Le syndrome d Angelman

© MASSON
Rev Neurol (Paris) 2003 ; 159 : 5, 499-510
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Revue générale
Le syndrome d’Angelman : un modèle clinique et génétique
B. Dan1, 2, G. Chéron2, 3
1
Service de Neurologie, Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola,
Unité de Recherche Biomécanique du Mouvement, ISEPK, Université Libre de Bruxelles, Bruxelles.
Laboratoire d’Électrophysiologie, Université de Mons-Hainaut, Mons.
Reçu le 21/01/2002 ; Reçu en révision le 06/06/2002 ; Accepté le 30/08/2002.
2
3
RÉSUMÉ
Le syndrome d’Angelman est une affection neurogénétique caractérisée par un retard de développement, une absence de langage
verbal expressif, des troubles moteurs et du comportement, et une épilepsie. Diverses anomalies du chromosome 15q11-13 ont été
rapportées dans le cadre du syndrome d’Angelman. Le diagnostic a des implications cliniques et génétiques importantes, mais il est
encore trop rarement posé, malgré sa sévérité et les aspects typiques de sa présentation. Au-delà des situations cliniques individuelles, le syndrome d’Angelman peut représenter un modèle soulevant des questions sur les influences génétiques et épigénétiques en
neurologie, le concept du développement psychomoteur, celui de l’infirmité motrice cérébrale, ou encore des phénotypes comportementaux et des syndromes épileptiques. Les progrès récents de la biologie moléculaire et les modèles animaux apportent certaines
réponses.
Angelman syndrome: clinical and genetic model.
B. Dan, G. Chéron, Rev Neurol (Paris) 2003; 159: 5, 499-510.
SUMMARY
Angelman syndrome is a neurogenetic disorder characterized by developmental delay, absence of speech, motor impairment, epilepsy
and a peculiar behavioural phenotype associated with abnormalities of chromosome 15q11-13. Precise diagnosis carries clinical and
genetic counseling implications. However, many clinicians still seem unfamiliar with it despite the severity and typical aspects of presentation. Beyond individual situations, Angelman syndrome can serve as a model opening broad questioning of genetic and epigenetic influences in neurology, as well as of several concepts such as psychomotor development, cerebral palsy, behavioural phenotypes and epileptic
syndromes. Recent advances in molecular biology and animal models of the syndrome provide new data which must be included in our
interpretation of Angelman syndrome.
Pierre Marie (1921), pleinement conscient de l’aventure
heuristique de la Neurologie, notait non sans ironie : « Tant
que le dogme de l’« Inflammation » règne en maître incontesté, il n’est question que d’« encéphalites » ou de « myélites », ces deux diagnostics englobent à peu près tous les
cas. Mais quand l’orientation des idées ayant tourné, on ne
parle plus que d’« anémie » et de « congestion », il en est
de même pour les affections nerveuses ». Son siècle a vu le
triomphe de l’Électrophysiologie et de la Biochimie. Il s’est
achevé dans l’épanouissement de la Biologie Moléculaire.
De fait, l’approche génomique de la neurologie contribue
actuellement de manière essentielle à la compréhension de
la physiopathologie de certaines maladies et apporte de
nouveaux espoirs thérapeutiques. Relier génétique et clinique
peut parfois s’avérer ardu. Parmi les affections pour lesquelles cette démarche est engagée, le syndrome d’Angelman apparaît particulièrement intéressant par la multiplicité
de ses manifestations neurologiques.
Le syndrome d’Angelman est une affection neurogénétique
caractérisée par un retard de développement, une absence de
langage verbal expressif, des troubles moteurs et un comportement particulièrement enjoué (Tableau I). Il fut décrit pour
la première fois par un pédiatre anglais, Harry Angelman
(1965), qui décrivit trois enfants présentant ce tableau sous le
terme d’« enfants-marionnettes » (puppet children). Au cours
des 20 années qui suivirent, moins d’une cinquantaine
Tirés à part : B. DAN, Service de Neurologie, Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola, 15, Avenue Jean-Joseph Crocq, 1020
Bruxelles, Belgique. E-mail : [email protected]
B. DAN, G. CHÉRON
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Tableau I. – Caractéristiques cliniques du syndrome d’Angelman
(d’après Williams et al., 1995).
Clinical features of Angelman syndrome (adapted from
Williams et al., 1995).
Toujours présents (100 p. 100)
retard de développement, habituellement sévère selon les
méthodes classiques d’évaluation
altération profonde du langage (absence virtuelle de mots,
langage réceptif supérieur au langage expressif)
trouble du mouvement et de l’équilibre (tremblement,
hypertonie, myoclonies, ataxie)
Habituellement présents (>80 p. 100)
microcéphalie relative
comportement joyeux et souriant, rire fréquent
crises d’épilepsie
anomalies de l’EEG
comportement hyperactif
Souvent présents (20-80 p. 100)
brachycéphalie
bouche large, dents écartées, protrusion de la langue
comportements oraux excessifs
strabisme
hypopigmentation de la peau, des cheveux et des yeux
intolérance à la chaleur
troubles de l’alimentation chez les nourrissons
d’autres patients furent rapportés, la plupart de manière isolée. La littérature anglophone donnait alors la préférence au
terme happy puppet syndrome traduit en français par syndrome du pantin hilare (Pelc et al., 1976 ; Garcia et Nathanson, 1978) ou de la marionnette joyeuse évoquant à la fois la
démarche ataxique et le caractère joyeux des patients. Dès la
fin des années 80, la découverte de délétions du bras long du
chromosome 15 chez la plupart des patients et l’identification
de particularités électroencéphalographiques facilitèrent nettement le diagnostic. La prévalence du syndrome est estimée à
1:12 000 (Steffenburg et al., 1996). Il a principalement été
décrit chez l’enfant, mais le diagnostic est de plus en plus souvent posé chez des adultes, principalement institutionnalisés
(Therasse et al., 1997 ; Sandanam et al., 1997 ; Buckley et al.,
1998). L’histoire naturelle du syndrome est maintenant mieux
connue (Buntinx et al., 1995 ; Laan et al., 1996 ; ClaytonSmith, 2001).
