Résumé des caractéristiques du produit 1. DÉNOMINATION DU

Résumé des caractéristiques du produit
1.
DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Cytarabine Accord Healthcare 100 mg/ml Solution injectable ou pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 ml contient 100 mg de cytarabine
Chaque flacon de 1 ml contient 100 mg de cytarabine.
Chaque flacon de 5 ml contient 500 mg de cytarabine.
Chaque flacon de 10 ml contient 1 g de cytarabine.
Chaque flacon de 20 ml contient 2 g de cytarabine.
Chaque flacon de 40 ml contient 4 g de cytarabine.
Chaque flacon de 50 ml contient 5 g de cytarabine.
Pour la liste complète des excipients voir rubrique 6.1
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Solution pour préparation injectable ou perfusion
Le produit est une solution transparente, incolore, pratiquement dépourvue de particules.
pH : 7,0 – 9,5
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Pour l’induction de la rémission dans la leucémie myéloïde aiguë de l’adulte et pour d’autres
leucémies aiguës de l’adulte et de l’enfant.
4.2
Posologie et mode d'administration
Posologie
Le traitement par la cytarabine doit être instauré par, ou sous la surveillance d’un médecin
très expérimenté en matière de traitement par cytostatiques. Les recommandations qui
peuvent être données ne sont que générales, car la leucémie aiguë est pratiquement
exclusivement traitée par des associations de cytostatiques.
Les recommandations posologiques peuvent être établies en fonction du poids corporel
(mg/kg) ou de l’indice de masse corporelle (mg/m 2). Les recommandations posologiques
peuvent être converties de celles relatives au poids corporel à celles relatives à la surface
corporelle au moyen des nomogrammes.
1. Induction de la rémission :
La posologie et la fréquence d’administration du traitement d’induction varient en fonction du
schéma utilisé.
a) Traitement continu :
Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement continu dans l’induction
de la rémission.
i) Injection rapide – 2 mg/kg/jour est une dose initiale judicieuse. Administrer pendant 10
jours. Obtenir une numération globulaire chaque jour. Si aucun effet anti-leucémique n’est
noté et qu’aucune toxicité n’apparaît, augmenter à 4 mg/kg/jour et maintenir jusqu’à la
réponse thérapeutique ou l’apparition de toxicité. Pratiquement tous les patients peuvent être
portés jusqu’à la toxicité à ces doses.
ii) 0,5 – 1,0 mg/kg/jour peuvent être donnés par perfusion d’une durée pouvant aller jusqu’à
24 heures. Les résultats des perfusions d’une heure sont satisfaisants chez la majorité des
patients. Après 10 jours, cette dose quotidienne initiale peut être augmentée à 2 mg/kg/jour en
fonction de la toxicité. Continuer jusqu’à la toxicité ou jusqu’à ce que la rémission
intervienne.
b) Traitement intermittent :
Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement intermittent dans
l’induction de la rémission.
i) 3-5 mg/kg/jour sont administrés en intraveineuse chaque jour pendant cinq jours
consécutifs. Après une période de repos de deux à neuf jours, on répète le traitement.
Continuer jusqu’à la réponse thérapeutique ou jusqu’à la toxicité.
Les premiers signes d’amélioration médullaire ont été rapportés comme survenant de 7 à 64
jours (moyenne de 28 jours) après le début du traitement.
En général, si un patient ne montre ni toxicité ni rémission après un essai raisonnable,
l’administration prudente de doses plus élevées est recommandée. En règle générale, on
constate que les patients tolèrent des doses plus fortes lorsqu’elles sont administrées par
injection intraveineuse rapide plutôt que par perfusion lente. La différence est due au
métabolisme rapide de la cytarabine et de la durée conséquente courte de l’action de la dose
élevée.
ii) Un schéma consistant en cytarabine 100-200 mg/m2/24 heures, sous la forme d’une
perfusion continue pendant 5-7 jours en monothérapie ou en association avec d’autres
médicaments cytostatiques dont, par exemple, une anthracycline, a été utilisé. Il est possible
d’administrer des cycles supplémentaires à intervalles de 2-4 semaines, jusqu’à l’obtention de
la rémission ou à la survenue d’une toxicité non acceptable.
2. Traitement d’entretien :
La posologie et la fréquence d’administration du traitement d’entretien varient en fonction du
schéma utilisé.
