Une exposition bien quantifiée à la tuberculose constitue une

INT J TUBERC LUNG DIS 16(8):1033–1039
© 2012 The Union
Une exposition bien quantifiée à la tuberculose constitue
une mesure alternative fiable de l’infection tuberculeuse
A. M. Mandalakas,*†‡ H. L. Kirchner,§ C. Lombard,¶ G. Walzi,# H. M. S. Grewal,**,†† R. P. Gie,†
A. C. Hesseling†
* Section on Retrovirology and Global Health, Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas,
† Center for Global Health, Texas Children’s Hospital, Houston, Texas ; ‡ Desmond Tutu TB Centre, Department of
Pediatrics and Child Health, Stellenbosch University, Cape Town, South Africa ; § Geisinger Clinic, Danville,
Pennsylvania, USA ; ¶ Medical Research Council, Cape Town, # Molecular Biology and Human Genetics, Faculty of Health
Sciences, Stellenbosch University, Cape Town, South Africa ; ** Section of Microbiology and Immunology, The Gade
Institute, University of Bergen, Bergen, †† Department of Microbiology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway
RÉSUMÉ
Cape Town, Afrique du Sud.
Elaborer une mesure standardisée et fiable de l’exposition à la tuberculose (TB) dans les ménages qui
prennent en compte les facteurs de risque spécifiques aux enfants.
S C H É M A : Nous avons évalué l’exposition de 536 enfants à la TB. Les enfants ont été considérés comme infectés par
Mycobacterium tuberculosis si deux des trois tests d’infection étaient positifs. L’analyse des composantes principales
a identifié un petit groupe de composantes qui décrivent collectivement les expositions et contribuent à un score composite de contact. La régression logistique a permis d’évaluer les odds d’infection M. tuberculosis en rapport avec un
score croissant de contact après contrôle pour l’âge et pour un traitement antérieur de la TB.
R É S U LTAT S : Les quatre composantes suivantes ont constitué 68% de la variance des données : 1) TB maternelle et
proximité lors du sommeil, 2) degré d’infectiosité du cas-index, 3) durée de l’exposition, et 4) exposition à de multiples cas-index. Les composantes ont été dérivées à partir de 10 questions binaires qui ont contribué au score de contact (limites 1–10, médiane 5, limites interquartiles 25–75 4–7). Parmi les enfants âgés de 3 mois à 6 ans, subissant une
exposition au sein du ménage, les odds d’infection par M. tuberculosis ont augmenté de 74% (OR 1,74 ; IC95%
1,42–2,12) par point d’augmentation du score de contact.
C O N C L U S I O N S : Une exposition bien quantifiée à la TB est une bonne mesure de suppléance de l’infection par
M. tuberculosis chez les contacts infantiles dans les ménages dans un contexte à fardeau élevé ; elle pourrait guider
un traitement préventif ciblé sur les enfants comportant le risque le plus élevé d’infection par M. tuberculosis.
M O T S - C L É S : infection tuberculeuse latente ; pédiatrie ; enfants ; dépistage ; traitement préventif
CONTEXTE :
OBJECTIF :
LES ENFANTS portent approximativement 15% du
fardeau mondial de la maladie tuberculeuse (TB), ce
qui conduit à une estimation d’un million de cas de
TB pédiatrique chaque année.1 En l’absence d’un
traitement préventif approprié, les jeunes enfants encourent un risque élevé de progression de la maladie
primaire et de développement d’une maladie disséminée.2 Une identification précoce et précise des enfants infectés par Mycobacterium tuberculosis pourrait guider l’administration ciblée d’un traitement
préventif et prévenir la maladie TB chez les enfants
les plus vulnérables.
Il n’existe pas de « gold standard » pour la détection de l’infection par M. tuberculosis. Bien qu’il soit
utilisé en routine, le test cutané tuberculinique (TCT)
comporte une sensibilité et une spécificité limitées.
L’identification des gènes du génome de M. tubercu-
losis qui sont absents dans le bacille de Calmette et
Guérin (BCG,3 une souche de M. bovis) et dans la plupart des mycobactéries non-tuberculeuses,4 a été à la
base du développement de tests plus spécifiques quantifiant la production in vitro d’interféron-gamma par
des cellules T après stimulation au moyen d’antigènes
spécifiques de M. tuberculosis.5–7 Chez les enfants, on
estime que la spécificité des tests commerciaux approuvés de libération d’interféron-gamma (IGRA) est
de 91% pour le test basé sur ELISA (QuantiFERON
[QFT], Cellestis, Carnegie, VIC, Australia) et de 94%
pour le test basé sur ELISpot (T-SPOT.TB, Oxford
Immunotec, Oxford, UK) par comparaison avec 88%
pour le TCT.8
Dans beaucoup de contextes à fardeau élevé de
TB, l’utilité des tests d’infection est limitée, non seulement en raison de leur performance sub-optimale
Auteur pour correspondance : Anna Mandalakas, Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital, 1102 Bates St, FC-630,
Houston, Texas 77030, USA. Tel: (+1) 832 822 1038. Fax: (+1) 832 825 1281. e-mail: [email protected]
[Traduction de l’article : « Well-quantified tuberculosis exposure is a reliable surrogate measure of tuberculosis infection »
Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16(8): 1033–1039. http://dx.doi.org/10.5588/ijtld.12.0027]
2
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
chez les enfants mais aussi du fait de leur coût et de
l’insuffisance des capacités opérationnelles au sein des
services de santé de routine. Des preuves de plus en
plus nombreuses suggèrent que l’exposition à M. tuberculosis peut être quantifiée et servir de mesure alternative pour l’infection par M. tuberculosis.8–14 A
ce jour, les approches utilisées pour quantifier l’exposition à la TB ont été hétérogènes, ce qui rend difficile
une comparaison globale et ces approches ont inclus
des données qui ne sont pas régulièrement disponibles
dans les contextes à fardeau élevé.8–15
Nous avons visé à élaborer une mesure standardisée et fiable de l’exposition à M. tuberculosis dans le
ménage chez les enfants-contact, mesure qui prend en
considération les facteurs de risque spécifiques à l’enfant et qui est réalisable sur le plan opérationnel en
utilisant des données disponibles en routine.
