fucithalmic - LEO Pharma
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MONOGRAPHIE DU PRODUIT Pr FUCITHALMIC® Acide fusidique 1% Collyre Visqueux Antibiotique Ophtalmique Topique LEO Pharma Inc. Thornhill, Ontario L3T 7W8 www.leo-pharma.com/canada Date de révision : 20 août 2008 Variation No : 01 ®Marque déposée de LEO Pharma A/S, utilisée sous licence par LEO Pharma Inc., Thornhill, Ontario LEO® Pr FUCITHALMIC® Acide fusidique 1% Collyre Visqueux CLASSE THÉRAPEUTIQUE Antibiotique Ophtalmique Topique MÉCANISME D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE FUCITHALMIC est un collyre visqueux contenant de l’acide fusidique, un antibiotique. Le pouvoir antibactérien de l'acide fusidique résulte de l'inhibition de la synthèse des protéines bactériennes. L’acide fusidique s'oppose au transfert de l'acide aminé de l'aminoacyl-ARNt aux protéines des ribosomes. L’acide fusidique peut être bactériostatique ou bactéricide, selon la taille de l’inoculum. Bien que la division des cellules bactériennes cesse près de deux minutes après le contact in vitro avec l'antibiotique, la synthèse de l'ADN continue pendant 45 minutes, et celle de l'ARN, pendant 1 à 2 heures. L’acide fusidique possède une structure semblable à celle des stéroïdes, mais ne possède aucune action propre aux stéroïdes (c.-à-d., hormonale ou anti-inflammatoire). FUCITHALMIC est une suspension microcristalline d’acide fusidique dans un gel carbopol. Sa préparation à libération prolongée permet au FUCITHALMIC de demeurer longtemps en contact avec l’œil. Des études pharmacocinétiques menées auprès d’humains ont révélé qu’une heure après l’administration d’une seule goutte de FUCITHALMIC dans le fornix de l’œil, les concentrations d’acide fusidique dans les larmes se situaient entre 15,7 et 40 µg/ml. Douze heures après l’administration, ces concentrations se situaient entre 1,4 et 5,6 µg/ml. Un taux moyen d’antibiotique de 0,3 µg/ml est maintenu pendant 12 heures dans l’humeur aqueuse. Comme de fortes concentrations d’acide fusidique sont atteintes après l’application topique de FUCITHALMIC, des épreuves de sensibilité étalonnées ne prévoiraient probablement pas adéquatement l’efficacité clinique. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 2 de 29 LEO® INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE Le collyre FUCITHALMIC (acide fusidique) est indiqué pour le traitement d’infections superficielles de l’œil et de ses annexes (c.-à-d., une conjonctivite) causées par les souches des bactéries reconnues sensibles à l’acide fusidique chez les adultes et enfants (âgés d’au moins 2 ans) : Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniæ et Hæmophilus influenzæ. Enterobacteriaciæ et Pseudomonas sont résistants à l’acide fusidique. Il n’existe actuellement aucune norme approuvée par la Commission nationale de normes de laboratoires d’analyses médicales concernant les épreuves in vitro de sensibilité d’isolats conjonctivaux relatives aux antibiotiques ophtalmiques topiques, dont l’acide fusidique. CONTRE-INDICATIONS Le collyre visqueux FUCITHALMIC (acide fusidique) (préparation multidose avec agent conservateur et préparation à dose unique sans agent conservateur) est contre-indiqué chez les patients souffrant d’hypersensibilité à l’acide fusidique ou à tout autre composant des préparations. Se reporter à INFORMATION PHARMACEUTIQUE (section Composition). Le chlorure de benzalkonium contenu dans la préparation avec agent conservateur peut être allergène. Une préparation FUCITHALMIC à dose unique sans agent conservateur peut être prescrite aux patients chez qui une hypersensibilité au chlorure de benzalkonium est connue ou soupçonnée. AVERTISSEMENT Le collyre visqueux FUCITHALMIC (acide fusidique) ne doit pas être injecté dans l’œil. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 3 de 29 LEO® MISE EN GARDE L’utilisation prolongée du collyre visqueux FUCITHALMIC (acide fusidique) peut entraîner la prolifération d’organismes résistants, dont des champignons. En cas d’apparition d’une surinfection ou d’une résistance au médicament, le traitement doit être interrompu et une thérapie adéquate doit être entreprise. Lorsqu’une évaluation clinique l’impose, le patient doit être examiné à l’aide d’un appareil grossissant, comme le biomicroscope oculaire, et, si nécessaire, il doit subir une épreuve de coloration à la fluorescéine. En cas d’apparition d’une irritation (autre que la sensation passagère de brûlure lors de l’administration) ou d’une sensibilité à tout composant du FUCITHALMIC, le traitement doit être interrompu. Il est recommandé de ne pas porter de lentilles de contact (rigides ou souples) durant le traitement par FUCITHALMIC. Porter des lentilles de contact pendant une infection risque de causer des lésions oculaires. Le traitement par FUCITHALMIC avec le port de lentilles de contact n’a pas été étudié lors d’essais cliniques. En outre, l’agent conservateur (chlorure de benzalkonium) du FUCITHALMIC en fioles multidoses peut se déposer sur les lentilles de contact. Le patient doit être averti d’éviter de contaminer la pointe du tube multidose de FUCITHALMIC par le contact avec les yeux, les paupières ou tout autre objet lors de l’administration. Grossesse Aucune étude acceptable et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes. Par conséquent, l’utilisation de FUCITHALMIC pendant la grossesse nécessite que les avantages soient comparés aux risques possibles que court le fœtus. Chez les humains, il a été révélé que l’acide fusidique traverse la barrière placentaire après une administration par voie générale. Les études chez les animaux n’ont révélé aucun effet tératogène causé par l’acide fusidique. Allaitement Après l’administration d’acide fusidique par voie générale, le médicament a été détecté dans le lait de mères qui allaitaient. L’utilisation de FUCITHALMIC pendant l’allaitement nécessite que les avantages soient comparés aux risques possibles que court le nourrisson. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 4 de 29 LEO® Usage pédiatrique Des études quantitatives de bactériologie n’ont pas été menées chez des enfants de moins de 2 ans; par conséquent, l’efficacité de FUCITHALMIC n’a pas été établie. La fréquence et les types des effets indésirables chez les enfants de moins de 2 ans sont semblables à ceux des enfants de 2 ans et plus. Utilisation chez les nouveau-nés Le FUCITHALMIC ne doit pas être utilisé dans le traitement de la conjonctivite néonatale. L’étiologie de la conjonctivite bactérienne chez les nouveau-nés peut être différente de celle rencontrée chez les adultes et les enfants. FUCITHALMIC possède un pouvoir antibiotique inadéquat contre les agents pathogènes associés à la conjonctivite néonatale (p. ex., Chlamydia, Pseudomonas, Neisseria gonorrheæ, les coliformes, etc.) Le traitement des nouveau-nés ne doit pas être empirique, mais établi selon un diagnostic de conjonctivite posé sur une culture d’échantillons conjonctivaux. Interactions médicamenteuses Aucune étude clinique n’a été menée concernant l’utilisation simultanée de FUCITHALMIC et d’autres préparations ophtalmiques. EFFETS INDÉSIRABLES Des effets indésirables possiblement ou probablement reliés au collyre visqueux FUCITHALMIC (acide fusidique) ont été rapportés chez 6,4 % des patients en essais cliniques (sur 1 214 patients étudiés). L’arrêt du traitement a été nécessaire chez 1,1 % des patients. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était une sensation passagère de brûlure ou une irritation lors de l’administration (3,4 % des patients). L’intensité de la douleur était habituellement faible et l’arrêt du traitement n’a pas été nécessaire. Lors d’études cliniques, parmi les effets indésirables rapportés chez moins de 1 % des patients, on retrouvait : une sensation passagère de brûlure accompagnée ou non d’un larmoiement temporaire (pouvant aussi apparaître sans la sensation de brûlure), des douleurs oculaires, un œdème palpébral, des paupières poisseuses, une vision trouble temporaire immédiatement Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 5 de 29 LEO® après l’administration, des céphalées et une aggravation de la conjonctivite. Parmi les réactions rapportées chez 0,1 % ou moins des patients, on retrouvait : une réaction allergique locale, un aspect mamelonné du sillon conjonctival, un abcès palpébral, des douleurs oculaires, une fatigue oculaire, une éruption cutanée, de l’urticaire, une candidose buccale, une infection thoracique, une amygdalite, une énurésie, une perte d’appétit et des vomissements. Des réactions d’hypersensibilité au FUCITHALMIC sont rarement rapportées et se caractérisent par de l’urticaire (locale ou généralisée). Des réactions d’hypersensibilité croisée à l’acide fusidique utilisé avec d’autres antibiotiques n’ont pas été rapportées. SYMPTÔMES ET TRAITEMENT DU SURDOSAGE Aucun cas de surdosage n’a été signalé au cours d’un traitement par FUCITHALMIC (acide fusidique). POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION Adultes et enfants d’au moins 2 ans : Instiller 1 goutte de FUCITHALMIC (acide fusidique) dans le sac conjonctival de chaque œil, à toutes les 12 heures (c.-à-d., deux fois par jour), pendant 7 jours. Si la résolution clinique n’est pas obtenue après 7 jours de traitement, le patient doit être réévalué. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 6 de 29 LEO® INFORMATION PHARMACEUTIQUE Substance médicamenteuse Nom propre : Hémihydrate d’acide fusidique Formule chimique : ent-(17Ζ)-16α-(Acetyloxy)-3β,11β-dihydroxy-4β,8,14-trimethyl-18nor-5β,10α-cholesta-17(20),24-dien-21-oic acid hemihydrate Formule développée : Formule moléculaire : C31H48O6, ½ H2O Poids moléculaire : 525,7 Description : Poudre cristalline blanche ou blanchâtre. Solubilité : Insoluble dans l’eau. Très soluble dans l’alcool et le chloroforme. Composition Le collyre visqueux FUCITHALMIC est une suspension aqueuse d’acide fusidique dans une préparation stérile de collyre visqueux. Les doses uniques de FUCITHALMIC (12 compte- gouttes à utilisation unique) ne contiennent pas d’agent conservateur, tandis que les tubes multidoses de 5 g de FUCITHALMIC contiennent un agent conservateur, le chlorure de benzalkonium. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 7 de 29 LEO® Collyre visqueux FUCITHALMIC – 12 doses uniques (sans agent conservateur) : Acide fusidique (hémihydrate) : Autres ingrédients : 10 mg/g mannitol 47 mg/g carbopol 5 mg/g trihydrate d’acétate de sodium 1 mg/g hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH) eau au besoin Q.S. jusqu’à 1 ml Collyre visqueux FUCITHALMIC (avec agent conservateur) : Acide fusidique (hémihydrate) : 10 mg/g Agent conservateur : chlorure de benzalkonium 0,1 mg/g Autres ingrédients : mannitol 47 mg/g carbopol 5 mg/g édétate disodique 0,5 mg/g hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH) eau au besoin Q.S. jusqu’à 1 ml Stabilité et recommandation pour la conservation Dans le cas des doses uniques de FUCITHALMIC, chaque compte-gouttes à dose unique doit être jeté après une seule utilisation. Les tubes multidoses de FUCITHALMIC doivent être jetés un mois après la première ouverture du tube. Conserver à 2 à 25 °C. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 8 de 29 LEO® PRÉSENTATION DES FORMES POSOLOGIQUES FUCITHALMIC (acide fusidique) est offert en : Collyre visqueux FUCITHALMIC – Doses uniques (0,2 g x 12), une préparation sans agent conservateur dans un compte-gouttes à utilisation unique. Collyre visqueux FUCITHALMIC, une préparation avec agent conservateur dans un tube multidose de 5 g or 3 g. RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR Collyre visqueux FUCITHALMIC (1% d’acide fusidique) – Tube multidose FUCITHALMIC Cette notice fournit de l’information au sujet du collyre visqueux FUCITHALMIC, et on doit la lire attentivement avant d’utiliser le collyre. Pour des questions concernant FUCITHALMIC, s’adresser au médecin ou au pharmacien. Qu’est-ce que FUCITHALMIC? FUCITHALMIC est une préparation stérile d’un collyre visqueux contenant 1 % d’acide fusidique. L’acide fusidique est un antibiotique qui tue les bactéries causant les infections oculaires communes. La préparation visqueuse facilite l’application du collyre. Cependant, les gouttes se transforment en liquide clair au contact des larmes de l’œil, ce qui diminue le flou visuel. Posologie Appliquer une goutte de FUCITHALMIC dans chaque œil, deux fois par jour (c.-à-d., une goutte dans chaque œil, toutes les 12 heures) pendant toute la durée du traitement recommandé par le médecin (habituellement de 7 jours). Même si l’infection ne siège que dans un œil, le médecin peut prescrire de traiter les deux yeux afin d’éviter que l’infection ne se propage. Bien que l’infection doive commencer à se résorber après 3 à 5 jours de traitement, il est important de continuer les applications de FUCITHALMIC pendant toute la période prescrite par le médecin. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 9 de 29 LEO® Si l’infection n’est pas guérie après un traitement de 7 jours, on doit en aviser le médecin. Comment administrer FUCITHALMIC? Comme pour toute préparation oculaire, se laver les mains avant d’administrer FUCITHALMIC. Retirer le bouchon du tube. Pour administrer FUCITHALMIC, se tenir debout ou assis dans une position confortable et basculer la tête vers l’arrière. Tenir le tube au-dessus de l’œil. Tirer délicatement sur la paupière inférieure et appuyer sur le tube afin de déposer une goutte de collyre dans la paupière inférieure, tel qu’illustré sur la photo. On peut s’aider d’un miroir pour l’administration des gouttes. S’assurer que la pointe du tube n’entre pas en contact avec l’œil ou toute autre surface afin d’éviter de contaminer le contenu du tube. Le FUCITHALMIC sort du tube une goutte visqueuse à la fois, et cette goutte devient rapidement liquide dans l’œil. Il est possible d’administrer le collyre à un enfant lorsque ce dernier est couché ou endormi. Que faire si j’oublie d’utiliser le collyre? Si vous oubliez d’utiliser votre FUCITHALMIC à l’heure prévue, utilisez-le aussitôt que vous vous en apercevez. Puis, continuez aux heures prévues au début du traitement. Mise en garde Communiquer avec le médecin si l’infection oculaire s’aggrave durant le traitement ou s’il n’y a aucun signe d’amélioration. Important! Ne pas porter de lentilles de contact (rigides ou souples) pendant le traitement d’une infection oculaire par FUCITHALMIC. Le port de lentilles de contact pendant une infection oculaire peut être nocif pour les yeux. De plus, l’agent conservateur peut endommager les lentilles de contact. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 10 de 29 LEO® Une patiente enceinte doit informer le médecin de son état avant d’entreprendre le traitement par FUCITHALMIC ou si elle apprend qu’elle est enceinte pendant le traitement. Une mère qui allaite ou qui prévoit le faire pendant le traitement doit en informer le médecin. Si une réaction allergique est soupçonnée, interrompre l’utilisation du FUCITHALMIC et communiquer avec un médecin. Signaler au médecin tout signe d’effet indésirable. Effets indésirables FUCITHALMIC est généralement associé à très peu d’effets indésirables. On peut ressentir une légère irritation, une sensation de brûlure ou un léger picotement, ou les yeux peuvent larmoyer sur une courte période lors de l’administration. Une poudre blanche peut se former autour des yeux lorsque le collyre sèche; ceci est normal et sans danger. Essuyer la poudre blanche à l’aide d’un mouchoir doux ou d’un tampon de coton. Conservation Conserver le collyre visqueux FUCITHALMIC à 2 à 25°C. Garder le collyre et tout médicament hors de la portée des enfants. Le tube multidose de FUCITHALMIC doit être jeté un mois après avoir été ouvert pour la première fois. Le tube multidose de collyre visqueux FUCITHALMIC contient de l’acide fusidique (1 %), du chlorure de benzalkonium (un agent conservateur) (0,01 %), du trihydrate d’acétate de sodium, du mannitol, du carbopol, de l’hydroxyde de sodium et de l’eau. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 11 de 29 LEO® Collyre visqueux FUCITHALMIC (1% d’acide fusidique) – Compte-gouttes à utilisation unique FUCITHALMIC Cette notice fournit de l’information au sujet du collyre visqueux FUCITHALMIC, et on doit la lire attentivement avant d’utiliser le collyre. Pour des questions concernant FUCITHALMIC, s’adresser au médecin ou au pharmacien. Qu’est-ce que FUCITHALMIC? FUCITHALMIC est une préparation stérile d’un collyre visqueux contenant 1 % d’acide fusidique. L’acide fusidique est un antibiotique qui tue les bactéries causant les infections oculaires communes. La préparation visqueuse facilite l’application du collyre. Cependant, les gouttes se transforment en liquide clair au contact des larmes de l’œil, ce qui diminue le flou visuel. Posologie Appliquer une goutte de FUCITHALMIC dans chaque œil, deux fois par jour (c.