La mutation du gène MDR1 chez le chien

LA MUTATION DU GÈNE MDR1
CHEZ LE CHIEN
A P U Z ZO A L E S S I A , C A M D E B ORDE PAU L , DA N I E L S C OR E N T I N,
D E LC OL C A M I L L E , D I E U D ON N É M A R I ON, ROU S S E L M I K H A E L
GMV2 2015-2016
HISTORIQUE
Première mutation au XVIIIème siècle chez le Colley
puis expansion à d’autres races (chiens de berger et lévriers)
le problème est apparu dans les années 80’s avec l’utilisation de
l’ivermectine
découverte de la mutation en 2001 (Pr. Mealey)
http://www.collie-online.com/colley/mdr1/
RACES CONCERNÉES
Chiens de berger
Lévriers
-
- Whippet à poils longs
- Silken windhoud
Colley
Berger australien
English sherperd
Bobtail
Shetland sheepdog
Berger allemand
Berger blanc suisse
Berger d’anatolie
Border collie
+ chiens issus de ces croisements
GRAMER, Irina, LEIDOLF, Regina, DÖRING, Barbara, et al. Breed distribution of the nt230 (del4) MDR1 mutation in dogs. The
Veterinary Journal, 2011, vol. 189, no 1, p. 67-71.
http://www.cbip-vet.be/fr/frinfos/frfolia/10FVF2a.php
ASPECTS GÉNÉTIQUES : GÈNE MDR1
Gène MDR 1 = Multi-Drugs Résistance
synthèse de la Glycoprotéine P transmembranaire
Localisation :
ovaisseaux endothéliaux cérébraux
otubules proximaux des reins
ofoie
ointestins
Rôles:
oGlycoprotéine P participant à la constitution de la barrière hématoméningée
oProtection du SNC contre des molécules chimiques liposolubles
oTransport des molécules du compartiment intracellulaire vers l’extracellulaire
oLimiter l’absorption intestinale
oAugmenter l’élimination rénale et hépatique
http://www.collie-online.com/colley/mdr1/
ILLUSTRATION DU RÔLE DE P-GP
http://www.collie-online.com/colley/mdr1/
MUTATION DU GÈNE MDR1
Délétion de 4 paires de bases sur le chromosome 14
oFormation d’un codon stop prématuré
oProduction d’un fragment de Glycoprotéine P non fonctionnel
oAugmentation de l’absorption des molécules à risques dans le SNC
effets indésirables dus au surdosage (troubles nerveux, mydriase,
coma, mort)
Mode de transmission : autosomale récessive
http://www.collie-online.com/colley/mdr1/
www.cbip-vet.be
RISQUE D’INTOXICATION
Les hétérozygotes peuvent être sujets à une intoxication avec une grande
variabilité selon les races, les individus, les molécules et les doses ingérées.
http://www.antagene.com/fr/aucune/sensibilite-medicamenteuse-mdr1
Prévalence : études sur des Colleys
Australie
(n=33)
Etats-Unis
(n=40)
France
(n=25)
Homozygote
allèle normale
(+/+)
12%
22%
20%
Hétérozygote
(+/-)
64%
42%
32%
Homozygote
allèle mutant
(-/-)
24%
35%
48%
indique que la majorité des Colleys (80%) ont au moins un allèle mutant
http://www.cbip-vet.be/fr/frinfos/frfolia/10FVF2a.php
GRAMER, Irina, LEIDOLF, Regina, DÖRING, Barbara, et al. Breed distribution of the nt230 (del4) MDR1 mutation in dogs. The Veterinary
Journal, 2011, vol. 189, no 1, p. 67-71.
PRÉVENTION : TEST DE DÉPISTAGE MDR1
•Bonne sensibilité et spécificité
•Prélèvement buccal (frottis) ou sanguin via un kit (environ
70 €)
•Envoi du prélèvement au laboratoire (Ex: Antagènes,
Genindexe, Genimal, LDV55-Segilab)
PRÉVENTION
•Proscrire les médicaments à risques (substrats,
inhibiteurs de la P-gp)
•En cas de nécessité absolue: adaptation de la
posologie :
Hétérozygote : Diminution de 25% de la dose recommandée
Homozygote : Diminution de 30-50% de la dose recommandée
Congrès de dermatologie raciale: 2013, Paris
PRÉVENTION : SUBSTRAT DE LA P-GP
Molécules anti-cancéreuses
Doxorubicine, Vincristine, Vinblastine
Hormones stéroïdes
Aldostérone, Cortisol, Dexaméthasone,
Méthylprédnisolone
Agents antimicrobiens
Erythromycine, Kétoconazole, Itraconazole,
Tétracycline, Doxycycline
Agents-immunosupresseurs
Cyclosporine, Tacrolimus
Molécules agissant sur le syst. CV
Digoxine, Diltiazem, Verapamil, Talinolol
Les opioïdes
Lopéramide, Butorphanol, Morphine
Divers
Ivermectine, Terfénadine, Ondansetron,
Domperidone, Moxidectine, Acépromazine,
Vecuronium, Milbémycine
http://www.cbip-vet.be/fr/frinfos/frfolia/10FVF2a.php
PRÉVENTION
Inhibiteurs de la P-gp
Molécules: Amitriptylline, Bromocriptine, Carbamazépine, Ciclosporine,
Cyproheptadine, Doxorubicine, Fentanyl, Fluoxétine, Fluvoxamine,
Hydroxyzine, Itraconazole, Ivermectine, Jus de pamplemousse, Jus
d’orange, Kétoconazole, Lévothyroxine, Lopéramide, Loratadine,
Méthadone, Midazolam, Ofloxacine, Oméprazole, Spironolactone,
Tamoxifène, Vinblastine, Vincristine.