POPULATION ÉTUDIÉE ET MÉTHODES
Contexte de l’étude et schéma
Au sein d’une étude en cours et basée sur la collectivité qui évaluait l’utilité des tests IGRA pour la détection de l’infection par M. tuberculosis, nous avons
évalué l’exposition à M. tuberculosis chez les enfants
au contact d’adultes chez lesquels la TB avait été
diagnostiquée en routine. L’étude se situe dans trois
collectivités pauvres de Cape Town, Province de
Western Cape, Afrique du Sud. Deux des collectivités
de l’étude sont adjacentes sur le plan géographique et
leur ethnie raciale est mixte. L’ethnie noire est prédominante dans la troisième collectivité.
Le taux global de déclarations de la TB dans la
Province de Western Cape est de 994/100.000 et il a
été de >1.000 pour 100.000 dans les collectivités de
l’étude. La TB signalée chez les enfants âgés de 0 à
13 ans constituait 17% des maladies dans la Province
et a conduit à un taux de déclaration de TB spécifique
pour l’âge de 620/100.000 en 2000 (données non
publiées, Département de la santé de Western Cape,
2009). Le risque annuel d’infection estimé était de
4,1% dans les deux premières collectivités où le TCT
était positif chez 30% des enfants âgés de 6 à 9 ans.16
Dans la troisième collectivité, en 2007 le TCT était
positif chez 26% des enfants âgés de 6 à 11 ans.17 La
vaccination par le BCG est administrée en routine à
la naissance (couverture de 99%).18
Eligibilité
Ont été considérés comme éligibles pour la participation les enfants âgés de 3 mois à 15 ans avec et sans
exposition connue à la TB. Les enfants chez qui une
exposition à la TB était connue ont été recrutés dans
les 3 mois suivant l’identification du cas-index par le
dispensaire TB de la collectivité. Les enfants des ménages voisins, dont les parents/tuteurs ne signalaient
aucune exposition connue à la TB, ont été inclus
comme témoins pour donner une mesure de l’exposi-
tion de base de la collectivité à la TB. On a inclus
jusqu’à quatre enfants par ménage en donnant la préférence aux enfants les plus jeunes. Les critères d’exclusion ont comporté un poids < 5 kg, une anémie
récemment démontrée (hémoglobine < 9 g/dl) et un
traitement en cours pour une maladie TB. L’inclusion
a été ajournée lorsqu’un TCT avait été exécuté au
cours des 12 semaines précédentes, lorsqu’on avait
administré un vaccin vivant atténué au cours des
6 semaines précédentes ainsi qu’en présence d’une maladie aiguë grave, respiratoire, diarrhéique ou neurologique. Les enfants infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ont été exclus de l’analyse
présentée dans ce manuscrit.
Mesures utilisées dans l’étude
On a recueilli des données sur l’âge, l’ethnie, la vaccination par le BCG et une exposition ou une maladie
antérieure de nature TB auprès des parents ou des tuteurs de l’enfant. Les mesures standard de poids et de
taille ainsi qu’un examen clinique ont été réalisés en
complément.
Des outils standard de collecte des données ont
été utilisés pour obtenir des informations des parents/
tuteurs et des cas-index TB concernant une exposition récente de l’enfant à la TB et pour extraire des
données de routine du registre de la TB. Des données
ont été colligées concernant le degré de contagiosité
du cas-index (statut du frottis et de la culture des crachats, durée de la toux, site de la maladie), la proximité de l’enfant à l’égard du cas-index (membre de la
famille ou tuteur de l’enfant, proximité lors du sommeil), ainsi que la durée de l’exposition de l’enfant à
l’égard du cas-index (nombre d’heures de contact
quotidien, nombre de mois de contact prolongé
dans le ménage). Le nombre de cas de TB au sein du
ménage a été calculé. Les caractéristiques du ménage ainsi que les indicateurs socio-économiques ont
été précisés grâce à un questionnaire concernant les
revenus.
Les tests VIH ont été réalisés chez tous les enfants
dont le statut VIH était inconnu (Test rapide Abbott
Determine HIV-1/2, Abbott Diagnostic, Hoofddorp,
The Nederlands). Les tests rapides positifs ont été
confirmés par ELISA (enfants âgés > 18 mois) et par
une réaction de polymérase en chaine de l’ADN (enfants âgés ⩽18 mois).