Dans cette revue, nous aborderons les éléments cliniques
et fondamentaux les plus récents caractérisant le syndrome
d’Angelman.
DIAGNOSTIC
Clinique
Le diagnostic clinique du syndrome d’Angelman repose
sur la présence de particularités physiques et comportementales dont la fréquence a été déterminée par un groupe de
travail international (Williams et al., 1995) (Tableau I). Les
signes crânio-faciaux comportent une micro-brachycéphalie, un nez pointu, un prognathisme, une bouche large et
souriante et des dents écartées (Fig. 1). Avec l’âge, le
visage tend à s’allonger et la mandibule devient plus
saillante. On peut noter une hypopigmentation des cheveux,
de la peau et des yeux. Les patients ont un retard sévère du
développement psychomoteur. L’hypotonie axiale est présente dès la naissance. L’hypertonie des membres, spastique, à prédominance distale est plus marquée aux membres
inférieurs, et apparaît pendant la première année de vie. Les
mouvements peuvent être ataxiques. La plupart des patients
acquièrent la marche. Celle-ci est typique, caractérisée par
une rotation interne des membres inférieurs en extension,
une base de sustentation élargie et une flexion des coudes
associée à une supination des poignets. Près de 10 p. 100
des patients développent une scoliose, surtout s’ils sont peu
mobiles. Le comportement est caractéristique : joyeux et
très sociable. L’hyperactivité, à l’avant-plan durant
l’enfance, fait généralement place à la placidité après l’adolescence. Les aptitudes cognitives sont limitées de manière
sévère ou profonde mais souvent difficiles à évaluer. Environ un tiers des patients ne parlent pas du tout et il est
exceptionnel que les autres utilisent plus de 5 mots. Même
dès le plus jeune âge, l’expression vocale est peu investie
et le bébé imite peu de sons. Cependant, la plupart des
patients manifestent une intense volonté de communication
en invitant constamment à l’interaction par des signes
inventés ou appris. La compréhension du langage verbal est
bien meilleure que son expression.
Fig. 1. – Aspect caractéristique du visage d’un patient qui a le syndrome d’Angelman. Noter le contact visuel, les yeux clairs, le nez
pointu, l’hypoplasie de l’étage moyen de la face, la bouche large, souriante, la position basse et antérieure de la langue, le prognathisme
avec mandibule saillante et le reflet indiquant la sialorrhée.
Facial characteristics of a patient with Angelman syndrome. Note visual
contact, fair eyes, pointed nose, midface hypoplasia, wide smiling
mouth, prognathism and sialorrhea.
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a
Fig. 2. – Anomalies éléctroencéphalographiques. a) Bouffée d’activité
delta survoltée mêlée de pointes prédominant dans les régions antérieures sans corrélation clinique chez un patient âgé de 8 ans. b) Train
d’activité thêta d’amplitude moyenne surtout marquée dans les régions
temporales et activité delta survoltée mêlée de pointes principalement
dans les régions postérieures à la fermeture des yeux (indiquée par la
ligne pointillée) chez un patient âgé de 9 ans. c) Complexes ondespointes lentes rythmiques persistants associés à un ralentissement psychomoteur, une majoration de l’ataxie et de la sialorrhée et des secousses myocloniques occasionnelles des paupières et des membres
supérieurs chez ce même patient âgé de 9 ans, correspondant à un état
de mal non convulsif.
Electroencephalographic abnormalities. a) Burst of high amplitude delta
activity mixed with spikes predominating in the anterior regions without
clinical correlation in an 8 year-old patient. b) Run of moderate amplitude theta activity more marked in the temporal regions and high amplitude delta activity mixed with spikes in the posterior regions on eye
closure (indexed by the dotted line) in a 9 year-old patient. c) Persistent
rhythmic wave-spike complexes associated with psychomotor slowing,
increased ataxia and drooling and occasional myoclonic jerks in the eye
lids and upper extremities in the same 9 year-old patient, corresponding
to non-convulsive status epilepticus.
Électroencéphalographie
Bien qu’il ne soit pas essentiel pour poser le diagnostic de
syndrome d’Angelman, l’électroencéphalogramme peut y
contribuer (Boyd et al., 1988 ; Viani et al., 1995 ; Buoni et
al., 1999). Il existe une association particulièrement forte
entre le syndrome d’Angelman et trois aspects électroencéphalographiques particuliers (Boyd et al., 1988) retrouvés dans une série consécutive de plus de 150 cas (Boyd et
al., 1997). Le premier aspect consiste en des trains d’activité
delta rythmique à 2-3/s de haute amplitude dépassant fréquemment 300 µV et souvent plus marqués dans les régions
frontales (Fig. 2a). Le second aspect consiste en des trains
prolongés d’activité thêta à 5-6/s d’une amplitude supérieure
à 100 µV diffus mais avec une tendance à la prédominance
bitemporale (Fig. 2b). Le troisième aspect correspond à des
bouffées ou des trains d’activité delta à 3-4/s dépassant souvent 200 µV et fréquemment mêlés de pointes de manière
irrégulière (Fig. 2b). Cette dernière activité est souvent asymétrique. Elle a généralement une prédominance postérieure
mais elle peut être confinée aux régions centro-temporales.
Sa survenue est nettement facilitée par la fermeture des yeux,
même passive. Ces aspects ne sont pas présents dès la naissance, mais apparaissent entre 4 et 9 mois, avant l’apparition
de crises d’épilepsie. Ils ne sont pas modifiés de manière
b
c
significative par le traitement anticomitial, à l’exception du
troisième aspect, qui peut être atténué ou rendu moins typique par la prise de benzodiazépines. Le rôle du thalamus
dans l’organisation de ces rythmes mériterait une attention
particulière. En effet, la matrice thalamique a été impliquée
dans des oscillations des neurones corticaux dans ces bandes
de fréquence dans diverses situations physiologiques et
pathologiques et il a été démontré qu’une diminution de
l’inhibition des décharges au sein de cette matrice peut
entraîner une activité épileptiforme (Steriade, 2001). Par
ailleurs, on peut noter de manière épisodique la présence de
pointes généralisées mêlées à des éléments lents (Fig. 2c)
contemporaine d’un comportement de régression neurologique correspondant à un état de mal épileptique non convulsif.
