anti-hormonaux (14). On rappellera, dans l’étude de l’institut Bergonié ayant évalué le
tamoxifène en situation néo-adjuvante, que parmi les 200 patientes traitées, la
moitié de la population avait initialement une tumeur T4. Avec un recul médian de
Les indications « standards » et « non standards » des traitements… 281
quatre-vingt-trois mois, 50 % de cette population est en vie sans récidive métastatique, ce qui témoigne de l’intérêt du traitement anti-hormonal dans cette population, mais ne permet pas, bien évidemment, de conclure quant à son intérêt
exclusif (23).
Cancers du sein inflammatoires
Le cancer du sein inflammatoire a été décrit initialement en 1814 (24) ; cent ans plus
tard, la première « série » décrite de cancer du sein inflammatoire retrouvait chez
45 patientes opérées une seule survivante sans maladie à cinq ans (25), posant déjà
le principal problème pronostique de cette forme : la maladie métastatique.
L’utilisation de la chimiothérapie est de ce fait apparue évidente aux yeux des cliniciens et, là encore, l’équipe de Milan a été l’une des premières (26).
Les expériences publiées sont paradoxalement peu nombreuses, du fait probablement de l’incidence limitée de la maladie, mais également des modifications successives de régime rendant l’exploitation des résultats difficiles. Les équipes françaises ont exploré des schémas classiques et des schémas d’intensité de dose avec
support de cellules souches hématopoïétiques (tableau 1).
Les taux de réponses cliniques et histologiques obtenues, ainsi que l’amélioration indiscutable de la survie par rapport aux séries historiques de patientes traitées
uniquement avec un traitement loco-régional, témoignent de l’intérêt indiscutable
de cette approche dans cette indication. Elle paraît si évidente qu’aucun essai n’est
envisageable, comparant une approche néo-adjuvante à une approche adjuvante
dans cette indication.
Tableau 1 - Expériences françaises publiées dans la prise en charge des cancers inflammatoires par chimiothérapie néo-adjuvante.
Auteurs
Rouesse J
et al. (27)
Nombre
de patientes
Traitement
Taux RC
(complète)
Réponse anatomopathologique
Survie
91
AVM et RT,
puis VCF
AVCMF et RT,
puis VCF
AVeMTFP
68 % (41 %)
Non opérées
44 % à 4 ans
80 % (54 %)
Non opérées
66 % à 4 ans
NA
NA
62 % à 4 ans
FEC-HD
95 % (29 %)
NA
3 régimes successifs
NA
25,6 %
(/39 patientes)
NA
41 % à 5 ans
AC, C, ACF x 2
HD avec SH
90 %
32 %
NA
79
Jacquillat C
67
et al. (4)
Chevallier B 45
et al. (28)
Palangie T
223
et al. (29)
Viens P
95
et al. (30)
(/86 patientes)
RT : radiothérapie ; A : adriamycine ; V : vincristine ; M : méthotrexate ; C : cyclophosphamide ; F : 5-fluoro-uracile ;
Ve : vinblastine ; T : thiotepa ; P : prednisone ; E : epirubicine ; HD : haute dose ; SH : support hématopoïétique.
282 Cancer du sein
L’objectif principal des études doit rester le taux de réponse complète histologique qui est le principal facteur pronostique chez les patientes opérées d’un cancer
du sein inflammatoire après chimiothérapie néo-adjuvante. Le nombre de cycles de
chimiothérapie semble également influencer ce taux de réponse histologique (31).
L’orientation vers de nouvelles associations avec les taxanes semble se dégager sur
les résultats des essais néo-adjuvants dans les formes de cancers localement avancés
non inflammatoires. Le paradoxe reste pourtant à ce jour que près de la moitié des
cancers du sein inflammatoires ont une surexpression de HER2 et qu’aucune donnée
prospective conséquente n’existe dans la littérature sur l’intérêt d’une thérapeutique
ciblée anti-HER2 comme le trastuzumab (32, 33) dans cette indication.