Les enfants ont subi trois tests indépendants pour
évaluer le statut initial d’infection par M. tuberculosis et celui existant lors du suivi à 3 mois. Pour le
TCT de Mantoux, on a employé 2 unités de tuberculine RT-23 (Statens Serum Institute, Copenhagen,
Denmark) injectées par voie intradermique à la face
antérieure de l’avant-bras gauche. Le plus grand diamètre transversal d’induration a été lu 48–72 h après
l’administration, en utilisant la technique de « la
pointe Bic » et un compas. On n’a pas exécuté le TCT
chez les enfants dont les antécédents faisaient état
Exposition comme alternative pour l’infection tuberculeuse
d’une ulcération lors du TCT. Les tests IGRA ont été
exécutés en respectant les directives du fabricant.19,20
La maladie TB a été dépistée chez tous les enfants
TB grâce à une recherche standard des symptômes,21
à un cliché thoracique et à une culture mycobactérienne des produits de tubage gastrique ou des crachats. Le cliché thoracique de face et de profil a été lu
en aveugle par deux experts indépendants au moyen
d’un instrument de classification radiologique international et standardisé de la TB infantile.22 Les enfants atteints de TB n’ont pas été exclus de l’analyse
puisqu’ils répondaient à notre définition d’infection.
Les enfants âgés de 0 à 5 ans dont le TCT était positif ou dont un contact TB était connu ont été référés
pour un traitement préventif de 6 mois à l’isoniazide
(TPI ; 10 mg/kg/jour) ; les enfants atteints d’une maladie TB ont été référés pour un traitement antituberculeux de 6 mois directement observé, conformément
aux directives nationales sud-africaines de lutte contre
la tuberculose. Pour la prise en charge clinique, les
enfants ont été considérés comme infectés par M. tuberculosis lorsque le TCT était ⩾ 10 mm.
L’étude a été approuvée par les comités d’éthique
de la recherche des Universités de Case Western Reserve et de Stellenbosch ainsi que par les autorités de
santé locales. Un consentement informé écrit a été obtenu de tous les parents ou tuteurs ; les enfants âgés
>7 ans ont donné eux-mêmes leur consentement.
Analyse statistique
En vue de l’analyse, on a considéré comme infectés
par M. tuberculosis les enfants dont les résultats positifs avaient été obtenus pour deux ou trois des trois
tests d’infection. On a utilisé les interprétations binaires des tests individuels. On a considéré comme
positif un TCT ⩾10 mm et un QFT et T-SPOT.TB en
fonction des directives des fabricants.19,20 On a exclu
de l’analyse les résultats indéterminés. Afin de déceler
les enfants dont le TCT ou l’IGRA avaient viré, on a
décrit le statut d’infection en fonction des résultats au
suivi à 3 mois. Pour cette définition alternative, l’infection a été considérée comme existante si deux tests
d’infection étaient positifs, que ce soit initialement ou
à 3 mois.
L’analyse univariée a été menée pour mesurer l’association entre le statut initial d’infection par M. tuberculosis et les variables d’exposition. Des comparaisons ont été menées en utilisant des versions
modifiées du χ2 de Pearson et du t-test afin de tenir
compte du regroupement des enfants au sein des ménages (effet de grappe). L’analyse en composante
principale (ACP), une technique de réduction de variables couramment utilisée, a décrit l’association entre
les mesures d’exposition TB et le statut d’infection
chez les enfants. Les résultats de l’ACP ont été utilisés
pour élaborer une mesure de l’infection par M. tuberculosis pratique sur le plan opérationnel ; celle-ci a
été décrite comme score de contact avec M. tubercu-
3
losis. En bref, le score de contact avec M. tuberculosis
est une mesure linéaire composite de l’exposition à
M. tuberculosis dérivée de la somme des réponses
binaires à dix questions. On a attribué aux réponses
binaires une valeur de 0 (non) ou de 1 (oui), ce qui a
entrainé que le score des contacts pouvait être potentiellement de 0 à 10. Une valeur de 0 reflète l’absence
d’exposition dans les ménages. Le coefficient α de
Cronbach a été utilisé pour mesurer la fiabilité et la
cohérence interne du score de contact.23 L’ACP a utilisé une approche conventionnelle et a fait pivoter
(c’est-à-dire a transformé de façon linéaire) la solution du facteur pour simplifier l’interprétation des résultats. Des données complémentaires concernant
l’ACP et l’élaboration du score de contact sont disponibles dans l’Appendice.
En vue de tester l’applicabilité du score de contact,
un modèle de régression logistique à effets aléatoires
a été utilisé pour estimer l’association entre le score
de contact et l’infection par M. tuberculosis, en tenant compte de l’existence de nombreux enfants
dans un ménage et en contrôlant des covariables cliniquement pertinentes, notamment l’âge et un traitement antérieur de TB. La régression logistique a été
complétée dans des sous-groupes dichotomisés avant
et après l’âge de 6 ans, puisque les enfants plus jeunes
sont plus susceptibles d’avoir été infectés par suite
d’une exposition à la TB dans le ménage. En outre,
on a complété la régression logistique au moyen
d’une définition alternative de l’infection en prenant
compte le virage des tests à 3 mois. Une analyse de régression exploratoire a été conduite pour examiner
l’applicabilité du score de contact avec M. tuberculosis chez les enfants avec ou sans exposition à la TB
dans le ménage. Les résultats sont présentés sous
forme d’odds ratio (OR) et d’intervalles de confiance
à 95% (IC95%).