-à-d., une goutte dans chaque œil, toutes les 12 heures) pendant toute la durée du traitement recommandé par le médecin (habituellement de 7 jours). Même si l’infection ne siège que dans un œil, le médecin peut prescrire de traiter les deux yeux afin d’éviter que l’infection ne se propage. Bien que l’infection doive commencer à se résorber après 3 à 5 jours de traitement, il est important de continuer les applications de FUCITHALMIC pendant toute la période prescrite par le médecin. Si l’infection n’est pas guérie après un traitement de 7 jours, on doit en aviser le médecin. Comment administrer FUCITHALMIC? Comme pour toute préparation oculaire, se laver les mains avant d’administrer FUCITHALMIC. Ouvrir l’emballage métallique et en retirer un compte-gouttes. Chaque compte-gouttes contient assez de FUCITHALMIC pour deux gouttes (une dans chaque œil). Tenir la partie plate du compte-gouttes, faire pivoter la partie inférieure pour qu’elle se détache, tel qu’illustré dans les figures 1 et 2. Se tenir debout ou assis dans une position confortable et basculer la tête vers l’arrière. Tirer délicatement sur la paupière inférieure. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Tenir le Page 12 de 29 LEO® compte-gouttes au-dessus de l’œil et le presser doucement afin de faire tomber une goutte dans la paupière inférieure, tel qu’illustré dans la figure 3. De la même façon, faire tomber la deuxième goutte dans l’autre œil. On peut s’aider d’un miroir pour l’administration des gouttes. S’assurer que la pointe du compte-gouttes n’entre pas en contact avec l’œil ou toute autre surface afin d’éviter la contamination. Il est préférable de commencer par appliquer le FUCITHALMIC dans l’œil le moins infecté afin d’éviter de transmettre les bactéries d’un œil à l’autre. Le FUCITHALMIC sort du compte-gouttes une goutte visqueuse à la fois, et cette goutte devient rapidement liquide dans l’œil. Il est possible d’administrer le collyre à un enfant lorsque ce dernier est couché ou endormi. Que faire si j’oublie d’utiliser le collyre? Si vous oubliez d’utiliser votre FUCITHALMIC à l’heure prévue, utilisez-le aussitôt que vous vous en apercevez. Puis, continuez aux heures prévues au début du traitement. Mise en garde Communiquer avec le médecin si l’infection oculaire s’aggrave durant le traitement ou s’il n’y a aucun signe d’amélioration. Important! Ne pas porter de lentilles de contact (rigides ou souples) pendant le traitement d’une infection oculaire par FUCITHALMIC. Le port de lentilles de contact pendant une infection oculaire peut être nocif pour les yeux. De plus, l’agent conservateur peut endommager les lentilles de contact. Une patiente enceinte doit informer le médecin de son état avant d’entreprendre le traitement par FUCITHALMIC ou si elle apprend qu’elle est enceinte pendant le traitement. Une mère qui allaite ou qui prévoit le faire pendant le traitement doit en informer le médecin. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 13 de 29 LEO® Si une réaction allergique est soupçonnée, interrompre l’utilisation du FUCITHALMIC et communiquer avec un médecin. Signaler au médecin tout signe d’effet indésirable. Effets indésirables FUCITHALMIC est généralement associé à très peu d’effets indésirables. On peut ressentir une légère irritation, une sensation de brûlure ou un léger picotement, ou les yeux peuvent larmoyer sur une courte période lors de l’administration. Une poudre blanche peut se former autour des yeux lorsque le collyre sèche; ceci est normal et sans danger. Essuyer la poudre blanche à l’aide d’un mouchoir doux ou d’un tampon de coton. Conservation Conserver le collyre visqueux FUCITHALMIC à 2 à 25°C. Garder le collyre et tout médicament hors de la portée des enfants. Dans le cas des doses uniques de FUCITHALMIC, chaque compte-gouttes à utilisation unique doit être utilisé immédiatement après avoir été ouvert et jeté après une seule utilisation. L’emballage contient 12 compte-gouttes à utilisation unique de collyre visqueux FUCITHALMIC, renfermant chacun 0,2 g de médicament. Une dose unique de FUCITHALMIC contient de l’acide fusidique (1 %) sans agent conservateur. Parmi les ingrédients non-médicinaux, on retrouve du trihydrate d’acétate de sodium, du mannitol, du carbopol, de l’hydroxyde sodique et de l’eau. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 14 de 29 LEO® MICROBIOLOGIE Le pouvoir microbiologique du collyre visqueux FUCITHALMIC (acide fusidique) est attribué à l’acide fusidique. Études in vitro L’acide fusidique est un antibiotique à spectre étroit. Il possède un pouvoir antibactérien efficace contre les genres bactériens à Gram positif et Neisseria. Il est plus connu pour son pouvoir contre les staphylocoques, à coagulase positive ou négative, peu importe leur résistance à la méticilline et aux pénicillines apparentées. L’acide fusidique est efficace contre le genre Hæmophilus, mais ne possède presque aucun pouvoir contre les organismes à Gram négatif tels E. Coli, Proteus, Klebsiella et Salmonella. Les champignons sont également insensibles à l’acide fusidique. L’efficacité de ce dernier contre différents micro-organismes est résumée dans le Tableau 1. Parmi les micro-organismes associés à la conjonctivite et qui sont sensibles à l’acide fusidique, se retrouvent Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniæ et Hæmophilius influenza. Il n’existe aucune donnée concernant l’efficacité clinique de l’acide fusidique contre Chlamydia trachomatis. La sensibilité in vitro d’une série d’isolats cliniques canadiens associés à la conjonctivite est illustrée dans le Tableau 2. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 15 de 29 LEO® Tableau 1. Spectre antimicrobien de l’acide fusidique C.M.I. 90 %* Étendue de la C.M.I.* Étendue de la C.M.B.