Congrès de dermatologie raciale: 2013, Paris
PRÉVENTION
•Privilégier l’anesthésie gazeuse :
Permet de monitorer finement l’anesthésie du
chien (>< anesthésie injectable)
•Reproduction :
Eviter accouplements entrainant des homozygotes mutés
Pour éviter la dégradation de la diversité génétique, les
hétérozygotes ne doivent pas être exclus de la reproduction
•Importance de la communication et de l’information
(vétérinaires, pharmaciens, éleveurs, propriétaires)
•Etiquette d’avertissement dans le carnet de santé du chien
MDR1 des chiots
Parent 2
Parent 1
Allèle +
Allèle +
Allèle +
+/+ sain
+/+ sain
Allèle +
+/+ sain
+/+ sain
MDR1 des chiots
Parent 2
Parent 1
Allèle +
Allèle +
Allèle +
+/+ sain
+/+ sain
Allèle -
+/- hétérozygote
+/- hétérozygote
MDR1 des chiots
Parent 2
Parent 1
Allèle +
Allèle -
Allèle +
+/+ sain
+/- hétérozygote
Allèle -
+/- hétérozygote
-/- atteint
MDR1 des chiots
Parent 2
Parent 1
Allèle -
Allèle -
Allèle -
-/- atteint
-/- atteint
Allèle -
-/- atteint
-/- atteint
EXEMPLE D’ÉTIQUETTE CARNET
TRAITEMENT EN CAS D’INTOXICATION
Arrêt du traitement incriminé
Ivermectine: Charbon végétal activé , nutrition assistée, fluidothérapie,
oxygénothérapie, (physostigmine?), (picrotoxine?)
Lopéramide: antidote
Congrès de dermatologie raciale: 2013, Paris
Cours pharmacologie, GMV1 , Pr. Gustin (2014-2015)
naloxone
ECONOMIE
Qui en profite ?
•Eleveur: prix du chien
500 -1000€
•Firme: coût du kit, médicaments
•Laboratoire: test génétique
Marchés illégaux: importation de chiens de pays de l’Est sans test
génétique
la tare génétique persiste?
ECONOMIE: AVANTAGE POUR LES FIRMES?
•Marché de l’ivermectine (1999) : 1,5 milliard de $
•5,2 millions de chiens en France / 7,42 millions = 70% de chiens
potentiellement à risques
impact négatif sur le marché de l’ivermectine (Cardomec®) ?
mais positif sur le marché du Sélamectine (Stronghold®)
http://www.facco.fr/-Population-animale-
ECOLOGIE
http://www.maxisciences.com
/bousier/la-pelote-fecaledes-bousiers-leur-serviraitaussi-declimatiseur_art27200.html
http://delia40.canalblog.com/archives/2010/02/03/16779638.html
http://www.collie-online.com/colley/mdr1/
http://www.amap44.org/vertou-amap/un-samedi-auverger-1334603891430.htm
http://www.sichon.fr/produits.fr.133498944808
845..Saumon+Sauvage.........int2.html
ECOLOGIE
Vermifugation cheval / toxicité chien
Crottin de cheval: 2,4 mg/kg d’ivermectine (= 70% de la
dose initiale administrée au cheval)
Chien pesant 27,3 kg: doit manger 1,1kg de MF pour
atteindre 0,1 mg d’ivermectine
signes évidents de toxicité pour les chiens mutés (ataxie, léthargie,
tremblement,…)
MEROLA, Valentina M. et EUBIG, Paul A. Toxicology of avermectins and milbemycins (macrocylic lactones) and the role of Pglycoprotein in dogs and cats. The Veterinary clinics of North America. Small animal practice, 2012, vol. 42, no 2, p. 313.
ETHIQUE
•Sélection de races à caractères défectueux: intérêts ?
•Si sélection unique d’homozygotes sains
consanguinité
pertes de certaines caractéristiques de la race
sites élevages: argument de vente « garantis sans aucun risque »
•Bien-être animal ? ? ? : manque de protection naturelle
https://pixabay.com/fr/photos/colley/
ETHIQUE: LOI
Absence de loi interdisant la sélection d’animaux possédant cette
anomalie génétique.
« Arrêté ministériel portant exécution de l'Arrêté relatif à l'Elevage du
19 mars 2010, en ce qui concerne l'élevage des chiens »
liste reprenant les défaillances héréditaires pour lesquelles un
examen doit être effectué
liste permettant une transparence pour les acheteurs
DISCUSSION
En prenant toutes les précautions est-ce réellement un handicap ?
Dérive de l’automédication ?
Jusqu'où aller ?
Où s’arrêter ?
Où mettre la limite entre l’utile et le loisir ? entre la tare génétique
« acceptable » et « non-acceptable » ?
http://bridoz.com/13-chiens-et-un-chat-festoient-autour-dune-table/