RÉSULTATS
On a inclus entre janvier 2008 et janvier 2011, 536 enfants non-infectés par le VIH, y compris 350 enfants
ayant subi une exposition à la TB au sein du ménage et
286 témoins de la collectivité sans exposition connue
à la TB. Parmi les 350 enfants ayant été exposés au
domicile, les âges variaient de 3 mois à 15,6 ans
(moyenne 59 mois) ; un traitement antérieur pour TB
est signalé chez 7 des 360 enfants (4,9% ; Tableau 1).
Ces enfants provenaient de 182 ménages comportant
en moyenne 1,9 enfant par ménage. Les enfants définis comme infectés par M. tuberculosis ont été plus
susceptibles d’avoir été exposés à un cas-index présentant certaines caractéristiques d’intérêt d’exposition (Tableau 1). Sur 308 enfants dont les résultats
étaient disponibles pour le TCT et les deux IGRA, les
trois tests ont été positifs ou négatifs de manière
concordante chez 254/308 (82,5%) et les taux de
positivité des tests ont été similaires (TCT 56,9%,
4
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
Tableau 1 Caractéristiques des enfants dont on connait l’exposition à la TB dans le ménage (n = 350)
Tous les
enfants
(n = 350)
n/N (%)
Age, mois, médiane [limites interquartiles]†
Sexe féminin
Traitement antérieur pour TB†
Enfants avec résultats positifs pour les tests
individuels d’infection par M. tuberculosis‡
TST†
QFT-GIT†
T-SPOT.TB†
Enfants exposés aux cas-index ayant les
attributs suivants :
Mère†
Tuteur†
Dormir dans le même lit que l’enfant†
Dormir dans la même chambre que l’enfant†
Vivre dans le même ménage que l’enfant
Etre en contact quotidien avec l’enfant
Présence de la toux†
Présence d’une TB pulmonaire†
Frottis de crachats à bacilloscopie positive†
Plus d’un contact dans le ménage†
Enfants non-infectés
par M. tuberculosis*
(n = 185)
n/N (%)
Enfants infectés
par M. tuberculosis*
(n = 158)
n/N (%)
49 [25–81]
188/350 (54)
17/350 (4,9)
40 [20–62]
97/185 (52)
5/185 (2,7)
62 [38–107]
89/158 (56)
12/158 (7,6)
151/350 (43)
158/332 (48)
139/324 (43)
7/185 (4)
7/176 (4)
4/172 (2)
140/158 (89)
151/155 (97)
134/148 (91)
92/350 (26)
89/345 (26)
94/348 (27)
166/348 (48)
334/350 (95)
331/348 (95)
240/343 (70)
306/319 (96)
193/328 (59)
46/350 (13)
41/185 (22)
34/182 (19)
36/184 (20)
68/184 (37)
174/185 (94)
172/184 (94)
115/180 (64)
153/165 (93)
88/169 (52)
15/185 (8)
50/158 (32)
54/156 (35)
57/157 (36)
96/157 (61)
153/158 (97)
152/157 (97)
121/156 (78)
146/147 (99)
99/152 (65)
29/158 (18)
* Mesure initiale de l’infection par M. tuberculosis : l’infection est définie si deux des trois tests d’infection (TCT, QFT-GIT, T-SPOT.TB) sont positifs. Le statut d’infection par M. tuberculosis n’a pas pu être défini chez 7 enfants.
† Différence significative (P < 0,05) entre les valeurs des enfants infectés par M. tuberculosis et celles des enfants non-infectés.
‡ Les résultats indéterminés de l’IGRA ont été exclus de l’analyse 18 résultats pour le QFT-GIT et 26 pour le T-SPOT.TB.
TB = tuberculose ; TCT = test cutané tuberculinique ; QFT-GIT = QuantiFERON®-TB Gold In-Tube ; IGRA = Test de libération de l’interféron-gamma.
175/308 ; QuantiFERON [QFT] 52,4%, 161/308 et
T-SPOT.TB 57,1%, 176/308). De la même manière, on
a considéré 53,9% (166/308) de ces enfants comme
infectés par M. tuberculosis selon la définition de
deux tests d’infection positifs ou plus.
L’ACP a identifié dix questions qui ont été regroupées en quatre groupes, chacun d’entre eux décrivant un aspect unique de l’exposition à la TB. Les
dix questions réunies décrivaient 68% de la variance
des données observées (Tableau 2). Le premier groupe
de questions (questions 1 à 4) décrivait la proximité
lors du sommeil et la TB de la mère, et rendait compte
de 28% de la variance des données. Le deuxième
groupe de questions (questions 5 à 7) décrivait le degré de contagiosité du cas-index et rendait compte
de 16% de la variance des données. Les questions 8
et 9 décrivaient la fréquence de l’exposition de l’enfant au cas-index et expliquaient de manière conjointe 13% de la variance des données. La question
10 quantifiait le nombre d’adultes atteints de TB dans
le ménage et expliquait à elle seule 11% de la variance
des données. Nous avons retenu les trois dernières
questions, car elles avaient une signification épidémiologique et étaient aisément mesurées dans un contexte
à fardeau élevé (Tableau 2). En cohérence avec la nature multi-dimensionnelle de notre score de contact,
le coefficient α de Cronbach était de 0,58 pour le
score composite de contact et respectivement de 0,81,
0,48 et 0,58 pour les composantes un, deux et trois.