Le traitement efficace de cet état de mal s’accompagne d’une
amélioration clinique et de la réémergence des aspects
électroencéphalographiques habituels. À l’adolescence et à
l’âge adulte, ces aspects deviennent moins marqués et l’activité delta rythmique survoltée dans les régions antérieures
peut apparaître prépondérante (Laan et al., 1997).
En pratique, il convient d’enregistrer un électroencéphalogramme de veille comprenant la fermeture, même passive,
des yeux. En cas de doute, l’enregistrement doit être répété.
Comme les éléments caractéristiques sont le plus évidents chez
l’enfant, il peut être utile de réexaminer d’ancien tracés.
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Génétique
Le syndrome d’Angelman peut être causé par divers mécanismes affectant le bras long du chromosome 15 d’origine
maternelle. Des anomalies de la région correspondante du
chromosome 15 d’origine paternelle donnent lieu à une
affection tout à fait différente, le syndrome de Prader-Willi,
qui associe une hypotonie, un retard mental, une obésité et
un hypogonadisme. Ainsi, le syndrome d’Angelman illustret-il le phénomène de l’empreinte génomique, ou sceau parental, qui se manifeste par l’expression différente de certains
gènes selon qu’ils sont situés sur le chromosome d’origine
maternelle ou paternelle. L’empreinte génomique implique
des modifications de la chromatine et la méthylation de
l’ADN. La méthylation de sites spécifiques conditionne la
transcription du génome. Bien que les divers mécanismes
causant le syndrome d’Angelman entraînent des conséquences
neurologiques semblables, ils n’impliquent pas le même risque de récurrence dans la famille d’un patient atteint.
Le mécanisme le plus fréquent, trouvé chez environ
70 p. 100 des patients, est une microdélétion de la région
15q11-13 (Knoll et al., 1989). Cette anomalie peut être
détectée par la technique cytogénétique de l’hybridation
in situ avec sondes fluorescentes (FISH) correspondant à
cette région. En cas de microdélétion, le risque de récurrence du syndrome dans la famille est infime. Des mutations du gène UBE3A maternel (situé dans la région
15q11-13) peuvent également se rencontrer (Kishino et
al., 1997 ; Matsuura et al. 1997), dans 5 à 10 p. 100 des
cas. Le risque de récurrence dans la fratrie peut alors
atteindre 50 p. 100 et un risque similaire peut exister chez
les cousins. La mutation n’étant symptomatique qu’en cas
de transmission maternelle, des sœurs asymptomatiques
ayant hérité d’un gène UBE3A muté de leur père (asymptomatique) ont en effet une chance sur deux de la transmettre à leurs enfants. Un troisième mécanisme est le
défaut de l’empreinte génomique de cette région du chromosome 15 (Buiting et al., 1995). Une telle anomalie,
détectée par étude de la méthylation de l’ADN, est présente chez 3 à 5 p. 100 des patients. Elle peut être due à
une anomalie, éventuellement héréditaire, d’une microrégion du chromosome 15 déterminant l’empreinte (Ohta et
al., 1999). Suivant la cause, le risque de récurrence peut
être infime ou atteindre 50 p. 100. Le quatrième mécanisme retrouvé est une disomie uniparentale paternelle du
chromosome 15 (Malcolm et al., 1991), c’est-à-dire la
présence de deux chromosomes 15 provenant du père plutôt qu’un chromosome du père et un de la mère. Cette
disomie uniparentale peut être détectée par l’analyse de la
méthylation de l’ADN, qui permet d’identifier l’origine
parentale du chromosome, ou par l’étude du polymorphisme de l’ADN. La disomie est trouvée chez 2 à
3 p. 100 des patients et a un risque de récurrence très faible. Plus rarement encore, le syndrome d’Angelman peut
être causé par une translocation ou d’autres remaniements
du chromosome 15. Enfin, chez une petite proportion des
patients satisfaisant aux critères diagnostiques cliniques
(Tableau I), aucune cause n’est actuellement mise en évidence.
En somme, on peut considérer que le syndrome d’Angelman est dû à l’absence fonctionnelle du gène UBE3A
maternel. Le phénotype est plus sévère en cas de délétion
(Bürger et al., 1996 ; Minassian et al., 1998 ; Moncla et al.,
1999 ; Lossie et al. 2001) réalisant un syndrome de gène
contigu. Il est moins sévère en cas de disomie uniparentale
paternelle, peut-être parce qu’il existe alors une copie supplémentaire du gène UBE3A paternel, dont l’expression
peut atteindre 10 p. 100 (Rougeulle et al., 1997).
En pratique, en cas de suspicion clinique de syndrome
d’Angelman, l’étude génétique doit, en fonction des ressources disponibles, procéder par étapes. La première étape
est l’analyse de la méthylation de l’ADN dans la région critique qui permet de trouver des anomalies typiques du syndrome d’Angelman dans près de 80 p. 100 des cas. Cet
examen permet notamment d’identifier une disomie uniparentale. La confirmation du diagnostic de microdélétion
requiert un examen cytogénétique (FISH) utilisant des sondes de la région 15q11-13 ou, éventuellement, l’étude de
microsatellites chez le patient et ses parents. L’intégration
des résultats de ces examens permet en outre d’identifier un
défaut spécifique de l’empreinte génomique, le cas échéant.
Si ces examens sont négatifs, l’étape suivante sera la
recherche de mutations du gène UBE3A. Le caryotype reste
important pour identifier d’éventuels remaniements chromosomiques.