Les tumeurs opérables carcinologiquement d’emblée
Il s’agirait ici de tous les cas de cancers du sein pour lesquels une chirurgie d’emblée
carcinologique est envisageable au prix d’une mastectomie.
Chimiothérapie
Le principal bénéfice apporté par la chimiothérapie néo-adjuvante a été l’amélioration du taux de conservation mammaire, sans impact pronostique négatif par rapport à une chirurgie d’emblée suivie de traitement adjuvant. Ceci a été démontré
par cinq essais dits de « première génération » ayant tous montré l’équivalence de
résultats en terme de survie entre une stratégie néo-adjuvante ou adjuvante
(tableau 2).
Le corollaire évident reste que toutes ces patientes devaient être candidates à une
chimiothérapie, afin qu’elles ne soient pas « surtraitées » par une stratégie néo-adjuvante. Ceci explique l’âge moyen jeune des populations de ces essais et les patientes
incluses porteuses de tumeurs souvent assez volumineuses. Toutefois, notons que la
stratégie du NSABP consistait déjà en l’inclusion de toute patiente pouvant avoir un
traitement chirurgical même conservateur, car les indications de chimiothérapie
adjuvante pour ce groupe ont toujours été plus « larges » que les recommandations
générales (34-37).
Par ailleurs, la définition des cancers inaccessibles à une chirurgie conservatrice
d’emblée reste encore discutable et discutée.
Quelle est la taille minimale retenue pour un traitement néo-adjuvant ?
La taille tumorale maximale accessible à une chirurgie d’emblée conservatrice
varie de 2 à 4 cm si l’on se réfère aux données des deux plus grands essais thérapeutiques ayant comparé mastectomie à quandratectomie ou tumorectomie avec vingt
ans de recul actuellement (38, 39). Curieusement, la taille tumorale minimale
retenue pour l’inclusion dans la plupart des premiers essais néo-adjuvants était de
3 cm. Ce critère d’inclusion s’est réduit au fur et à mesure des années plutôt à 2 cm,
probablement du fait de la réduction de la taille tumorale au diagnostic dans les
pays industrialisés suite aux campagnes de dépistage, de l’indication des traitements
adjuvants par chimiothérapie quasi consensuelle pour les tumeurs supérieures à
2 cm et peut-être du fait de la modification des objectifs des traitements néo-adju-
Les indications « standards » et « non standards » des traitements… 283
vants s’écartant progressivement de l’amélioration du taux de conservation mammaire pour aller vers la réponse complète histologique…
Quelle est la taille maximale retenue pour un traitement conservateur chirurgical
premier ?
L’objectif d’un traitement carcinologique est d’éviter la récidive locale et à distance. Si la taille tumorale initiale influence le taux de récidive à distance (9), celleci n’est pas retenue comme un facteur de récidive locale indépendant, après chirurgie conservatrice (contrairement à l’âge de la patiente, l’importance de la composante canalaire in situ, la qualité des marges d’exérèse, l’apport de la radiothérapie après traitement conservateur ou l’administration d’un traitement systémique
adjuvant) (40). Par ailleurs, l’apport de l’oncoplastie a également permis d’envisager
des chirurgies d’exérèse large avec reconstruction immédiate, autorisant des traitements carcinologiques non conservateurs, mais esthétiquement acceptables d’emblée (41). Si le seul objectif de la chimiothérapie néo-adjuvante est de permettre la
conservation mammaire, alors l’amélioration des techniques chirurgicales et le
dépistage précoce devraient progressivement diminuer les indications de cette technique. Mais l’objectif futur, nous y reviendrons, est probablement différent.
Tableau 2 - Essais de phase III dits de première génération comparant la chimiothérapie néoadjuvante à la chimiothérapie adjuvante.