* Staph. aureus (meticillo-sensible) 0,06 0,007-0,195 0,097-25,0 Staph. aureus (meticillo-résistant) 0,12 0,015-8,0 0,040-12,5 Staph. epidermidis (meticillo-sensible) 0,25 0,024-8,0 0,024-12,5 Microorganismes À Gram Positif 0,50 0,03- 32 AD 0,0044 (a) AD AD 0,05 (a) AD AD Clostridium perfringens 0,5 0,06-1,0 AD Propionibacterium acnes 1,0 0,06-2,0 AD Autres Genres Corynebacterium 2,0 0,04-12,5 AD Clostridium difficile 2,0 0,25-64 AD Autres Genres Clostridium 1,0 0,06-1,0 Staphylococcus saprophyticus 3,12 0,048-6,25 Streptococcus fæcalis 6,25 1,56-6,25 Streptococcus pyogenes 12,5 < 1,6-50 Streptococcus pneumoniæ 25,0 JK Diphteroids 32,0 Staph. epidermidis (meticillo-résistant) Corynebacterium diphtheriæ Clostridium tetani <0,25-64 AD 0.097-12,5 1,56-50,0 AD AD À Gram Négatif Neisseria meningitidis 0,12 Legionella pneumophila 0,25 (a) Neisseria gonorrhoeæ 1,0 Becteroides fragilis 2,0 Autres Genres Becteroides 2,0 0,015-0,5 AD 0,03-8,0 0,5-4,0 0,06-8,0 AD AD AD AD AD Autres Genres Mycoplasma 0,8 (a) Mycobacterium tuberculosis Nocardia asteroids Autres genres Nocardia AD 3,0 (a) AD 16,0 0,5-32,0 32,0 0,5-32,0 AD AD AD AD RÉSISTANTS Autres à Gram négatif E. coli Pseudomonas Klebsiella Proteus Salmonella Shigella Pasteurella *µg/ml (a) : valeur de la C.M.I. AD : Aucune donnée Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 16 de 29 LEO® Tableau 2. Sensibilité d’isolats de conjonctivites à l’acide fusidique – Données canadiennes N. d’isolats C.M.I.90 (µg/ml) Étendue de la C.M.I. (µg/ml) 200* 0,06 0,06 – 8 35** 0,125 < 0,06 – 0,125 230* 0,25 0,6 – 4 318** 16 < 0,06 – 32 160* 32 4 – 64 15** 16 16 Strep. viridans 90** 2 2–8 Hæmophilus influenzæ 500* 8 2 – 32 Moraxella catarrhalis 30* <2 <2 3** 8 0,25 – 8 90* <2 <2 21** 16 0,25 - > 128 18* > 128 > 128 4* > 128 128 - > 128 8** > 128 > 128 Organisme Staph. aureus Coag. Neg. Staph. Strep. pneumoniæ Genre Corynebacterium Enterobacteriaceæ Genre Pseudomonas * Étude clinique canadienne, 1991 (données archivées, Leo Pharma Inc.) ** Étude clinique FUM 9402 CAN (données archivées, Leo Pharma Inc.) L’étude in vitro de la sensibilité à l’acide fusidique en ce qui concerne un traitement antibiotique général est habituellement effectuée par la méthode de Kirby-Bauer de diffusion en gélose à partir d’un disque contenant 10 µg de fusidate de sodium. La sensibilité de S. aureus à l’acide fusidique est typiquement interprétée par une zone d’inhibition de la croissance dont le diamètre est égal ou supérieur à 20 mm, ce qui correspond à une concentration minimale inhibitrice (C.M.I.) de 2 µg/ml ou moins. Les organismes résistants sont généralement considérés comme possédant une zone d’inhibition de la croissance d’un diamètre égal ou inférieur à 19 mm (C.M.I. > 2 µg/ml). Les études pharmacocinétiques chez les humains ont révélé que les concentrations des larmes en acide fusidique se situent entre 15,7 et 40 µg/ml, 1 heure après l’administration d’une seule goutte de FUCITHALMIC et entre 1,4 et 5,5 µg/ml, 12 heures après l’administration. Comme de fortes concentrations d’acide fusidique sont atteintes après l’application topique de FUCITHALMIC, des épreuves de sensibilité étalonnées ne prévoiraient probablement pas adéquatement l’efficacité clinique. Il n’existe actuellement aucune norme approuvée par la Commission nationale de normes de laboratoires d’analyses médicales Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 17 de 29 LEO® concernant les épreuves in vitro de sensibilité d’isolats conjonctivaux relatives aux antibiotiques ophtalmiques topiques, dont l’acide fusidique. Résistance à l’acide fusidique Au cours de plus de 30 années d’usage thérapeutique de l’acide fusidique, la résistance du S. aureus est demeurée extrêmement faible (< 2 %). Un programme canadien en cours a surveillé l’évolution de la résistance d’isolats cliniques de S. aureus à l’acide fusidique depuis 1986. En 1994, plus de 12 500 souches de S. aureus avaient été étudiées et leur résistance générale était de 1,47 %. Le taux de résistance annuel n’a jamais excédé 2 %, ce qui démontre la stabilité du pouvoir antistaphylococcique de l’acide fusidique. Résistance in vivo : Bien que la résistance à l’acide fusidique ait été rapidement provoquée in vitro, des souches résistantes n’ont été observées qu’occasionnellement en conditions cliniques. Lors d’une étude, seulement 3 des 1 025 souches d’origine naturelle de Staphylococcus aureus se sont révélées résistantes à l’acide fusidique. Lors d’une autre étude, seulement 10 des 2 700 isolats cliniques de Staphylococcus ont montré une résistance à l’acide fusidique et ces 10 souches étaient toutes des staphylocoques à coagulase positive. Le degré de résistance démontré par ces souches était comparable à la résistance déployée in vitro par divers mutants. Deux mécanismes expliquent l’apparition de la résistance à l’acide fusidique chez des souches de Staphylococcus aureus. Il s’agit premièrement d’une mutation chromosomique. Toutes les populations de Staphylococcus aureus engendrent des variants résistants par mutation chromosomique à une fréquence de 1 sur 106 à 107. Ce type de résistance est aisément détecté in vitro et est causé par une modification du facteur d’élongation G, la cible de l’acide fusidique pour l’inhibition de la synthèse des protéines bactériennes. Ces variants semblent être déficients, car ils croissent plus lentement que la souche mère, ils possèdent une plus faible pathogénicité et, par conséquent, retournent à la sensibilité complète en l’absence d’acide fusidique. Ce type de mutation se produit à un taux élevé in vitro, mais l’apparition de la résistance en conditions cliniques survient moins facilement qu’il est démontré par cette observation. Deuxièmement, on observe une résistance à médiation plasmidique. Les souches offrant ce type de résistance se sont révélées différentes des variants chromosomiques, car elles ne présentent pas la modification du facteur d’élongation G. La synthèse des protéines d’extraits sans cellule est encore inhibée par l’acide fusidique et il n’existe aucun signe Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 18 de 29 LEO® d’inactivation à médiation enzymatique de l’acide fusidique. Cependant, une hypothèse veut qu’il existerait une barrière de perméabilité sur la surface cellulaire, ce qui réduirait la pénétration de l’antibiotique. Cette théorie est appuyée par le fait que ces souches croissent normalement