Diagnostic différentiel
Malgré un suivi médical souvent instauré précocement du
fait d’un retard de développement ou d’une épilepsie, le diagnostic du syndrome d’Angelman est lui rarement posé précocement. D’autres affections plus fréquentes sont
envisagées, comme l’infirmité motrice cérébrale d’origine
anoxo-ischémique ou l’autisme (Steffenburg et al., 1996). Le
diagnostic de syndrome de Lennox-Gastaut est souvent proposé en référence à l’épilepsie, aux vagues similitudes
électroencéphalographiques et au contexte de retard de développement. Le syndrome de Rett est également souvent évoqué du fait de ses similitudes cliniques avec le syndrome
d’Angelman. Cette affection, qui touche exclusivement les
filles, est caractérisée par une régression du développement
dans la petite enfance particulièrement marquée au niveau de
la communication et la manipulation. Dans les deux syndromes, la période périnatale est généralement normale, le
retard de développement et la déficience intellectuelle sont
sévères, le langage verbal est quasi absent, les patients peuvent être épileptiques, la manipulation et la marche sont
anormales et on note des stéréotypies manuelles (Ellaway et
al., 1998). Le syndrome de Rett est causé par des mutations
du gène MECP2 (Amir et al., 1999) produisant normalement
une protéine qui, se liant à des sites d’ADN méthylés, inhibe
la transcription de gènes. Des mutations du gène MECP2 ont
été mises en évidence chez plusieurs patients présentant le
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phénotype du syndrome d’Angelman sans en avoir les anomalies génétiques (Watson et al., 2001).
Par ailleurs, il existe également des similitudes cliniques et
électroencéphalographiques entre la phénylcétonurie non
traitée précocement et le syndrome d’Angelman (Dan et al.,
2001a) mais le diagnostic différentiel ne se pose plus depuis
le dépistage systématique et le traitement précoce de la phénylcétonurie. Cependant, un mécanisme analogue touchant
le métabolisme spécifique des protéines et des neurotransmetteurs pourrait être commun aux deux affections et aider
à la compréhension de la physiopathologie du syndrome
d’Angelman. D’autres affections monogéniques ou chromosomiques font partie du diagnostic différentiel du syndrome
d’Angelman (Williams et al., 2001). Parmi elles, le syndrome ATR-X associe un retard mental, un thalassémie α, et
diverses délétions, particulièrement dans la région 22q13.3,
mais aussi 7q23.2, 4q12, 4p15.2 et la duplication partielle de
la région critique du syndrome d’Angelman sur le bras long
du chromosome 15. Enfin, il a récemment été montré qu’un
mécanisme causal classique du syndrome d’Angelman, le
défaut d’empreinte génomique maternelle du chromosome
15 peut donner lieu à un syndrome distinct, caractérisé par
un retard de développement moins sévère, une obésité et une
hypotonie généralisée sans les troubles moteurs et les caractéristiques faciales du syndrome d’Angelman classique et
avec une relative préservation du langage verbal expressif
(chez 3 des 7 patients décrits) (Gillessen-Kaesbach et al.,
1999). Ce tableau rappelle le syndrome de Prader-Willi,
habituellement causé par des anomalies du bras long du
chromosome 15 paternel et non maternel. Ces manifestations
sont également semblables à celles du syndrome de ClaraLowenthal (Clara et Lowenthal, 1965), qui y associe en outre
une cystinurie.
UN MODÈLE GÉNÉTIQUE
La découverte de délétions de la région 15q11-13 à la fin
des années 80 (Knoll et al., 1989) permit d’envisager le rôle
putatif de plusieurs gènes de cette région dans la survenue
des manifestations du syndrome.
Le gène GABRB3, codant pour une sous-unité du récepteur
à l’acide γ−amino-butyrique A (GABAA), apparut très tôt
comme un excellent candidat. En effet, le système GABAergique joue un rôle fondamental dans l’inhibition synaptique
cérébrale. En particulier, les anomalies de la neurotransmission médiée par les récepteurs GABAA sont impliquées dans
l’épilepsie, tant dans des modèles animaux qu’en pathologie
humaine (Olsen et Avoli, 1997). Un déficit fonctionnel du
gène GABRB3 au cours de la maturation cérébrale pourrait
entraîner des anomalies neurologiques variées comprenant
des troubles cognitifs, moteurs, comportementaux et de l’épilepsie, comme dans le syndrome d’Angelman (DeLorey et
Olsen 1999). La base de ces éventuelles anomalies n’est pas
connue en raison de la complexité encore incomplètement
élucidée des réarrangements des sous-unités des récepteurs
GABAA et leurs implications stœchiométriques. La faible
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quantité d’acide γ-amino-butyrique retrouvée à l’autopsie
dans le cervelet d’un patient qui avait un syndrome d’Angelman (Jay et al., 1991) était vraisemblablement en rapport
avec l’absence du gène GABRB3. L’imagerie isotopique utilisant des ligands qui se lient au site benzodiazépinique du
récepteur GABAA a démontré une fixation diminuée dans
plusieurs régions du cerveau chez des patients qui avaient
une délétion concernant le gène GABRB3 (Odano et al.,
1996). Cette diminution était particulièrement plus marquée
en cas de délétion qu’en cas de mutation du gène UBE3A
sans anomalie cytogénétique associée du gène GABRB3
(Holopainen et al., 2001).
Un autre gène de la région 15q11-13, le gène P, joue un
rôle dans la pigmentation des yeux, de la peau et des cheveux. L’absence fonctionnelle de ce gène est responsable
de l’albinisme oculo-cutané de type 2. Dans le syndrome
d’Angelman, elle pourrait être en rapport avec l’hypopigmentation, qui est plus fréquente dans les cas associés à une
délétion entreprenant le gène P que dans les autres causes
moléculaires (Bürger et al., 1996).
La différence d’expression phénotypique de délétions
similaires du chromosome 15 d’origine maternelle (syndrome d’Angelman) ou paternelle (syndrome de Prader
Willi) a mis en évidence l’importance des modifications
épigénétiques du génome. La recherche de gènes candidats
a dès lors pris en compte l’empreinte génomique, négligeant plusieurs gènes de la région potentiellement importants qui n’avaient pas un pattern de méthylation différent
selon leur situation sur le chromosome d’origine paternelle
ou maternelle. Mais ce choix méthodologique s’est avéré
discutable. En effet, on connaît de plus en plus de gènes
dont l’expression génomique est partielle (Chung et al.,
1996), spécifique d’un stade de développement (Ekstrom et
al., 1995) ou d’un tissu (DeChiara et al., 1991).
Ainsi, le gène UBE3A qui ne porte pas d’empreinte génomique parentale au niveau des leucocytes (habituellement
prélevés dans le contexte clinique) en présente-t-il au
niveau cérébral (Rougeulle et al., 1997). En cas de délétion
de la région 15q11-13, l’expression de ce gène est réduite
d’environ 90 p. 100 dans le cerveau alors que l’expression
des allèles maternel et paternel est identique dans les autres
tissus (Rougeulle et al., 1997).