Auteurs
Nombre
de patientes
et critères d’inclusion
Schéma
Conservation
mammaire %
Réponse
complémentaire anatomopathologique %
Mauriac
et al. (42)
272
EVM-MiTVe,
puis chirurgie
Mastectomie,
puis EVM-MiTVe
63 %
NA
NA
NA
414
T1-3, N0-1
FAC, puis RT
puis C
C puis FAC
82 %
NA
77 %
NA
309
MMiMx-Tam,
puis chirurgie,
puis MMM-Tam
chirurgie, puis
MMiMx-Tam
87 %
10%
72 %
NA
AC, puis chirurgie
68 %
13 %
Chirurgie puis AC
60 %
NA
FEC
puis chirurgie
Chirurgie
puis FEC
NA
4,3 %
NA
NA
T > 3 cm
Scholl
et al. (43)
Powles et al.
(44)
T1-3
Wolmark et al.
NSABP B-18
(34)
1 523
Tous
opérables
Van der Hage
et al.
EORTC (45)
698
T1-4 ; N0-1
E : epirubicine, Ve : vinblastine, V : vincristine, F : 5-fluoro-uracile, M : méthotrexate, A : adriamycine, Mi : mitomycine,
C : cyclo-phosphamide, Mx : mitoxantrone, Tam : tamoxifène, T : thiotepa.
284 Cancer du sein
Nous retiendrons donc comme principale indication standard de chimiothérapie adjuvante toute patiente devant recevoir un traitement par chimiothérapie
adjuvante et pour laquelle un traitement chirurgical carcinologique esthétique
n’est pas envisageable d’emblée. Une taille tumorale de 3 cm ou plus est classiquement retenue (voir moins pour des seins de faible volume). Dans cette indication,
il reste toutefois à évaluer l’élément essentiel, qui est la satisfaction clinique des
patientes en ce qui concerne cette stratégie, en y intégrant la conservation mammaire et la qualité de cette conservation.
Traitements anti-hormonaux
En ce qui concerne les patientes n’ayant pas d’indication à une chimiothérapie adjuvante ou ayant une contre-indication à l’utilisation d’une chimiothérapie, cinq
essais thérapeutiques ont été publiés, évaluant tous de façon randomisée le tamoxifène par rapport à la chirurgie suivie ou non de tamoxifène chez des patientes opérables âgées de plus de 70 ans (tableau 3).
Tableau 3 - Essai comparant le tamoxifène à la chirurgie première dans le traitement du
cancer du sein de la femme âgée de plus de 70 ans ayant des tumeurs opérables d’emblée carcinologiquement.
Auteurs
Gazet et al.
(48)
Nombre de patientes
Taux d’échec local
Survie
116
tumeurs
opérables
Tamoxifène : 25 %
Pas de
différence
à 3 ans
Chirurgie : 38 %
Bates et al.
(49)
354
tumeurs
opérables
Tamoxifène : 28 %
Chirurgie, puis
tamoxifène : 12 %
Pas de
différence
à 3 ans
Mustacchi et al.
(50)
473
tumeurs
opérables
Tamoxifène : 25 %
Chirurgie,
puis tamoxifène : 6 %
Pas de
différence
à 3 ans
Willsher et al.
(51)
147
Tumeurs
opérables
Tamoxifène : 32 %
Pas de
différence
à 10 ans
131
Tumeurs
opérables
Tamoxifène : 81 %
Robertson et al.
(52)
RTX : 4 %
Mastectomie : 38 %
Pas de
différence
à 2 ans
Il ne s’agit pas d’essais princeps dit de première génération car l’ensemble de ces
essais n’évalue pas tant l’apport du traitement anti-hormonal par tamoxifène en
pré-opératoire que l’abstention du traitement loco-régional dans une population de
Les indications « standards » et « non standards » des traitements… 285
patientes ou l’espérance de vie est potentiellement grevée par d’autres pathologies
que le cancer.
Par ailleurs, deux essais de « nouvelle » génération ont comparé l’apport des
inhibiteurs de l’aromatase par rapport au tamoxifène dans l’objectif d’une conservation mammaire après traitement anti-hormonal néo-adjuvant. Ces trois essais
sont en faveur d’une supériorité du traitement par anti-aromatases après trois mois
de traitement (52, 53).
Enfin, aucun essai prospectif randomisé utilisant un protocole de chimiothérapie standard et un traitement anti-hormonal de référence ne compare ces deux
stratégies néo-adjuvantes.