Après contrôle pour l’âge et pour un traitement
antérieur pour M. tuberculosis, le score de contact
était significativement associé à l’infection par M. tu-
berculosis. Pour chaque augmentation d’une unité du
score de contact, le risque d’infection augmentait de
54% (OR 1,54 ; IC95% 1,30–1,82, Tableau 3). Un
enfant dont le score de contact était de 10 avait donc
49 fois plus de risque d’être infecté qu’un enfant dont
le score de contact était de 1. Les résultats étaient similaires lorsque l’on estimait l’association entre le
score de contact et la définition alternative d’infection
par M. tuberculosis prenant en compte les virages du
test au 3ème mois (OR ajusté [aOR] 1,54 ; IC95%
1,30–1,82). Lorsque l’analyse se limitait aux enfants
<6 ans (n = 251), on a noté une association plus
étroite entre le score de contact et l’infection par
M. tuberculosis (OR 1,74 ; IC95% 1,42–2,12), alors
que la répartition des scores de contact restait inchangée (extrêmes 1–10, médiane 5, limites interquartiles 25%–75% 4–7 ; Tableau 3). L’analyse de régression contrôlant pour l’interaction entre l’âge et le score
de contact a montré une différence significative dans
la performance du score de contact chez les enfants
âgés <6 ans par rapport à ceux > 6 ans (P = 0,024).
Chez les enfants dont l’exposition au sein du ménage était connue, le score de contact de M. tuberculosis variait d’une valeur de 1 à 10 (valeur médiane 5,
limites interquartiles 25%–75% 4–7). La sensibilité
et la spécificité du score de contact pour l’identification des enfants atteints d’une infection par M. tuberculosis variaient en sens inverse, la sensibilité
étant la plus élevée lorsque les valeurs de score de
contact étaient plus basses. Chez les enfants âgés
<6 ans, un score de contact ⩾4 avait une sensibilité
de 97% et une spécificité de 21%. A l’inverse, un
Exposition comme alternative pour l’infection tuberculeuse
5
Tableau 2 Questionnaire à 10 items à partir duquel a été
déterminé le score de contact de M. tuberculosis (n = 304)*
Groupes de
questions†
Un Deux Trois Quatre
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Questions individuelles
1 Le cas-index est-il la mère de l’enfant ?
2 Le cas-index est-il le tuteur de l’enfant ?
3 Le cas-index dort-il dans le même lit
que l’enfant ?
4 Le cas-index dort-il dans la même
chambre que l’enfant ?
5 Le cas-index tousse-t-il ?
6 Le cas index a-t-il signalé une TB
pulmonaire ?
7 Le cas-index a-t-il des crachats positifs à
la bacilloscopie ?
8 Le cas-index vit-il dans le même
ménage que l’enfant ?
9 Le cas-index voit-il l’enfant chaque
jour ?
10 Y a-t-il plus d’un cas adulte de TB dans
le ménage de l’enfant ?
* 46 enfants ont été exclus de l’analyse en composantes principales en raison
du manque de données.
† L’analyse en composantes principales a regroupé les questions en quatre
groupes, chacun d’eux décrivant un aspect unique de l’exposition des participants à l’étude à la TB.
TB = tuberculose.
score de contact ⩾7 avait une sensibilité de 48% et
une spécificité de 89% (Figure).
Par comparaison avec les contacts, les témoins de
la collectivité étaient plus âgés (âge médian 60 mois,
limites interquartiles 25%–75% 25–107) et moins
susceptibles d’avoir des tests QFT et T-SPOT.TB positifs ; 34% des témoins de la collectivité répondaient
à notre définition d’infection par M. tuberculosis. On
n’a pas noté de différence dans les taux de positivité
du TCT ou dans les traitements antérieurs pour TB
entre les contacts et les témoins de la collectivité. Les
analyses exploratoires ont examiné la performance
du score de contact sur un échantillon élargi incluant
également les enfants-témoins de la collectivité. Dans
ce modèle (n = 536), après contrôle pour l’âge et le
traitement antérieur pour TB, le score de contact variat de 1 à 10 (valeur médiane 4, limites interquartiles
25%–75% 1–6) et l’association entre le score de
contact et l’infection par M. tuberculosis était plus
Figure Répartition du score de contact de M. tuberculosis
stratifiée en fonction du statut d’infection et de la performance
du test à différentes limites séquentielles de positivité. La distribution du score de contact de M. tuberculosis parmi les enfants
âgés < 6 ans avec et sans infection par M. tuberculosis est illustrée dans le graphique de répartition des fréquences. La sensibilité et la spécificité du score de contact à différentes limites de
positivité sont représentées respectivement par les lignes noires
et grises.
faible (aOR 1,27 ; IC95% 1,17–1,38). L’association
entre un traitement TB antérieur et une infection par
M. tuberculosis devenait plus étroite (aOR 3,84 ;
IC95% 1,24–11,93), alors que l’association avec l’âge
restait inchangée.