Les schémas posologiques ci-après ont été utilisés pour le traitement continu après l’induction
de la rémission.
i) Les rémissions qui ont été induites par la cytarabine ou par d’autres médicaments, peuvent
être maintenues par injection intraveineuse ou sous-cutanée de 1 mg/kg une à deux fois par
semaine.
ii) La cytarabine a également été administrée à des doses de 100-200 mg/m2, sous la forme
d’une perfusion continue pendant 5 jours tous les mois en monothérapie ou en association
avec d’autres cytostatiques.
Doses élevées :
La cytarabine est administrée sous stricte surveillance médicale, en monothérapie ou en
association à d’autres cytostatiques, à 2-3 g/m2, par perfusion intraveineuse, pendant 1-3
heures toutes les 12 heures pendant 2-6 jours (soit un total de 12 doses par cycle). Une dose
thérapeutique totale de 36 g/m2 ne doit pas être dépassée. La fréquence des cycles de
traitement dépend de la réponse au traitement et de la toxicité hématologique et nonhématologique. Il convient aussi de se reporter aux précautions d’emploi pour les modalités
d’arrêt du traitement.
Patients pédiatriques :
La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez les nourrissons.
Patients insuffisants hépatiques ou rénaux :
Patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique ou rénale : la posologie doit être
réduite.
La cytarabine peut être dialysée. La cytarabine ne doit donc pas être administrée
immédiatement avant ou après une dialyse.
Personnes âgées :
Chez les patients âgés de plus de 60 ans, le traitement à fortes doses ne doit être administré
qu’après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice-risque.
Mode d’administration :
Pour des instructions sur la dilution du médicament avant l’administration, voir rubrique 6.6.
Cytarabine Accord Healthcare doit être administré par perfusion ou injection intraveineuse,
ou par injection sous-cutanée.
L’injection sous-cutanée est généralement bien tolérée, et peut être recommandée dans le
cadre du traitement d’entretien.
La cytarabine 100 mg/ml ne doit pas être administrée par voie intrathécale.
4.3
Contre-indications
Hypersensibilité à la cytarabine ou à l’un quelconque des ingrédients de Cytarabine injection.
Anémie, leucopénie et thrombocytopénie d’étiologie non maligne (p. ex. aplasie médullaire) ;
à moins que le médecin n’estime qu’une telle prise en charge offre la solution la plus
prometteuse pour le patient.
Encéphalopathies dégénératives et toxiques, en particulier après avoir utilisé du méthotrexate
ou après un traitement par rayonnements ionisants.
4.4
Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Patients pédiatriques
La sécurité d’emploi de ce médicament chez les nourrissons n’a pas été établie.
Mises en garde
La cytarabine est un myélosuppresseur puissant. Le traitement devra être démarré avec
prudence chez les patients présentant une myélosuppression préexistante induite par
médicament. Les patients qui reçoivent ce médicament doivent être sous surveillance
médicale étroite et au cours du traitement d’induction, devront subir quotidiennement une
numération des leucocytes et une numération plaquettaire. Des examens de la moelle osseuse
devront être effectués fréquemment après que les cellules blastiques ont disparu du sang
périphérique.
Des dispositions devront être en place pour la prise en charge des complications,
potentiellement mortelles, de myélosuppression (infection résultant d’une granulopénie et
d’autres atteintes des défenses de l’organisme, et hémorragie secondaire à une thrombopénie).
Des réactions anaphylactiques se sont produites avec le traitement à cytarabine. Un cas
d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aigu et ayant nécessité une
réanimation a été rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après l’administration
intraveineuse de cytarabine.
Une toxicité grave et parfois mortelle du SNC, GI et pulmonaire (différente de celle constatée
avec les régimes de traitement conventionnels de cytarabine) a été rapporté suite à des
dosages expérimentaux de cytarabine. Ces réactions incluent une toxicité cornéenne
réversible ; un dysfonctionnement cérébral et cérébelleux, généralement réversible ; une
somnolence ; des convulsions ; une ulcération gastro-intestinale sévère, notamment une
pneumatose kystique intestinale, entraînant une péritonite ; une septicémie et un abcès du
foie ; un œdème pulmonaire.