et qu’elles sont pathogènes. Toutefois, certains plasmides qui confèrent une résistance à l’acide fusidique sont instables, ce qui pourrait les empêcher de transmettre la résistance. PHARMACOLOGIE Études précliniques L’instillation d’une seule goutte de FUCITHALMIC (acide fusidique) à des lapins ou à des chiens s’est traduite par des concentrations lacrymales d’acide fusidique de 35 à 45 µg/ml, 1 heure après l’administration. La concentration lacrymale était de 4,5 µg/ml, 24 heures après l’instillation. Selon les résultats d’une étude de diverses préparations à expérimenter contenant ou non du carbopol, cet élément du collyre visqueux FUCITHALMIC fournit aux larmes des concentrations d’acide fusidique environ 10 fois plus élevées que les collyres aqueux d’acide fusidique, et les maintient. Des épreuves de pénétration oculaire ont été effectuées sur des lapins. Des instillations répétées de FUCITHALMIC (1 goutte chaque minute pendant 5 minutes, puis 1 goutte chaque heure pendant 10 heures) ont engendré des concentrations d’acide fusidique dans l’épithélium cornéen de 106 µg/g, 1 heure après et de 38 µg/g, 24 heures après la dernière administration. La concentration de l’acide fusidique dans l’humeur aqueuse était de 3 µg/ml, 1 heure après, de 0,2 µg/ml, 12 heures après et non quantifiable 24 heures après la dernière administration. L’acide fusidique n’était pas mesurable dans l’humeur vitrée par des analyses microbiologiques. La pénétration intra-oculaire après une seule goutte de FUCITHALMIC a également été étudiée sur des lapins. Des échantillons d’humeur aqueuse ont été recueillis par aspiration dans une seringue et analysés à l’aide d’une technique microbiologique. La concentration moyenne d’acide fusidique dans l’humeur aqueuse était de 1,65 µg/ml, ½ heure après, de 3,0 µg/ml, 1 heure après, de 1,27 µg/ml, 2 heures après et de 1,02 µg/ml, 4 heures après l’instillation. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 19 de 29 LEO® Études cliniques L’instillation d’une seule goutte de FUCITHALMIC à des volontaires humains a engendré des concentrations dans les larmes de 15 à 40 µg/ml, 1 heure après l’administration et de 1,4 à 5,6 µg/ml, 12 heures après l’administration. Les études de pénétration intra-oculaire chez des patients subissant une extraction de cataracte ont révélé que l’acide fusidique traverse la barrière aqueuse cornéenne. Chez 12 patients ayant reçu une seule goutte de FUCITHALMIC entre 1 et 5 heures avant la chirurgie, les concentrations d’acide fusidique se situaient entre 0,14 et 2,2 µg/ml dans le milieu liquide de la chambre antérieure. Chez 20 patients ayant reçu 1 goutte de FUCITHALMIC 1, 5 ou 12 heures avant l’intervention chirurgicale, la concentration moyenne d’acide fusidique était de 0,3 µg/ml. Des instillations répétées (c.-à-d., 2 ou 5 doses d’une goutte) ont engendré une concentration moyenne d’acide fusidique de 0,76 µg/ml. TOXICOLOGIE Toxicité aiguë Le tableau suivant résume les données concernant la toxicité aiguë obtenue chez des souris et des rats. Substance médicamenteuse Fusidate de sodium Acide fusidique Espèce Voie d’administration DL50 (mg/kg poids corp.) Souris Orale Intraveineuse 860 180 Rats Orale Intraveineuse 3 000 140 Souris Orale Intrapéritonéale 5 400 355 Rats – adultes – ratons Orale Orale 2 263 443 Chez les souris, une diminution de l’activité, une ataxie, des chancellements, des tremblements, des convulsions et, dans quelques cas, une augmentation du rythme respiratoire constituaient les signes et symptômes de la toxicité de l’acide fusidique et de ses sels. Chez les rats, les Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 20 de 29 LEO® seuls symptômes observés avant la mort ont été une diminution de l’activité, une légère salivation et, dans quelques cas, un coma et une respiration accrue. Chez les chiens : Une solution de fusidate de sodium à 10 % a été administrée par sonde gastrique à 2 chiens à jeun, en doses uniques de 250 et 500 mg/kg, respectivement. Deux autres chiens à jeun ont reçu le médicament sous forme de capsules de gélatine, en doses de 500 et 1 500 mg/kg, respectivement. Aucun effet n'a été constaté chez le chien ayant reçu 500 mg/kg en capsules. Les 3 autres chiens ont vomi 8 à 60 minutes après l'administration; le chien ayant reçu 1 500 mg/kg a été léthargique pendant 12 heures, mais aucun autre effet n'a été constaté pendant la période d'observation de 7 jours. Une augmentation reliée à la dose des temps de rétention de la BSP a été constatée. Toxicité subaiguë Chez les rats : Du fusidate de sodium a été mélangé à la nourriture de 2 groupes, chacun composé de 5 rats et 5 rates, à des doses de 0 ou 270 mg/kg/jour, pendant 4 semaines. Un groupe similaire a reçu 500 mg/kg/jour, pendant 1 semaine, puis 1 200 mg/kg/jour, pendant 3 semaines. Aucun animal n'est mort pendant l'étude et aucune lésion significative attribuable au médicament n'a été constatée. À l'exception d'un léger à moyen retard de prise de poids chez les mâles du groupe à dose élevée, la croissance moyenne des animaux traités fut semblable à celle des témoins. Lors d’une étude plus récente, une dose quotidienne de 21,5 mg/kg de fusidate de sodium, dilué dans une solution saline pour obtenir une concentration de 2,15 mg/ml, a été administrée, pendant 2 semaines, par voie intraveineuse, à 2 groupes de rats composés de 10 mâles et 10 femelles. Aucun décès n’est survenu et aucune modification de l’apparence ou du comportement des animaux n’a été observée. Aucun effet toxique ou autre effet indésirable attribué au médicament n’a été constaté. Chez les chiens : Du fusidate de sodium a été mélangé à la nourriture de 3 groupes de 2 chiens chacun. Un groupe a servi de témoin, un autre a reçu une dose de 110 mg/kg/jour, pendant 4 semaines, et le troisième groupe a reçu une dose de 250 mg/kg/jour, pendant 1 semaine, puis de 470 mg/kg/jour, pendant 3 semaines. Aucune modification macroscopique ou micropathologique significative reliée au médicament n'a été observée chez l'ensemble des chiens. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 21 de 29 LEO® Pendant les deuxième et troisième semaines, l'appétit des 2 chiens recevant la faible dose a diminué, ce qui était apparemment causé par le goût désagréable du médicament. L'un des 2 chiens a subi une légère perte pondérale. Dans le groupe à dose élevée, la diminution de l'appétit a limité l'ingestion moyenne du médicament à 470 mg/kg/jour. Ces deux chiens ont subi une légère perte pondérale, qui fut probablement causée par la diminution de l'ingestion de nourriture. Du fusidate de sodium a également été administré par voie intraveineuse à 4 chiens (2 mâles et 2 femelles), à raison de 21,5 mg/kg par jour, en deux doses égales de 62,5 ml chacune, pendant 2 semaines. Mise à part une enflure locale à l’emplacement du cathéter, aucune modification considérée comme étant reliée à l’administration de la solution de fusidate de sodium n’a été observée lors d’examens macroscopiques et histopathologiques. Lors d’une autre étude, 2 chiens mâles ont reçu quotidiennement, pendant 2 semaines, 2 perfusions de 10,75 mg/kg de fusidate de sodium dans un volume de 62,5 ml et d’une durée de 90 minutes chacune. La perfusion de fusidate de sodium a provoqué une intolérance locale qui s’est manifestée par une rougeur et une enflure à l’emplacement de la canule. En ce qui concerne l’histologie, une intolérance veineuse a été observée. Toxicité chronique Chez les rats : Du fusidate de sodium a été mélangé à la nourriture de 4 groupes de 40 rats, à des doses de 0, 200, 420 ou 840 mg/kg/jour, pendant 34 semaines. Les femelles recevant de fortes doses et, à un moindre degré, les mâles recevant de fortes doses ont subi un léger retard de prise de poids. Une légère neutrophilie a également été constatée chez les mâles et les femelles recevant de fortes doses. Une légère modification graisseuse hépatique, sans changement cytopathologique significatif, a été constatée chez 10 des 14 mâles recevant de fortes doses. Lors d'une autre étude, des rats ont reçu une dose orale quotidienne de fusidate de sodium de 200 mg/kg, pendant 24 semaines. Aucun effet sur la croissance ou sur l'hématologie, ni aucun autre effet toxique n'ont été observés. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 22 de 29 LEO® Dans une troisième étude, une dose orale de 400 mg/kg/jour d'acide fusidique a été administrée à un groupe de 25 rats et 25 rates, 6 jours par semaine, pendant 5 mois. Aucune modification hématologique ou aucun autre effet toxique n'ont été constatés. Chez les cochons d'Inde : Aucun effet toxique n'a été constaté lors de l'administration orale de doses de 80 mg/kg/jour, pendant 50 jours, de fusidate de sodium à des cochons d'Inde. Chez les chiens : Du fusidate de sodium a été mélangé à l'alimentation de 4 groupes de 5 chiens, en doses de 0, 90, 190 ou 300 mg/kg, pendant 26 semaines. Les modifications significatives observées furent : Perte pondérale et diminution significative de l'appétit chez l'un des animaux recevant une dose élevée, cependant que tous les autres animaux étudiés ont conservé leur poids ou en ont pris, comparativement au groupe témoin, malgré la diminution de l'ingestion de nourriture, causée, selon le chercheur, par le goût désagréable; on a constaté, chez l'un des chiens recevant la dose élevée, une augmentation évidente de la bilirubine plasmatique et de la BSP; des augmentations, légères à moyennes, de la BSP, de la transaminase glutamique pyruvique sérique et de la phosphatase alcaline ont été observées chez l'un des chiens recevant la dose intermédiaire; une augmentation moyenne de la phosphatase alcaline et une légère augmentation de la bilirubine plasmatique ont été observées chez l'un des chiens recevant la faible dose. Lors d'une autre étude, l'autopsie a permis de constater des altérations cellulaires hépatiques légères à modérées chez un chien ayant reçu la forte dose (400 mg/kg/jour), pendant 26 semaines, mais les autres animaux recevant la même dose n'avaient subi aucune modification morphologique attribuable au médicament. Études sur la fécondité et la reproduction Deux groupes, chacun formés de 20 rats et 20 rates, ont reçu, quotidiennement, 0 ou 400 mg/kg de fusidate de sodium, pendant 2 semaines, avant l'accouplement et jusqu'au sevrage. Au vingtième jour, des césariennes ont été pratiquées sur la moitié des mères; les autres ont mis bat naturellement. Aucune différence significative, en ce qui a trait au pourcentage de résorption, à l'état de l'utérus, ainsi qu'au nombre et au poids des nouveau-nés, n'a été constatée entre les mères traitées et les témoins. Aucune anomalie des tissus mous n'a été observée chez les petits des Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 23 de 29 LEO® deux groupes, mais des anomalies squelettiques ont été constatées chez 4 % des petits des deux groupes (il manquait des côtes à 2 ratons du groupe témoin, la formation de l'occipital était incomplète chez 1 raton du groupe ayant reçu le médicament, et un autre raton de ce dernier groupe présentait des difformités costales). Ces taux étaient similaires à ceux observés dans le groupe témoin. Les indices de viabilité et la lactation reflétant le développement des nouveaunés étaient plus élevés chez le groupe traité, mais toutes les valeurs sont demeurées dans les limites normales. Études tératologiques Chez les souris : Des souris gravides ont été divisées en 3 groupes de 16 à 19 animaux et ont reçu des doses quotidiennes de 20, 100 ou 200 mg/kg de fusidate de sodium, par gavage, à partir du 6e, et jusqu'au 15e jour de gestation. Un autre groupe de 23 souris gravides a servi