DISCUSSION
Le traitement préventif réduit de manière substantielle la progression de la TB, la morbidité et la mortalité chez les contacts étroits des cas de TB.24,25
Comme les tests d’infection par M. tuberculosis ne
sont pas disponibles de manière régulière dans les
contextes à fardeau élevé, l’Organisation Mondiale de
la Santé recommande le TPI chez les enfants jeunes et
les enfants infectés par le VIH en contact étroit avec
un cas contagieux de TB, quel que soit le résultat du
test d’infection par M. tuberculosis.26 Néanmoins, en
ciblant un plus petit groupe d’enfants plus susceptibles d’être infectés et donc de bénéficier du TPI, on
pourrait utiliser les ressources limitées de manière
ciblée pour améliorer la mise en route et l’adhésion
Tableau 3 Association entre le statut initial d’infection par M. tuberculosis* et le score de contact de M. tuberculosis avec
contrôle pour l’âge et un traitement antérieur pour la TB
Groupe d’âge analysé
3 mois–15 ans
(n = 350)
Covariées
OR non ajusté
(IC95%)
OR ajusté
(IC95%)
3 mois–5 ans
(n = 254)
OR non ajusté
(IC95%)
OR ajusté
(IC95%)
6–15 ans
(n = 96)
OR non ajusté
(IC95%)
OR ajusté
(IC95%)
Score de contact de
M. tuberculosis
1,50 (1,28–1,76) 1,54 (1,30–1,81) 1,73 (1,43–2,10) 1,74 (1,42–2,12) 1,20 (0,90–1,61) 1,21 (0,90–1,62)
Age, mois
1,01 (1,01–1,02)
1,02 (1,00–1,04)
1,00 (0,98–1,02)
Traitement antérieur pour TB
1,52 (0,42–5,49)
2,18 (0,40–12,03)
1,07 (0,14–8,00)
* Mesure initiale de l’infection par M. tuberculosis où le sujet est défini comme infecté si deux des trois tests d’infection (TCT, QFT-GIT, T-SPOT.TB) ont été positifs.
TB = tuberculose ; TCT = test cutané tuberculinique ; QFT-GIT = QuantiFERON®-TB Gold In-Tube.
6
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
au TPI, qui dans les contextes à fardeau élevé est habituellement entre médiocre et inexistante.27–30 Nos
observations illustrent le fait que le degré d’exposition d’un enfant à M. tuberculosis peut être quantifié
de manière fiable en utilisant les données disponibles
en routine et qu’il est en association avec le risque
d’infection. Une exposition correctement quantifiée
pourrait dès lors fournir un instrument pratique pour
guider l’administration ciblée d’un traitement préventif dans les contextes où les ressources limitées
empêchent de tester pour l’infection ou pour traiter
l’ensemble des enfants exposés dans le ménage.
Nous avons décrit l’exposition à la TB chez les
enfants-contact dans le ménage en mesurant l’association entre les variables d’exposition et le statut
d’infection par M. tuberculosis. Comme il n’existe
pas de mesure de référence « gold standard », nous
avons utilisé les trois tests actuels les plus courants
d’infection par M. tuberculosis afin de déterminer le
statut d’infection des enfants. En limitant nos analyses aux enfants sains, non-infectés par le VIH, chez
qui la performance du test est susceptible d’être plus
fiable, nous avons été capables d’arriver à un degré
élevé de concordance des tests (83%) et à maximaliser
la précision du diagnostic.
Nous avons utilisé des techniques analytiques bien
établies pour élaborer un instrument simple pour
quantifier l’exposition à la TB chez les enfants et pour
prédire le risque d’infection par M. tuberculosis en se
basant sur les données disponibles en routine. Cette
mesure pratique d’exposition devrait dès lors être
réalisable sur le plan opérationnel, même dans des
contextes à ressources limitées. En cas d’application
chez les enfants-contact dans le ménage âgés < 6 ans
pour lesquels le TPI est recommandé,26 un enfant
dont le score de contact est de 10 est 162 fois plus
susceptible d’être infecté par M. tuberculosis qu’un
enfant dont le score de contact est de 1. Dans les
contextes à ressources imitées et n’ayant pas accès à
des tests fiables d’infection, l’impact le plus important peut être obtenu en utilisant les ressources disponibles pour cibler les enfants dont le risque d’infection TB est le plus élevé. Parmi les enfants-contact
dans le ménage, âgés < 6 ans dans notre contexte,
la valeur limite de ⩾ 6 du score de contact permettrait de cibler le TPI chez 57% des enfants infectés
tout en réduisant de 76% un traitement inutile d’enfants non-infectés. Un seuil approprié à chaque
contexte devrait se baser de manière pragmatique sur
les ressources des systèmes de santé disponibles et devrait prendre en compte idéalement le coût du soustraitement ou du sur-traitement pour le système de
soins de santé et pour la collectivité.
Notre analyse illustre le risque significatif d’infection chez les enfants exposés à une TB de leur
mère ou leur tuteur et lie ce risque à la proximité lors
du sommeil. Cette observation est cohérente avec les
études antérieures illustrant que 50% des jeunes enfants d’Afrique du Sud hospitalisés pour TB avaient
un cas-index ou un cas-source connu ; la majorité de
ces cas-index était les parents, habituellement la
mère.31 Nos données insistent sur l’importance du
dépistage des enfants exposés à la TB de leur mère.
Le risque d’infection par M. tuberculosis chez
les enfants associé à la contagiosité du cas-index.