La cytarabine a été reconnue cancérigène chez les animaux. La possibilité d’un effet
semblable devra être gardée à l’esprit lorsqu’on prévoit la prise en charge à long terme du
patient.
Précautions d'emploi
Les patients qui reçoivent la cytarabine devront être étroitement surveillés. Une numération
plaquettaire et une numération des leucocytes est obligatoire. Arrêter ou modifier le
traitement lorsque la myélosuppression induite par médicament a entraîné une numération des
plaquettes inférieure à 50 000 ou qu’une numération des leucocytes polymorphonucléaires est
inférieure à 1 000 par mm3 La numération des éléments formés dans le sang périphérique peut
continuer à chuter après arrêt du médicament, et atteindre les valeurs les plus basses après des
intervalles sans médicament de cinq à sept jours. Si cela est indiqué, recommencer le
traitement lorsque des signes définitifs de rétablissement de la moelle osseuse apparaissent
(sur des analyses successives de la moelle osseuse). Les patients dont le médicament est
stoppé jusqu’à obtention de valeurs sanguines périphériques ‘normales’ risquent d’échapper
au contrôle.
Des neuropathies périphériques motrices et sensorielles après consolidation avec des doses
élevées de cytarabine, de daunorubicine et d’asparaginase se sont produites chez les patients
adultes atteints de leucémie aiguë non lymphocytaire. Les patients traités avec des doses
élevés de cytarabine devront être observés pour la neuropathie étant donné qu’une altération
des dosages peut être nécessaire pour éviter des troubles neurologiques irréversibles.
Une toxicité pulmonaire sévère et parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire adulte
et un œdème pulmonaire sont survenus suite à des dosages élevés de cytarabine.
Lorsque des doses intraveineuses sont données rapidement, les patients ont fréquemment des
nausées et beaucoup vomissent pendant plusieurs heures après. Ce problème tend à être moins
sévère lorsque le médicament est donné en perfusion.
Une sensibilité abdominale (péritonite) et une colite positive au test de gaïac, avec
neutropénie et thrombopénie concurrentes, ont été rapportées chez des patients traités avec
des doses conventionnelles de cytarabine en association avec d’autres médicaments. Les
patients ont répondu à une prise en charge médicale non chirurgicale.
Une paralyse ascendante progressive retard ayant entraîné la mort a été rapportée chez les
enfants atteints de LMA suite à un traitement à la cytarabine intrathécale et intraveineuse à
des doses conventionnelles en association avec d’autres médicaments.
Patients présentant une insuffisance hépatique préexistante
Il convient de surveiller la fonction hépatique ainsi que la fonction rénale pendant le
traitement par la cytarabine. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique
préexistante, la cytarabine doit être administrée avec la plus grande prudence.
Des analyses régulières de la moelle osseuse, des fonctions hépatiques et rénales devront être
effectuées chez les patients recevant la cytarabine.
Comme les autres médicaments cytotoxiques, la cytarabine peut induire une hyperuricémie
secondaire à la lyse rapide des cellules néoplastiques. Le médecin devra surveiller le taux
d’acide urique du patient et être prêt à utiliser des mesures pharmacologiques et de soutien si
nécessaire pour contrôler ce problème.
Vaccins/Effets immunosuppresseurs/Augmentation de la susceptibilité aux infections
L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez les patients immunodéprimés
par des agents chimiothérapeutiques dont la cytarabine peut entraîner des infections sérieuses
ou mortelles. La vaccination au moyen d’un vaccin vivant devra être évitée chez les patients
recevant la cytarabine. Des vaccins inactivés pourront être administrés ; toutefois, la réponse à
de tels vaccins risque d’être diminuée.
Doses élevées
Le risque d’effets indésirables sur le SNC est plus élevé chez les patients qui ont reçu un
traitement antérieur du SNC, comme une chimiothérapie administrée par voie intrathécale, ou
une radiothérapie.
La transfusion concomitante de granulocytes doit être évitée car des cas d’insuffisance
respiratoire sévère ont été rapportés.
Des cas de cardiomyopathie entraînant la mort ont été rapportés après l’administration d’un
traitement expérimental à fortes doses par la cytarabine en association avec le
cyclophosphamide, dans le cadre de la préparation à une greffe de moelle osseuse.