Tous les mécanismes génétiques actuellement reconnus
comme étant à la base du syndrome d’Angelman ont en
commun d’entraîner l’absence fonctionnelle de la copie
maternelle du gène UBE3A. Il existe au moins trois isoformes du produit de ce gène, l’ubiquitine-protéine ligase
UBE3A/E6-AP, déterminées par des épissages alternatifs
du gène (Yamamoto et al., 1997). La protéine UBE3A/E6AP joue un rôle dans le catabolisme protéique par la voie
de l’ubiquitine (Hochstrasser, 1996). Celle-ci assure une
protéolyse sélective requérant la liaison de l’ubiquitine aux
protéines cibles ou l’entrée sélective de protéines dans des
corps d’inclusion. La fixation de l’ubiquitine implique plusieurs enzymes, parmi lesquelles les ubiquitine-protéines
ligases, qui interviendraient dans la reconnaissance des
substrats. La protéine UBE3A/E6-A est l’ubiquitine-
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protéine ligase E3A, aussi appelée protéine associée à
l’oncogène E6 du papilloma virus humain (HPV). En effet,
elle fut initialement identifiée par sa capacité à ubiquityler
la protéine p53, qui interagit avec de nombreuses protéines
intracellulaires et peut transactiver un grand nombre de
gènes cellulaires modulant ainsi la prolifération ou l’apoptose (Chêne, 2001). En plus de la protéine p53, l’UBE3A/
E6-AP ubiquityle les homologues humains de la protéine
de levure Rad23 (van der Spek et al., 1996) impliqués dans
les mécanismes de réparation nucléotidique, ainsi que la
protéine Blk ou lymphocyte B kinase (Oda et al., 1999).
Enfin, il est apparu récemment que l’UBE3A/E6-AP peut
s’ubiquityler elle-même (Kao et al., 2000). En plus du rôle
de l’ubiquitylation dans la destruction des protéines, des travaux récents ont démontré qu’elle peut activer des enzymes
de manière spécifique (Wang et al., 2001).
Les voies de l’ubiquitylation ont récemment été impliquées dans la physiopathologie d’autres maladies neurologiques (Chung et al., 2001). Par exemple, la maladie de
Parkinson à transmission autosomique dominante est due à
des anomalies du gène de la parkine, une ubiquitine-protéine
ligase E3 fonctionnant comme l’UBE3A (Imai, 2000).
On peut spéculer sur le fait que l’effet de l’absence fonctionnelle du gène UBE3A donne lieu à l’expression du
syndrome suivant plusieurs mécanismes. Il se peut que
l’entrave à la protéolyse résulte en une accumulation de
protéines intracellulaires. Celles-ci pourraient interférer de
manière plus ou moins marquée avec le fonctionnement des
divers tissus en fonction de leurs activités biochimiques et
peut-être plus spécifiquement avec l’expression d’autres
gènes. Ainsi, le cerveau, et en particulier certaines zones du
cerveau, pourrait plus souffrir que d’autres tissus, notamment à des moments cruciaux de la maturation neurologique. Ce phénomène pourrait être accentué dans le cerveau
par l’absence de compensation par d’autres mécanismes de
protéolyse qui n’incluraient pas les aspects fonctionnels
spécifiques de l’UBE3A. D’autre part, la démonstration de
l’interaction de l’UBE3A avec les protéines Plic (Kleijnen
et al., 2000), qui agissent comme l’ubiquitine, et la découverte récente de la liaison de Plic-1 avec les récepteurs
GABAA contenant la sous-unité β3 (Bedford et al., 2001)
codée par le gène GABRB3, et de son rôle probable dans la
régulation du nombre de ces récepteurs au niveau membranaire suggèrent la possibilité d’un mécanisme complexe de
stabilisation des récepteurs GABAA impliquant l’UBE3A.
L’effet de la méthylation du gène UBE3A sur son activité
a inspiré l’espoir d’un rétablissement fonctionnel par
modulation épigénétique. Formulant l’hypothèse qu’une
manipulation diététique pourrait augmenter la méthylation
de l’ADN, que cette éventuelle augmentation favoriserait
l’expression du gène UBE3A et que cette éventuelle expression même tardive améliorerait les patients, il a été proposé
de traiter les patients présentant le syndrome d’Angelman
par un régime alimentaire enrichi en acide folique et en
bétaïne. Cette approche, bien qu’elle revendique une base
scientifique intellectuellement séduisante à l’inverse des
vitaminothérapies fort médiatisées proposées dans le traite-
ment de l’autisme, ne peut être justifiée actuellement en
l’absence d’essais précliniques. Dans l’état actuel des
connaissances, il est loin d’être évident que de telles « tentatives de modifier la destinée anatomique » (Philippart,
2001) puissent effectivement profiter aux patients.
UN MODÈLE DE TROUBLES MOTEURS
Le syndrome d’Angelman est une forme d’infirmité motrice
cérébrale puisque son phénotype comprend des troubles du
mouvement et de la posture secondaires à un processus pathologique non progressif affectant le cerveau immature (Bax,
1964). Outre la spasticité, le syndrome comprend des signes
cérébelleux et parfois des signes extrapyramidaux. Le manque
de sélectivité motrice fut mis en exergue dès les premières descriptions du syndrome, soulignant l’attitude en chandelier
des membres supérieurs pendant la marche. Celle-ci est
néanmoins dissociée de l’activité motrice volontaire du
membre supérieur (Dan et al., 2000a). Une étude comparative des compétences psychomotrices associées au syndrome
d’Angelman, au syndrome de Rett et à la trisomie 21 a permis de caractériser la démarche typique des enfants atteints
du syndrome d’Angelman, comprenant notamment une
extension et une rotation externe des membres inférieurs et
un transfert latéral du poids du corps (Missa et al., 1997).
Récemment, la coordination intersegmentaire des membres
inférieurs a été caractérisée au cours de la marche de patients
présentant le syndrome d’Angelman (Dan et al., 2000b). Les
signes pyramidaux sont si prévalents (Hou et al., 1997) qu’il
sont inclus dans les critères diagnostiques (Williams et al.,
1995). Par ailleurs, l’atteinte cérébelleuse, déjà suspectée par
Angelman (1965), a été confirmée par des études d’imagerie
fonctionnelle (Odano et al., 1996 ; Holopainen et al., 2001).