Bien que nous ayons colligé les données sur de multiples caractéristiques des cas-index qui pourraient
servir de marqueurs de contagiosité,8 l’utilité de plusieurs observations a été limitée par leur faible fiabilité (par exemple, la durée de la toux) et par leur disponibilité irrégulière (par exemple, la quantification
du frottis de crachats). Nous avons quantifié la contagiosité du cas-index de manière fiable en utilisant des
données simples, disponibles en routine et dont les
facteurs de risque sont reliés entre eux, notamment le
statut du frottis de crachats (positif/négatif), la TB
pulmonaire déclarée au registre TB (oui/non) et la
présence d’une toux actuelle (présente/absente).
Notre score de contact avec M. tuberculosis constitue une méthode pratique pour quantifier de manière systématique le degré d’exposition des enfants à
la TB dans le ménage. Le score a des performances
fiables chez les enfants jusqu’à l’âge de 15 ans et des
performances comparables lorsque le statut d’infection par M. tuberculosis est défini à la fois au début et
lors du suivi. Ces donnés suggèrent que notre mesure
pourrait être un instrument de recherche utile pour
quantifier de manière fiable les divers degrés d’exposition des enfants à la TB, et pour faciliter les comparaisons standardisées d’une étude à l’autre.
L’utilité de notre score de contact peut être différente dans d’autres contextes épidémiologiques. Dans
les ménages atteints par le VIH, la dynamique de transmission peut varier, car les adultes infectés par le VIH
peuvent être moins contagieux et la ré-exposition à la
TB peut être plus fréquente.32 Notre score de contact
peut aussi être moins utile dans les ménages où les
modalités du sommeil et la composition du ménage
sont différentes et être plus utile dans des contextes à
plus faible fardeau de TB où la transmission est plus
susceptible de survenir dans le ménage. Toutefois,
dans ce contexte à fardeau élevé, notre score de
contact décrit 80% du risque d’infection d’un enfant,
ce qui suggère que jusqu’à 20% des contagions surviennent en dehors de la maison. Cette hypothèse est
renforcée par nos observations qui démontrent que
34% des enfants chez qui aucune exposition à la TB
n’est connue sont infectés par M. tuberculosis. Des
études complémentaires s’imposent pour valider ce
score de contact dans des contextes et des populations différents.
CONCLUSION
Nos observations illustrent que le risque d’infection
des enfants par M. tuberculosis peut être facilement
quantifié en utilisant des données disponibles en routine dans des contextes à ressources variables et à
Exposition comme alternative pour l’infection tuberculeuse
taux élevés de transmission de M. tuberculosis. Dans
les contextes où les ressources limitées empêchent
l’administration d’un traitement préventif à tous les
jeunes enfants au contact d’une TB dans le ménage,
nos observations peuvent aider à orienter de manière
systématique l’utilisation de la prévention de la TB
vers les enfants encourant le risque le plus élevé d’infection par M. tuberculosis et peuvent aider ainsi à
réduire le fardeau considérable de maladie TB chez
les enfants en focalisant les ressources sur une amélioration de la mise en route du TPI et de l’adhésion
thérapeutique.
Remerciements
Les auteurs remercient les enfants et les familles qui ont participé
bénévolement à cette étude. Ils remercient également le SUN Immunology Group à l’Université Stellenbosch pour un appui infatigable de laboratoire et pour la réalisation des tests de libération de
l’interféron-gamma. Ce travail a bénéficié d’un soutien du National Institute of Allergy and Infectious Disease au National Institute
of Heath (R01A0766199) et de la Norwegian Cooperation for
Higher Education (NUFU : NUFUPRO-2007/10183). AM a bénéficié d’un appui salarial du Département d’Etat des Etats-Unis pour
ses services en tant que Senior Fulbright Scholar en Afrique du Sud
pendant la réalisation de ce travail. Le coût d’achat des tests
QuantiFERON a été supporté par la Foundation for Innovative
New Diagnostics, Genève, Suisse. Les tests et les kits T-SPOT.TB
ont été achetés à prix réduits chez le fabricant. Les sources de financement n’ont joué aucun rôle dans la mise en œuvre du projet,
son analyse ou l’exposé de ses résultats.
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8
The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease
APPENDICE
Il n’y a pas de « gold standard » pour le diagnostic
de l’infection par Mycobacterium tuberculosis. Des
preuves nouvelles suggèrent qu’une exposition bien
quantifiée à la tuberculose (TB) pourrait constituer
une mesure alternative robuste pour l’infection par
M. tuberculosis. Parmi les enfants-contact d’Afrique
du Sud, nous avons cherché à élaborer une mesure
standardisée et fiable de l’exposition à M. tuberculosis dans le ménage qui prend en compte les facteurs
de risque spécifiques à l’enfant et qui est réalisable sur
le plan opérationnel grâce à l’utilisation des données
disponibles en routine.
Méthodes
Nous avons évalué l’exposition à la TB chez 536 enfants d’Afrique du Sud parmi lesquels 350 avaient
été exposés récemment dans le ménage. Un enfant a
été considéré comme infecté par M. tuberculosis si
deux ou trois des tests d’infection étaient positifs.
L’analyse en composantes principales a identifié un
ensemble discontinu de composantes qui collectivement permet de décrire l’exposition et a contribué à
un score composite de contact. La régression logistique a évalué les risques d’infection par M. tuberculosis, en rapport avec un score croissant de contact
tout en contrôlant pour l’âge et les antécédents de
traitement antituberculeux.