4.5
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
5-Fluorocytosine
5-Fluorocytosine ne devra pas être administrée avec la cytarabine étant donné que l’efficacité
de 5-fluorocytosine s’est révélée être abolie durant un tel traitement.
Digoxine
Des diminutions réversibles des concentrations sériques à l’équilibre de digoxine et de
l’excrétion de glycoside rénal ont été observées chez les patients recevant bêta-acétyldigoxine
et des régimes de chimiothérapie contenant de la cyclophosphamide, de la vincristine et de la
prednisone avec ou sans cytarabine ou procarbazine. Les concentrations plasmatiques à
l’équilibre de digoxine n’ont pas semblé changer. Par conséquent, une surveillance des taux
de digoxine plasmatique peut être indiquée chez les patients qui reçoivent une association
semblable de régimes chimiothérapeutiques. L’utilisation de digitoxine pour de tels patients
peut être envisagée à la place.
Gentamicine
Une étude d’interaction in vitro entre la gentamicine et la cytarabine a révélé un antagonisme
lié à la cytarabine pour la susceptibilité aux souches de K. pneumoniae. Chez les patients
traités à la cytarabine avec gentamicine pour une infection à K. pneumoniae, un manque de
réponse thérapeutique rapide peut indiquer le besoin de réévaluation de la thérapie
antibactérienne.
Utilisation de la cytarabine en monothérapie ou en association à d’autres médicaments
immunosuppresseurs
En raison des propriétés immunosuppressives de la cytarabine, les infections virales,
bactériennes, fongiques, parasitaires ou saprophytes, de n’importe quelle localisation du
corps, peuvent être associées à l’utilisation de la cytarabine en monothérapie ou en
association à d’autres médicaments immunosuppresseurs après l’administration de doses
immunosuppressives affectant l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être
légères, mais aussi sévères et parfois mortelles.
4.6
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
La cytarabine est connue comme étant tératogène chez certaines espèces animales.
L’utilisation de la cytarabine chez les femmes qui sont ou peuvent être enceintes devra être
effectuée uniquement après examen soigneux des bénéfices et risques potentiels.
Les femmes doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant et jusqu’à 6 mois
après le traitement.
Allaitement
Ce produit ne devra pas normalement être administré à des patientes qui sont enceintes ni à
des mères qui allaitent.
Fertilité
Il n’a pas été mené d’études de fertilité visant à évaluer la toxicité de la cytarabine sur les
fonctions de reproduction. Une suppression gonadique, entraînant une aménorrhée ou une
azoospermie, peut survenir chez les patient(e)s recevant le traitement par cytarabine, en
particulier en association à des agents alkylants. En général, ces effets semblent être liés à la
dose et à la durée du traitement, et ils peuvent être irréversibles (voir rubrique 4.8). Étant
donné le potentiel mutagène de la cytarabine, il doit être conseillé aux hommes traités sous
traitement par la cytarabine et à leurs partenaires d’utiliser une méthode contraceptive
efficace durant le traitement et pendant 6 mois après le traitement.
4.7
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines
La cytarabine n’a pas d’influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des
machines. Malgré tout, les patients qui reçoivent une chimiothérapie peuvent avoir une
capacité réduite à conduire ou utiliser des machines et devront être prévenus de la possibilité
et on devra leur conseiller d’éviter de telles tâches s’ils sont affectés.
4.8
Effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec le traitement à la
cytarabine :
Les fréquences des effets indésirables sont définies au moyen de la convention suivante :
Très fréquent (≥1/10)
Fréquent (≥1/100 à <1/10)
Peu fréquent (≥1/1,000 à <1/100)
Rare (≥1/10,000 à <1/1,000)
Très rare (<1/10,000),
Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données
disponibles)
Les effets indésirables de la cytarabine sont dépendants de la dose. Les effets indésirables les
plus fréquents sont de type gastro-intestinal. La cytarabine est toxique pour la moelle osseuse,
et provoque des effets hématologiques indésirables.
Infections et infestations :
Peu fréquent : Septicémie (immunosuppression), cellulite au point d’injection.
Fréquence indéterminée : pneumonie, abcès hépatique
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Peu fréquent : lentigo.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Fréquent : anémie, mégaloblastose, leucopénie, thrombopénie.