de témoin et n'a reçu que de l'eau en gavage. Au 18e jour de la gestation, la moitié des mères ont été sacrifiées; les autres mères se sont rendues à terme. La distribution des sexes des fœtus et des petits, ainsi que le poids à la naissance et l'augmentation pondérale étaient normaux et semblables dans tous les groupes. L'indice moyen de résorption était de 1,2 par mère pour le groupe recevant 20 mg/kg, de 1 pour celui en recevant 100, de 0,5 pour celui en recevant 200, et de 0,6 pour le groupe témoin. La taille des portées du groupe recevant le médicament n'était pas différente de manière significative de celle des témoins. Chez les rats : Des rats gravides ont été divisées en 3 groupes de 29 à 31 animaux et ont reçu des doses quotidiennes de 20, 100 ou 200 mg/kg de fusidate de sodium par gavage, à partir du troisième, et jusqu'au quinzième jour de gestation. Un autre groupe de 59 rates gravides a servi de témoin et n'a reçu que de l'eau en gavage. Au 21e jour de la gestation, la moitié des mères ont été sacrifiées; les autres mères se sont rendues à terme. La taille des portées et la distribution des sexes des fœtus et des petits des animaux recevant le médicament étaient semblables à celles des témoins, sans différences reliées à la dose. Le poids à la naissance et l'augmentation pondérale pendant 4 mois furent semblables dans tous les groupes. Aucune difformité fœtale n'a été constatée dans aucun des groupes. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 24 de 29 LEO® Chez les lapins : Dix-huit lapines gravides ont reçu une dose orale, sous forme de comprimé, de 125 mg de fusidate de sodium, une fois par jour, à partir du 6e, et jusqu'au 18e jour de gestation. Onze lapines gravides, qui servaient de témoins, ont reçu quotidiennement un comprimé de placebo. Au 30e jour de la gestation, 9 lapines qui recevaient le médicament et 3 témoins ont été sacrifiées; les autres mères se sont rendues à terme. La distribution des sexes des fœtus et des petits, le poids des fœtus et celui des lapins naissants, ainsi que l'augmentation pondérale étaient normaux et semblables dans les deux groupes. Trois fœtus morts ont été retrouvés dans deux des lapines traitées et dans l'une des témoins. La taille moyenne des portées était plus petite dans le groupe traité (4,8 petits par portée) que dans le groupe témoin (7,6 petits par portée). Les examens macroscopiques des petits n'ont pas permis de découvrir d'anomalies tératogéniques ou autres. Études du potentiel clastogène Le fusidate de sodium a été évalué à l’aide de l’épreuve du micronoyau effectuée sur la moelle épinière de souris. Il s’agit d’un test in vivo réalisé sur des mammifères afin de détecter des lésions chromosomiques ou mitotiques causées par des produits chimiques. Des souris à jeun (10 mâles et 10 femelles par groupe) ont reçu des doses orales de fusidate de sodium de 0, 250 et 500 mg/kg sous un volume 10 ml/kg. Les animaux ont été sacrifiés 24 et 48 heures après l’administration et des échantillons de leur moelle épinière ont été prélevés et étalés en frottis pour l’examen microscopique de la morphologie cellulaire et des caractéristiques de coloration. Aucune différence n’a été observée entre les groupes traités par fusidate de sodium et le groupe témoin négatif en ce qui a trait à la fréquence des apparitions d’érythrocytes polychromatophiles ou normochromes micronucléés. Il a été conclu que le fusidate de sodium ne révélait aucun signe de potentiel clastogène. Études sur la tolérance oculaire L’irritation du tissu oculaire a été évaluée sur 6 lapins néo-zélandais blancs, pendant 5 jours d’instillation de FUCITHALMIC (2 gouttes, 2 fois par jour) dans l’œil droit. Aucune différence n’a été observée, quant à la rougeur ou l’enflure, entre le côté traité et le côté témoin non traité. L’effet irritant du FUCITHALMIC sur la cornée, l’iris et la conjonctive a été évalué chez 6 lapins chinchillas mâles, à raison d’une goutte, deux fois par jour, pendant 6 semaines. Une évaluation clinique quotidienne et des examens ophtalmoscopiques n’ont permis de révéler Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 25 de 29 LEO® aucune anomalie dans les yeux droits traités par FUCITHALMIC, comparativement aux yeux gauches traités par véhicule. Les résultats de l’examen histopathologique effectué à la fin du traitement étaient semblables entre les groupes traités. Une minime hyperplasie lymphoïde sous-épithéliale focale et une légère kératite chronique superficielle focale ont été observées chez les deux groupes traités. En ce qui concerne l’irritation, aucune différence n’a été observée entre FUCITHALMIC et le véhicule témoin. Le potentiel allergène du FUCITHALMIC a été évalué chez des cochons d’Inde. Parmi 10 animaux traités par FUCITHALMIC et 10 témoins, aucun n’a montré de sensibilité. Par conséquent, FUCITHALMIC a été classé comme étant un allergène faible. Monographie du produit FUCITHALMIC® (acide fusidique) version 1,01 (2008.08.20) Page 26 de 29 LEO® BIBLIOGRAPHIE 1. BARRY, A.L. et R.N. JONES. « In vitro activity of ciprofloxacin against gram-positive cocci », American Journal of Medicine, no 82 (suppl. 4A), p. 27-32 (1987). 2. CAGLE, G.D. et R.L. ABSHIRE. « Quantitative ocular bacteriology: a method for the enumeration and identification of bacteria from the skin-lash margin and conjunctiva », Invest. Ophtalmol Vis. Sci., (juin 1981). 3. CARR, W.D. « Comparison of Fucithalmic (fusidic acid viscous eye drops 1%) and Chloromyceting Redidrips (chloramphenicol eye drops 0.5%) in the treatment of acute bacterial conjunctivitis », Journal of Clinical Research, no 1, p. 403-411 (1998). 4. CHOPRA, I. « Mechanisms of resistance to fusidic acid in Staphylococcus aureus », Journal of General Microbiology, no 96, p. 229-238 (1976). 5. 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