L’infirmité motrice cérébrale est classée en divers
types cliniques en fonction de l’anomalie prédominante
du tonus musculaire, des éventuels mouvements involontaires et de la distribution topographique de ces anomalies. Le syndrome d’Angelman correspond au type le
plus prévalent, la diplégie spastique, caractérisée par une
hypertonie spastique bilatérale plus marquée aux membres inférieurs qu’aux membres supérieurs. La plupart
des cas de diplégie spastique sont dus à des lésions de la
substance blanche bordant les ventricules latéraux (leucomalacie périventriculaire) secondaires à l’hypoxie ou
l’ischémie périnatale associée à la prématurité. Le syndrome d’Angelman et la diplégie leucomalacique ont en
commun l’hypertonie spastique des membres plus marquée distalement et prédominant aux membres inférieurs,
l’hyperréflexie, le signe de Babinski et l’hypotonie
axiale. Une étude récente a comparé les stratégies de
contrôle multi-articulaire mises en jeu dans l’accroupissement dans les deux affections (Dan et al., 2001b). Les
similitudes principales entre le syndrome d’Angelman et
la diplégie leucomalacique comprenaient la rigidification des membres inférieurs, la co-contraction musculaire (agonistes-antagonistes) et les réactions posturales
B. DAN, G. CHÉRON
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Revue générale • Le syndrome d’Angelman : un modèle clinique et génétique
non conservatrices de la tête, du tronc et des bras.
Cependant, les patients atteints du syndrome d’Angelman réalisaient essentiellement le mouvement en fléchissant le tronc vers l’avant alors que les patients
leucomalaciques effectuaient une rotation du corps vers
l’arrière autour du genou (Fig. 3). La faible sélectivité
motrice observée dans le syndrome d’Angelman est
compatible avec une réduction de l’inhibition présynaptique médullaire et corticale ainsi qu’avec les vues
récentes sur la sélection dynamique au niveau cérébelleux. Une telle diminution de la neurotransmission inhibitrice GABAergique surtout marquée dans le cervelet et
dans une moindre mesure dans le cortex frontal et temporal ainsi que les noyaux de la base, peut être retrouvée
dans le syndrome d’Angelman même en l’absence de
délétion du gène (Odano et al., 1996). L’importance de
la rigidité articulaire dans le syndrome d’Angelman par
rapport à la diplégie leucomalacique pourrait représenter
une compensation au mauvais contrôle du mouvement
lié au dysfonctionnement cérébelleux (Bastian et al.,
2000). Ainsi, le syndrome d’Angelman représenterait-il
un modèle d’atteinte du développement moteur associant
un déficit cortico-spinal et cérébelleux.
a
Comme dans les autres formes d’infirmité motrice cérébrale, les patients peuvent présenter des limitations motrices
progressives secondaires à des modifications ostéo-articulaires (déformations, altérations rhéologiques, etc.) liées au
comportement moteur stéréotypé et à la spasticité. Cette
évolution peut être prévenue dans une large mesure par la
kinésithérapie et éventuellement par des orthèses. Chez de
rares patients, l’apparition de signes extrapyramidaux a été
décrite après l’adolescence ou moins rarement après l’âge
de 50 ans. Ces signes peuvent répondre favorablement à la
lévodopa (Harbord, 2001).
UN MODÈLE D’ÉPILEPSIE
Près de 90 p. 100 des patients atteints du syndrome
d’Angelman souffrent d’épilepsie. Celle-ci semble plus
sévère en cas de délétion 15q11-13 qu’en présence d’autres
mécanismes génétiques (Minassian et al., 1998). La fréquence des crises est souvent irrégulière. Chez de nombreux
patients, l’épilepsie, contrôlée par le traitement pharmacologique, n’interfère pas significativement avec la qualité de
vie. Dalla Bernardina considère que le syndrome d’Angelman
est le meilleur exemple du syndrome épileptique qu’il a iden-
b
Fig. 3. – Kinogrammes sagittaux du mouvement d’accroupissement de patients présentant le syndrome d’Angelman a), de sujets
normaux b) et de patients présentant une diplégie spastique leucomalacique c). Les figurines de gauche représentent la superposition
des segments du corps (tête, nuque, bras, avant-bras, tronc, bassin,
cuisse, jambe et pied) toutes les 40 ms depuis la position debout les
bras tendus vers l’avant jusqu’à la position accroupie d’un sujet de
chaque groupe. Les figurines de droite représentent la superposition
des trajectoires de l’épaule, de la hanche et du genou lors d’un mouvement effectué par 10 sujets de chaque groupe.
Sagittal kinogram of the squatting movement performed by patients with
Angelman syndrome a), normal subjects b) and patients with leucomalacic spastic diplegia c). Figurines on the left represent superimposition
of body segments (head, neck, arm, forearm, trunk, pelvis, thigh, shank
and foot) every 40 ms from the standing position with outstretched arms
to the squatting position. Figurines on the right represent superimposed
trajectories of the shoulder, hip and knee throughout the movement performed by 10 subjects in each group.
505
c
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506
Rev Neurol (Paris) 2003 ; 159 : 5, 499-510
tifié en 1983 : l’épilepsie myoclonique des encéphalopathies
non progressives (Dalla Bernardina et al., 1983). Un syndrome épileptique est défini par l’association de crises d’épilepsie, d’éléments électroencéphalographiques particuliers et
d’un contexte clinique particulier (Ilae, 1989). Néanmoins, le syndrome d’Angelman doit être considéré comme
une maladie et non un syndrome épileptique, l’épilepsie
pouvant manquer dans le tableau. Les crises peuvent être
diverses, sans spécificité, bien que les absences atypiques et
les myoclonies soient particulièrement fréquentes (Matsumoto et al., 1992 ; Viani et al., 1995 ; Laan et al., 1997 ;
Minassian et al., 1998). Les accès de rires, fréquents dans le
syndrome d’Angelman, ne correspondent pas à des crises
gélastiques. L’état de mal non convulsif n’est pas rare. Les
éléments typiques de l’électroencéphalogramme ont été
décrits plus haut. Ils apportent une contribution particulièrement importante au diagnostic quand les signes cliniques
caractéristiques du syndrome ne sont pas encore évidents.