Facteurs prédictifs de réponse
Les indications « standards » retenues concernant l’approche néo-adjuvante tant
pour la chimiothérapie que pour les traitements anti-hormonaux sont à pondérer
en fonction :
– de l’objectif fixé (conservation mammaire ou qualité de vie chez le sujet âgé) et
donc du degré de satisfaction perçu par les patientes (jamais évalué en situation
néoadjuvante…) ;
– des facteurs prédictifs de réponse aux traitements par chimiothérapie et aux traitements anti-hormonaux.
En ce qui concerne les facteurs prédictifs de réponse aux traitements anti-hormonaux, deux éléments sont connus et indiscutables :
– les traitements anti-hormonaux n’ont d’intérêt que chez les patientes ayant un
cancer avec la présence de récepteurs hormonaux ;
– l’utilisation des anti-aromatases permet un taux de conservation mammaire supérieur (52, 53).
En ce qui concerne les facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie sont
connus, mais pour certains discutables (54, 55) :
– la taille tumorale (plus elle est petite plus la tumeur est chimiosensible) ;
– le grade histo-pronostique, le nombre de mitose, le grade nucléaire élevé ou le
degré de prolifération tumorale (plus il est élevé, plus la tumeur est chimiosensible) ;
– la positivité des récepteurs hormonaux (plus il est élevé moins la tumeur est chimiosensible) ;
– le type histologique (chimio-sensibilité accrue du type canalaire) ;
– la surexpression de HER2, la mutation de p53 et l’expression de Bcl2 sont encore
discutées.
La plupart de ces facteurs ont été évalués en ce qui concerne la sensibilité au traitement et plus particulièrement en ce qui concerne la chimiothérapie néo-adjuvante
en vue de l’obtention d’une réponse complète histologique. Toutefois, ces facteurs
prédictifs de non-réponse peuvent être en soi des facteurs pronostiques favorables
sur la survie comme cela a été récemment montré pour le type histologique lobulaire (56). En effet, les cancers lobulaires sont moins chimiosensible, mais leur
286 Cancer du sein
survie reste meilleure du fait d’un profil évolutif plus favorable et d’une hormonosensibilité plus fréquente.
Indications non standards des traitements néo-adjuvants
Il découle des indications « standards » que les tumeurs non candidates à une chirurgie carcinologique conservatrice après traitement néo-adjuvant ou les tumeurs
candidates à une chirurgie conservatrice d’emblée ne sont pas des indications «
indiscutables » de traitement néo-adjuvant.
Toutefois, limiter les indications des traitements néo-adjuvants au seul objectif
de la chirurgie conservatrice reviendrait à exclure l’intérêt majeur de l’approche
néo-adjuvante dans l’évaluation de la réponse aux traitements systémiques en phase
non métastatique.
Patientes non candidates à un traitement conservateur malgré une
chimiothérapie néo-adjuvante
Nous avons vu que le premier modèle clinique ayant permis de démontrer l’intérêt
des chimiothérapies néo-adjuvantes sur la survie était celui des cancers inflammatoires qui sont en théorie une indication formelle à une mastectomie.
L’utilisation de moyens diagnostiques de plus en plus sensibles en ce qui
concerne l’évaluation de l’extension tumorale pré-opératoire amène à mieux définir
les candidates indiscutables à une chirurgie conservatrice, mais également génère
potentiellement des « sur-traitements » (57). En effet, la découverte de seconds
foyers suspects à l’IRM doit être histologiquement documentée avant de récuser un
traitement néo-adjuvant, mais également replacée dans le contexte de l’existence
connue de très petites lésions pour lesquels la radiothérapie et le traitement systémique administrés auront un impact certain indépendamment de l’exérèse chirurgicale (58).
Dans ce cas, l’indication du traitement néo-adjuvant doit certainement prendre
en compte les facteurs prédictifs de réponse aux traitements, afin de ne pas « surtraiter » une patiente qui n’aura même pas de bénéfice esthétique apporté par cette
stratégie.