Fréquence indéterminée : réduction du nombre de réticulocytes
La sévérité de ces réactions dépend de la dose et de la fréquence. Des changements cellulaires
dans la morphologie de la moelle osseuse et dans les frottis sanguins périphériques sont à
attendre.
Affections du système immunitaire :
Peu fréquent : anaphylaxie.
Fréquence indéterminée : œdème allergique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : anorexie, hyperuricémie.
Affections du système nerveux :
Fréquent : à des doses élevées, influence cérébelleuse ou cérébrale avec détérioration du
niveau de conscience, dysarthrie, nystagmus.
Peu fréquent : céphalées, neuropathie périphérique.
Fréquence indéterminée : toxicité nerveuse, névrite, sensation vertigineuse
Affections oculaires :
Fréquent : conjonctivite hémorragique réversible (photophobie, sensation de brûlure, troubles
visuels, augmentation du larmoiement), kératite.
Fréquence indéterminée : conjonctivite (peut survenir avec un rash)
Affections cardiaques :
Peu fréquent : péricardite.
Très rare : arythmies
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : pneumonie, dyspnée, maux de gorge.
Affections gastro-intestinales :
Fréquent : dysphagie, douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée, inflammation
ou ulcération buccale/anale.
Peu fréquent : œsophagite, ulcération œsophagienne, pneumatose kystique intestinale, colite
nécrosante, péritonite.
Fréquence indéterminée : pancréatite
Affections hépatobiliaires :
Fréquent : effets réversibles sur le foie avec augmentation des taux d’enzymes hépatiques.
Peu fréquent : ictère.
Fréquence indéterminée : dysfonction hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : effets indésirables réversibles sur la peau tels qu’érythème, dermatite bulbeuse,
urticaire, vascularite, alopécie.
Peu fréquent : ulcération cutanée, prurit, sensation de brûlure aux paumes et aux plantes de
pied.
Très rare : hidradénite eccrine neutrophilique
Fréquence indéterminée : Taches de rousseur, rougeurs
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Peu fréquent : myalgie, arthralgie.
Affections du rein et des voies urinaires :
Fréquent : insuffisance rénale, rétention urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent : fièvre, thrombophlébite au point d’injection.
Peu fréquent : douleur thoracique.
Syndrome de la cytarabine (Ara-C) (effet immunoallergique) :
Fièvre, myalgie, douleur osseuse, douleur thoracique occasionnelle, exanthème, conjonctivite
et nausées peuvent intervenir entre 6 et 12 heures après le début du traitement. Des
corticostéroïdes peuvent être envisagés en prophylaxie et en traitement. Si cela s’avère
efficace, le traitement à la cytarabine pourra être poursuivi.
Les effets indésirables dus au traitement par des doses élevées de cytarabine, autres que ceux
observés avec les doses classiques, incluent :
Toxicité hématologique :
Observée sous la forme d’une pancytopénie profonde qui peut durer 15-25 jours ainsi qu’une
aplasie médullaire plus sévère que celle observée aux doses classiques.
Infections et infestations : septicémie, abcès du foie
Affections du système nerveux :
Après un traitement avec des doses élevées de cytarabine, des symptômes d’influence
cérébrale ou cérébelleuse tels que changements de personnalité, vigilance altérée, dysarthrie,
ataxie, tremblements, nystagmus, céphalée, confusion, somnolence, sensations vertigineuses,
coma, convulsions, etc. apparaissent chez 8 à 37 % des patients traités. Des neuropathies
périphériques motrices et sensorielles ont également été rapportées avec un traitement à haute
dose. L’incidence chez les personnes âgées (>55 ans) peut être plus élevée. D’autres facteurs
de prédisposition sont les insuffisances hépatiques et rénales, un traitement précédent du SNC
(par ex. radiothérapie) et l’abus d’alcool. Les troubles du SNC sont dans la plupart des cas
réversibles.
Le risque de toxicité du SNC augmente si le traitement à la cytarabine – donné en dose IV
élevée – est associé à un autre traitement toxique du SNC tel que la radiothérapie ou à dose
élevée.
Toxicité cornéenne et conjonctivale : Une lésion réversible de la cornée et une conjonctivite
hémorragique ont été décrites. Ces phénomènes peuvent être prévenus ou diminués par
l’instillation d’un collyre à base de corticoïdes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané : éruption cutanée entraînant une
desquamation, une alopécie.
Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitiques ou saprophytiques, dans
n’importe quelle partie du corps, peuvent être associées à l’usage de la cytarabine seule ou en
association avec d’autres agents immunosuppresseurs suite à des doses
d’immunosuppresseurs qui affectent l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections
peuvent être modérées, mais elles peuvent aussi être graves.
Un syndrome à la cytarabine a été décrit. Il se caractérise par de la fièvre, une myalgie, des
douleurs osseuses, une douleur thoracique éventuelle, un rash maculopapuleux, une
conjonctivite et des malaises. Il se produit généralement entre 6 et 12 heures suite à
l’administration du médicament. Les corticostéroïdes se sont révélés être bénéfiques dans le
traitement ou la prévention de ce syndrome. Si les symptômes du syndrome sont
suffisamment sérieux pour recommander un traitement, les corticostéroïdes devront être
envisagés ainsi qu’une poursuite du traitement à la cytarabine.
Affections gastro-intestinales :
Notamment en cas de traitement avec des doses élevées de cytarabine, des réactions plus
graves peuvent apparaître en plus des symptômes courants. Une perforation intestinale ou la
nécrose des tissus avec iléus et péritonite ont été rapportés.
Des abcès du foie, une hépatomégalie, le syndrome de Budd-Chiari (thrombose veineuse
hépatique) et une pancréatite ont été observés après un traitement à dose élevée.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Des signes cliniques tels que ceux présents dans l’œdème pulmonaire/SDRA peuvent se
développer, notamment dans le traitement à dose élevée. Cette réaction est probablement due
à une lésion capillaire alvéolaire. Il est difficile de faire une évaluation des fréquences
(déclarées de 10 à 26 % dans diverses publications), étant donné que les patients sont
généralement en rechute où d’autres facteurs peuvent contribuer à cette réaction.
Autres :
Suite au traitement à la cytarabine, une cardiomyopathie et une rhabdomyolyse ont été
rapportées. Un cas d’anaphylaxie ayant entraîné un arrêt cardiopulmonaire aigu et ayant
nécessité une réanimation a été rapporté. Ceci s’est produit immédiatement après
l’administration intraveineuse de cytarabine.
Les effets indésirables gastro-intestinaux sont réduits si la cytarabine est administrée en
perfusion. Des glucocorticoïdes locaux sont recommandés en prophylaxie de la conjonctivite
hémorragique.
Aménorrhée et azoospermie (voir rubrique 4.6)
La cytarabine n’est pas recommandée pour une utilisation intrathécale ; toutefois, les effets
secondaires ont été rapportés avec un tel usage. Réactions systémiques attendues :
myélosuppression, nausées, vomissements. De temps à autre, une toxicité sévère de la moelle
épinière entraînant quadriplégie et paralysie, une encéphalopathie nécrosante, une cécité et
d’autres neurotoxicités isolées ont été rapportées.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est
importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de
déclaration dont les coordonnées figurent ci-dessous.
Agence fédérale des médicaments et des produits de santé
Division Vigilance
EUROSTATION II
Place Victor Horta, 40/ 40
B-1060 Bruxelles
Site internet: www.afmps.be
e-mail: [email protected]
4.9
Surdosage
Pas d’antidote spécifique. Prise en charge recommandée en cas de surdosage : cessation du
traitement, suivie par une prise en charge de la myélosuppression notamment une transfusion
de sang total ou des plaquettes et des antibiotiques le cas échéant. L’administration de 12
doses de 4,5 g/m2 par perfusion IV sur une heure toutes les 12 heures induit une toxicité
irréversible et mortelle sur le système nerveux central.
La cytarabine peut être retirée par hémodialyse.
5.
PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1
Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Analogue de la pyrimidine
Code ATC : L01BC01
La cytarabine, un analogue nucléoside de la pyrimidine, est un agent antinéoplasique, qui
inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique, spécifiquement au cours de la phase S du
cycle cellulaire. Elle a aussi des propriétés antivirales et immunosuppressives. Des études
détaillées sur le mécanisme de la cytotoxicité in vitro suggèrent que l’action primaire de la
cytarabine est l’inhibition de la synthèse de la désoxycytidine, par l’intermédiaire de son
métabolite actif triphosphaté, l’arabinofuranosyl cytosine triphosphate ou ARA-CTP, bien
que l’inhibition des kinases cytidyliques et l’incorporation du composé en acides nucléiques
peut également jouer un rôle dans ses actions cytostatiques et de destruction des cellules.