Les signes électroencéphalographiques caractéristiques du
syndrome d’Angelman sont principalement intercritiques.
Dès lors, il faut se garder de tenter de « traiter l’électroencéphalogramme ». Le contexte clinique est celui d’un
retard de développement sévère préexistant à l’épilepsie et
des aspects physiques et comportementaux déjà décrits.
Comme dans d’autres syndromes épileptiques, la survenue des crises est liée à l’âge. Chez la plupart des patients,
les crises apparaissent entre 18 et 24 mois. L’épilepsie
devient souvent moins sévère autour de l’âge de 10 ans. On
a longtemps relayé la notion qu’elle disparaissait avant
l’adolescence, mais il apparaît que l’épilepsie peut récidiver ou persister à l’âge adulte. En ce qui concerne le traitement, l’acide valproïque et le clonazépam ont longtemps
été recommandés en priorité sur la base de séries limitées
ouvertes. Ces médicaments ont ainsi fait leurs preuves
comme dans d’autres syndromes épileptiques. L’efficacité
d’autres benzodiazépines, notamment le nitrazépam et le
clobazam, semble similaire à celle du clonazépam (Østergaard et Balslev, 2001), mais cette classe de médicaments
ne paraît pas justifiée en première ligne du traitement anticomitial. On a vraisemblablement surévalué la possibilité
d’une détérioration de l’épilepsie par diverses médications
dont la carbamazépine. Cette aggravation par les antiépileptiques n’est pas spécifique au syndrome d’Angelman, et
y est plus marginale que dans certains autres syndromes
épileptiques. En pratique, le risque d’état de mal non
convulsif, qui pourrait être précipité par ces médicaments,
demande une attention particulière. Cette situation pourrait
être associée à un mauvais pronostic cognitif comme dans
d’autres syndromes épileptiques (Hoffmann-Riem et al.,
2000). L’état de mal non convulsif nécessite un traitement
intensif, souvent avec des corticoïdes. De même, plusieurs
cas de détérioration clinique ont été rapportés à la suite
d’un traitement par vigabatrin (Kuenzle et al., 1998, Østergaard et Balslev, 2001). Ce médicament agit en potentialisant la transmission GABAergique par inhibition de la
GABA-transaminase. Il semble paradoxal qu’il détériore
une situation qu’on imagine causée par le déficit en récep-
teurs GABA (Olsen et Avoli, 1997). En l’absence d’explication satisfaisante de ce paradoxe, les raisonnements
justifiant l’efficacité d’autres médications GABAergiques
comme les benzodiazépines ou le topiramate (Franz et al.,
2000) paraissent limités. Certains patients peuvent présenter un myoclonus cortical, révélé par la technique du
moyennage rétrograde (Guerrini et al., 1996) et répondant
favorablement au piracétam. Enfin, l’éthosuximide peut
s’avérer efficace chez certains patients. En pratique, l’acide
valproïque peut être envisagé en première intention. Si une
monothérapie se montre insuffisante, une association avec
la lamotrigine, le topiramate ou une benzodiazépine peut
s’avérer efficace. Cette dernière classe peut être particulièrement utile en cas de crises myocloniques.
UN MODÈLE DE PHÉNOTYPE
COMPORTEMENTAL
Le concept du phénotype comportemental fut proposé
voici 30 ans par William Nyhan (1972) à l’occasion d’une
présentation du syndrome de Lesch-Nyhan, qui comprend
une déficience intellectuelle, un syndrome pyramidal et
extrapyramidal, une hyperuricémie et une tendance marquée à l’auto-mutilation par morsure. Nyhan invitait ainsi
cliniciens et chercheurs à inclure des aspects comportementaux dans la description de syndromes afin de faciliter leur
identification. Un phénotype comportemental peut être
défini comme un ensemble caractéristique d’anomalies
motrices, cognitives, linguistiques et comportementales
associées à un trouble biologique (O’Brien et Yule, 1995).
Sur le plan diagnostique, la reconnaissance d’un comportement particulier peut avoir autant d’importance que celle
d’une dysmorphie physique (Livet et al., 2000). D’emblée,
le syndrome d’Angelman a été reconnu par son phénotype
comportemental particulier, et les éléments de ce phénotype forment une partie essentielle des critères diagnostiques (Williams et al., 1995). Par ailleurs, l’association de
phénotypes comportementaux et d’anomalies génétiques
ouvre la voie à un questionnement spécifique sur les déterminants génétiques du comportement et leurs mécanismes
d’action. Cette approche comporte une difficulté épistémologique portant sur la définition des comportements. Et
quand bien même les représentations anatomiques et neurophysiologiques de la joie, du rire (Arroyo et al., 1993) ou
de la parole seraient connues chez les individus qui ont un
développement normal, les extrapolations à des anomalies
congénitales sont hasardeuses. Dans le cas du syndrome
d’Angelman, peu d’études systématiques ont été menées.
Les patients sont généralement décrits comme ayant un
comportement hypermoteur dans l’enfance et plutôt calme
à l’âge adulte. Ils sont enjoués, sociables et affectueux et
apprécient les contacts physiques. Les patients sourient fréquemment, pas nécessairement dans un contexte d’interaction. Ils peuvent présenter des accès prolongés de rire, y
compris dans des situations présumées désagréables.
L’attrait pour l’eau est fréquemment rapporté. Cependant,
B. DAN, G. CHÉRON
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Revue générale • Le syndrome d’Angelman : un modèle clinique et génétique
ces éléments souvent anecdotiques n’ont pas fait l’objet
d’une caractérisation précise. En ce qui concerne le langage, les résultats d’une étude de 7 patients suggèrent que
l’absence d’expression verbale résulte de la combinaison
d’un déficit d’attention et de troubles praxiques (Penner et
al., 1993). Des recherches plus récentes indiquent des anomalies de l’encodage cognitif des informations auditives
(Boyd, Great Ormond Street Hospital for Children, communication personnelle).