Patientes candidates à une chirurgie carcinologique conservatrice
d’emblée
C’est à cette population que les perspectives de développement des stratégies néoadjuvantes s’adressent en premier. On se rappellera des critères d’inclusion dans les
deux essais néo-adjuvants du NSABP B-18 et du B-27 incluant toutes les patientes
opérables, même celles pouvant avoir une chirurgie conservatrice d’emblée. On se
rappellera également que les patientes dans ces essais, ayant une réponse complète
histologique après traitement néo-adjuvant, ont une meilleure survie globale
Les indications « standards » et « non standards » des traitements… 287
(18, 34). Ceci est probablement expliqué par les travaux fondamentaux à l’origine
du concept de chimiothérapie néo-adjuvante (59). L’objectif initial de l’essai B-18
était de démontrer un gain en survie par cette approche par rapport à l’approche
adjuvante, en ayant un contrôle pré-opératoire sur la maladie micro-métastatique,
mais également sur la tumeur native pouvant libérer des facteurs d’inhibition ou de
croissance tumorale. Elle n’a pu le démontrer que pour les patientes jeunes(18).
Encadrer le geste opératoire par un traitement systémique ayant une action préventive sur les micro-métastases a, non seulement été validé à grande échelle (60), mais
redevient d’actualité avec la meilleure compréhension de l’impact de la libération de
facteurs de croissance en péri-opératoire (61). Ce concept, même s’il a été moins
exploré, est valide également avec les traitements anti-hormonaux (59).
Dans ce cas, à l’inverse du précédent, l’indication du traitement néo-adjuvant
doit certainement prendre en compte les facteurs pronostiques de réponse aux traitements afin de ne pas « sous-traiter » une patiente pour laquelle le bénéfice esthétique du traitement conservateur risque de s’effacer par rapport au devenir évolutif
systémique de la maladie.
Conclusion : « La chimiothérapie néo-adjuvante
est à l’oncologue ce que la canne est à l’aveugle. »
La principale frustration de l’oncologue est d’appliquer aux patientes opérées d’un
cancer du sein invasif une chimiothérapie qui, dans un tiers des cas, ne servira à rien
car les patientes ont déjà été guéries par le chirurgien et le radiothérapeute et, dans
un autre tiers des cas, conduira à une récidive malgré le traitement. Aveugle dans
cette situation, il l’est, mais l’oncologue doit-il rester sourd ?
La mise en évidence d’une corrélation forte dans la plupart des grands essais de
chimiothérapie néo-adjuvante entre le taux de réponse complète anatomo-pathologique et la survie au long cours offre la possibilité d’évaluer de façon précoce l’impact des traitements systémiques sur la survie au long cours et de sélectionner des
schémas de traitement en fonction de cet objectif (7, 8). Il permettra, par ailleurs,
de pondérer cet impact en fonction du pronostic propre de la tumeur (indépendamment de la chimiothérapie reçue, comme dans le cas des carcinomes lobulaires
invasifs) (56).
Le développement des thérapeutiques ciblées actuelles (car n’oublions pas que
les traitements anti-hormonaux, mais également les chimiothérapies, ont des cibles
identifiées…), est associé à une évaluation biologique exponentielle ayant pour
principal objectif de mettre en évidence des facteurs prédictifs de réponse et de nonréponse à ces traitements. L’utilisation de « modèles » cliniques, permettant d’évaluer la biologie de la tumeur, sa modification après traitement et également l’impact
de celui-ci sur le contrôle de la maladie, semble essentielle (62).
Mieux que tout modèle biologique in vitro ou in vivo, l’approche néo-adjuvante
offre ces possibilités. Les objectifs des oncologues resteront identiques : permettre le
maximum de guérison, chez des patientes de mauvais pronostic ; mais l’objectif des
traitements sera peut-être différent, non plus la conservation à tout prix, mais la
288 Cancer du sein
démonstration, soit de l’éradication, soit d’un contrôle optimal de la maladie. La fin
des traitements à l’aveugle est peut-être possible…
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