Les schémas à base de doses élevées de cytarabine peuvent venir à bout de la résistance des
cellules leucémique qui ne répondent plus aux doses classiques. Plusieurs mécanismes
semblent jouer un rôle dans cette résistance :
Augmentations de la quantité de substrat
Augmentation du pool intracellulaire d’ARA-CTP, étant donné la corrélation positive entre la
rétention intracellulaire d’ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.
5.2
Propriétés pharmacocinétiques
La cytarabine subit une désamination, qui la transforme en arabinofuranosyl uracile dans le
foie et les reins. Après administration intraveineuse chez les humains, seuls 5,8 % des doses
administrées sont intégralement excrétées dans l’urine sous 12 à 24 heures, 90 % de la dose
est excrétée en tant que produit désaminé inactif, l’arabinofuranosyl uracile (ARA-U). La
cytarabine semble être métabolisée rapidement, principalement par le foie et peut-être par le
rein. Après des doses intraveineuses uniques élevées, les taux sanguins chutent à des taux non
mesurables dans les 15 minutes chez la plupart des patients. Certains patients présentent une
circulation indétectable du médicament dès cinq minutes après injection. La demi-vie du
médicament est de 10 minutes.
Aux doses élevées, la concentration plasmatique maximale de cytarabine est 200 fois
supérieure à celle observée avec le schéma posologique classique. La concentration maximale
du métabolite inactif ARA-U est observée après seulement 15 minutes avec le schéma à dose
élevée. La clairance rénale est plus lente avec la cytarabine à dose élevée qu’avec la
cytarabine à dose normale. Les concentrations obtenues dans le liquide céphalo-rachidien
(LCR), après perfusion intraveineuse d’une dose élevée de cytarabine à 1-3 g/m2, sont
d’environ 100-300 nanogrammes/ml.
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 20 à 60 minutes environ après
l’administration sous-cutanée. À des doses comparables, elles sont significativement
inférieures aux concentrations plasmatiques obtenues après administration intraveineuse.
5.3
Données de sécurité préclinique
Il n’existe pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur en plus de celles déjà
incluses dans d’autres sections du Résumé des caractéristiques produit.
6.
DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Macrogol 400
Trométamol (pour l’ajustement du pH)
Eau pour préparations injectables
6.2
Incompatibilités
Incompatibilités avec : la carbénicilline sodique, la céphalothine sodique, le sulfate de
gentamicine, l’héparine sodique, le succinate sodique d’hydrocortisone l’insuline ordinaire, le
méthotrexate, le 5-fluorouracile, la nafcilline sodique, l’oxacilline sodique, la pénicilline G, la
benzylpénicilline sodique, le succinate sodique de méthylprednisolone et le succinate de
méthylprednisolone.
En revanche, l’incompatibilité dépend de plusieurs facteurs (p.ex., les concentrations du
médicament, les diluants spécifiques utilisés, le pH résultant, la température). Il convient de
consulter des références spécialisées afin d’obtenir les informations relatives aux
compatibilités spécifiques.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments mis à part ceux
mentionnés au paragraphe 6.6.
6.3
Durée de conservation
2 ans
Stabilité après ouverture : La stabilité chimique et physique après ouverture a été démontrée
dans une solution de chlorure de sodium pour préparation injectable (0,9 % p/v) et une
solution de dextrose pour préparation injectable (5% p/v) jusqu'à 24 heures à une température
inférieure à 25°C et jusqu’à 72 heures à 2 à 8°C.
D'un point de vue microbiologique, le produit devra être utilisé immédiatement. En cas
d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après ouverture sont
laissées à la responsabilité de l'utilisateur et ne seront généralement pas supérieures à 24
heures entre 2 et 8°C, à moins qu'une dilution n'ait eu lieu dans des conditions contrôlées et
aseptiques validées.
6.4
Précautions particulières de conservation
À conserver à une température non supérieure à 25°.
Ne pas réfrigérer ni congeler.
Pour les précautions de conservation du médicament dilué, se reporter à la rubrique 6.3.