L’intérêt à la relation sociale, le désir de communication
et le plaisir ludique des patients qui ont le syndrome
d’Angelman peut être mis à profit pour surmonter les difficultés expressives en apprenant aux patients un langage
gestuel adapté (Haverbeke, 2001).
UN MODÈLE DE TROUBLE
DU DEVELOPPEMENT
Le syndrome d’Angelman peut être considéré comme un
modèle de développement anormal. Pour Philippart (2001),
le syndrome d’Angelman est un archétype de l’arrêt du
développement neurologique. L’auteur réinterprète dans
cette perspective la dynamique des plaintes et des signes
portés à l’attention médicale au cours de la vie des patients
et il insiste sur la constance des performances qu’il a observées dans l’esprit de Gesell (Gesell et Amatruda, 1947).
Comme dans d’autres situations cliniques, le déclin éventuel du quotient intellectuel pourrait alors être plutôt lié à
l’absence de nouveaux apprentissages plutôt qu’à la perte
d’acquis (Ebra et Browne, 1983). Suivant une conception
plus récente du développement inspirée de la théorie des
systèmes dynamiques (Smith et Thelen, 1993), le syndrome
d’Angelman pourrait représenter l’exemple typique de
l’organisation de compétences alternatives tant sur le plan
moteur que sur le plan cognitif et social en cas de modification précoce du potentiel neurobiologique. Ce contraste
illustre l’importance de l’évaluation spécifique des patients
et rappelle à quel point la formulation des questions
contraint la teneur des réponses.
MODÈLES ANIMAUX
Beaucoup des questions soulevées dans le cadre de ces
diverses approches peuvent être abordées en posant des
hypothèses sur des modèles animaux du syndrome
d’Angelman. Il existe actuellement quatre modèles murins
basés sur l’homologie de gènes entre le chromosome
humain 15q11-13 et le chromosome 7C de la souris.
L’équivalent de la microdélétion de la région 15q11-13
du chromosome humain peut être réalisé par l’insertion
transgénique d’une protéine virale dans des ovules fécondés
de souris (Gabriel et al., 1999). Les souris porteuses du
transgène d’origine maternelle, cytogénétiquement analogues aux patients humains présentant une expression
sévère du syndrome d’Angelman, n’ont néanmoins pas
507
d’anomalies phénotypiques évidentes, bien que le gène
UBE3A ne soit pas exprimé au niveau du cervelet.
Un tableau analogue à la disomie uniparentale paternelle
du chromosome 15 humain peut être réalisé expérimentalement chez la souris par des translocations résultant en une
disomie uniparentale partielle du chromosome 7A-C (Cattanach et al., 1997). Les souris présentent des troubles de
la croissance similaires à ceux observés dans le syndrome
de Prader-Willi humain. Elles tendent à avoir un comportement hyperactif et des anomalies motrices comprenant
notamment une marche légèrement ataxique avec une
éversion des pattes arrières. Les enregistrements électroencéphalographiques indiquent des trains prolongés d’activité
delta rythmique survoltée parfois mêlée de pointes ou associée à une activité bêta. L’examen pathologique révèle une
micro-encéphalie généralisée.
Il existe aussi des modèles de mutation afonctionnelle du
gène UBE3A par inactivation de son homologue murin
(Jiang et al., 1998, Miura et al., sous presse). Les souris
transgéniques ont des troubles moteurs, des troubles cognitifs et des anomalies électroencéphalographiques comprenant des trains pseudopériodiques de pointes-ondes (4-5/s)
et des trains paroxystiques d’activité bêta sans corrélation
clinique évidente.
Des modèles transgéniques impliquant d’autres gènes
homologues de la région 15q11-13 ont été développés. Le
plus pertinent par rapport au syndrome d’Angelman est
l’inactivation du gène murin équivalent au GABRB3
humain (Homanics et al., 1997). Les souris mutées ont un
comportement hypersensible, des troubles de coordination
motrice, des troubles cognitifs, des crises d’épilepsie et des
décharges électroencéphalographiques dont l’aspect varie
avec l’âge (DeLorey et al., 1998).
CONCLUSION
Malgré sa sévérité et les aspects typiques de sa présentation, le syndrome d’Angelman est encore trop rarement
reconnu par les cliniciens, vraisemblablement parce qu’il
reste largement méconnu. Le diagnostic a des implications
importantes et le conseil génétique, quoique complexe, peut
être assez précis (Stalker et Williams, 1998). Avec les progrès de la médecine, l’évolution récente de la nosologie
neurologique a créé des catégories qui tendent à se recouvrir partiellement plutôt qu’à s’articuler. Nous avons donc
été conduits à suivre la démarche quasi talmudique qui
reconnaît une multiplicité de significations aux signes pour
replacer le syndrome d’Angelman dans divers modèles
d’affections neurologiques familiers aux cliniciens. Nous
avons souligné l’intérêt mais aussi les limites de cette
approche qui, à l’extrême, inviteraient par exemple à
inclure le syndrome d’Angelman dans la liste étiologique
de la dysplasie corticale sur la base douteuse d’une seule
autopsie (Whiting et Duchowny, 1999). Au-delà des situations cliniques individuelles, la connaissance du syndrome
d’Angelman ouvre un questionnement plus large sur les
B. DAN, G. CHÉRON
508
Rev Neurol (Paris) 2003 ; 159 : 5, 499-510
influences génétiques et épigénétiques en neurologie, le
concept du développement psychomoteur, celui de l’infirmité motrice cérébrale, celui des phénotypes comportementaux et les syndromes épileptiques. En cela, il poursuit
l’enseignement de Dejerine (1914), qui soulignait que :
« Les faits ne prennent leur valeur réelle que par leur groupement, par la signification qui s’attache à eux. On saisit
dès lors, combien un traité de Sémiologie doit se trouver
modifié par l’intervention d’interprétations neuves, par la
création de pathogénies nouvelles. Tels symptômes, en euxmêmes constants, prendront figure tout autre, parce qu’ils
seront groupés, réunis par les liens d’une pathogénie ignorée jusque-là. »
Remerciements. Nous remercions le Pr. Joseph Wagstaff et le
Dr Stewart Boyd pour leur contribution à la préparation de ce
manuscrit.
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