6.5
Nature et contenu de l’emballage extérieur
Pour 1 ml,
La solution pour perfusion est contenue dans un flacon de 2 ml, en verre transparent de type I,
muni d'un bouchon caoutchouc gris de 13 mm et serti d’un opercule détachable de 13 mm en
aluminium bleu/bleu-roi.
Pour 5 ml,
La solution pour perfusion est contenue dans un flacon de 5 ml, en verre tubulaire transparent
de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’un opercule détachable de
20 mm en aluminium bleu/bleu-roi.
Pour 10 ml,
La solution pour perfusion est contenue dans un flacon de 10 ml, en verre tubulaire
transparent de type I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule
détachable de 20 mm en aluminium bleu/bleu-roi.
Pour 20 ml,
La solution pour perfusion est contenue dans un flacon de 20 ml, en verre transparent de type
I, muni d'un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule détachable de 20 mm
en aluminium bleu-roi.
Pour 40 ml,
La solution pour perfusion est contenue dans un flacon de 50 ml, en verre moulé transparent
de type I, muni d’un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule détachable de
20 mm en aluminium bleu-roi.
Pour 50 ml,
La solution pour perfusion est contenue dans un flacon de 50 ml, en verre moulé transparent
de type I, muni d’un bouchon caoutchouc gris de 20 mm et serti d’une capsule détachable de
20 mm en aluminium violet.
Présentations :
1 flacon de 1 ml, 5 flacons de 1 ml
1 flacon de 5 ml, 5 flacons de 5 ml
1 flacon de 10 ml
1 flacon de 20 ml
1 flacon de 40 ml
1 flacon de 50 ml
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6
Précautions particulières d’élimination et manipulation
Destiné exclusivement à un usage unique.
Si la solution apparaît décolorée ou contient des particules visibles, elle doit être éliminée.
Une fois ouvert, le contenu de chaque flacon doit être immédiatement utilisé. Éliminer tout
contenu non utilisé.
L’eau pour préparations injectables, 0,9 % (p/v) de solution saline ou 5 % (p/v) de dextrose
sont des liquides de perfusion couramment utilisés pour la cytarabine (voir rubrique 6.3). La
cytarabine pour perfusion ne doit être mélangée à aucun autre médicament, à l’exception de
ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
Directives relatives à la manipulation des produits cytotoxiques
Administration :
Ce produit doit être administré par, ou sous la surveillance directe d’un médecin qualifié,
expérimenté dans l’utilisation des produits chimiothérapeutiques anticancéreux.
Préparation :
•
•
•
•
La préparation des produits de chimiothérapie à administrer doit être réalisée
exclusivement par des professionnels ayant été formés à l’utilisation sure de ces
préparations.
Les manipulations telles que la dilution et le transfert dans des seringues doivent être
effectuées exclusivement dans les zones réservées à cet usage.
Le personnel effectuant ces procédures doit être muni d’un équipement de protection
adéquat, notamment des vêtements, des gants et des lunettes de protection.
Il est déconseillé aux femmes enceintes de manipuler des produits de chimiothérapie.
Élimination et contamination :
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en
vigueur.
Pour détruire, placer dans un sac à déchets de haut risque (pour cytotoxiques) et incinérer à
1100°C.
En cas de déversement, restreindre l’accès à la zone affectée et une protection adéquate
comprenant des gants et des lunettes de sécurité devra être portée. Limiter l’écoulement et
nettoyer la zone avec du papier absorbant. Les déversements pourront également être traités
avec de l’hypochlorite sodique 5 %. Le déversement pourra également être lavé à grande eau.
Placer le matériel contaminé dans un sac à déchets étanche pour cytotoxiques et incinérer à
1100°C.
7.
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Accord Healthcare Limited,
Sage House, 319 Pinner Road,
North Harrow,
HA1 4HF,
Royaume-Uni
8.
NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
BE435881 (1 ml)
BE435897 (5 ml)
BE435906 (10 ml)
BE435915 (20 ml)
BE457102 (40 ml)
BE457111 (50 ml)
9.
DATE DE PREMIÈRE
L'AUTORISATION
10.
DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE / DATE D’APPROBATION DU TEXTE
Date d’approbation: 05/2015
AUTORISATION/DE
RENOUVELLEMENT
DE