Description élargie de l’analyse
en composantes principales
En vue d’identifier les domaines d’exposition dans le
ménage chez les enfants âgés de 3 mois à 15 ans,
l’analyse en composantes principales (ACP) a été menée en utilisant comme unité l’estimation antérieure
dans la collectivité.1 L’ACP a pris en compte initialement toutes les variables en association avec l’infection de base par M. tuberculosis (P > 0,20) dans
l’analyse univariée. La méthode axiale principale a
été utilisée pour extraire les composantes, et ceci a été
suivi par une rotation varimax (orthogonale). Les
variables ont été éliminées de l’analyse lorsqu’elles
étaient associées à des composantes multiples ou ne
pesaient que de manière indépendante sur les composantes. Le modèle final a retenu les variables qui
contribuaient aux composantes disposant de valeurs
propres > 1. Pour l’interprétation du type de facteur
de rotation, on a considéré qu’une variable pesait sur
une composante donnée si la charge du facteur était
> 0,40 pour cette composante et < 0,40 pour les
autres. Afin d’élaborer une mesure de l’infection par
M. tuberculosis pratique sur le plan opérationnel, un
score basé sur les facteurs a été dérivé en additionnant les réponses des variables ayant une charge démontrée pour les composantes retenues. La mesure
composite linéaire d’infection par M. tuberculosis
qui en résultait, c’est-à-dire le score de contact avec
M. tuberculosis, a été obtenue par le somme des ré-
ponses binaires à 10 questions. On a donné aux réponses binaires une valeur de 0 (non) ou de 1 (oui),
ce qui a entrainé la possibilité pour le score de contact
de s’étaler de 0 à 10. Dès lors, une valeur de 0 reflète
l’absence d’exposition dans le ménage. On a utilisé le
coefficient α de Cronbach pour mesurer la fiabilité et
la cohérence interne du score de contact.2
Résultats de la ACP
Entre janvier 2008 et janvier 2011, on a inclus dans
l’étude principale 536 enfants non-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine avec ou sans exposition à la TB, y compris 350 enfants dont l’exposition à la TB dans le ménage était connue (Tableau 1).
L’ACP a permis d’identifier quatre composantes
qui décrivaient 68% de la variance des données et
avaient des valeurs propres > 1,09 (Tableau 2) ; la
composante suivante dont la valeur était la plus élevée avait une valeur propre de 0,84. La première
composante a décrit la proximité lors du sommeil et
la maladie chez la mère et a été définie par quatre
items rendant compte de 28% de la variance. La deuxième composante a été la contagiosité du cas-index
qui a été définie par trois items et a rendu compte de
16% de la variance. Les trois items terminaux pesaient sur deux composantes qui expliquaient respectivement 13% et 11% de la variance. Nous avons retenu ces deux composantes finales car elles avaient
une signification épidémiologique et pouvaient être
mesurées facilement dans le contexte de notre étude
(Tableau 2). Pour le score composite de contact, le
coefficient α de Cronbach a été de 0,58 et respectivement de 0,81, 0,48 et 0,58 pour les composantes un,
deux et trois.
Discussion élargie de l’ACP
Nos observations illustrent le fait que le degré de
l’exposition d’un enfant à M. tuberculosis peut être
quantifié de manière fiable et peut déterminer de façon
précise l’existence d’une infection. Une exposition bien
quantifiée pourrait dès lors fournir un instrument
pratique pour orienter l’administration ciblée d’un
traitement préventif à l’isoniazide (TPI) en éliminant
potentiellement toute dépendance à l’égard des tests
d’infection. Notre mesure peut constituer aussi un
outil de recherche utile pour les études de précision
du diagnostic exigeant que l’exposition à la TB soit
quantifiée et contrôlée pour une analyse multivariée.
Nous avons utilisé l’ACP, une technique de réduction variable pour décrire l’exposition des enfants à
la TB lors des contacts dans les ménages avec des
adultes chez qui la TB avait été récemment diagnostiquée en routine au dispensaire TB. L’ACP a identifié
quatre composantes qui expliquent ensemble une large
fraction de la variance des données. Le coefficient de
fiabilité de notre mesure multidimensionnelle est modestement approprié (alpha Cronbach = 0,58) et reflète l’inclusion des divers éléments qui déterminent
l’exposition. Les quatre composantes ont été dérivées
Exposition comme alternative pour l’infection tuberculeuse
à partir de 10 observations binaires facilement mesurées qui reposent sur les données disponibles en routine. Cette mesure pratique devrait pour cette raison
être réalisable sur le plan opérationnel, même dans
des contextes à ressources limitées.
La composante qui décrit la plus grande partie de
la variance des données a été dérivée de quatre observations qui reflètent la maladie de la mère et la
proximité lors du sommeil. Notre analyse prouve de
manière quantitative que chez les enfants en Afrique
du Sud, une part significative de la transmission de
M. tuberculosis survient dans la chambre où l’enfant
dort et est en association avec la TB chez sa mère
ou son tuteur. Cette observation est cohérente avec
les études antérieures illustrant le fait que 50% des
jeunes enfants en Afrique du Sud hospitalisés pour
TB avaient rencontré un cas-index ; la majorité de ces
cas-index étaient les parents, habituellement la mère.3
Nos observations sont également en faveur de l’utilisation faite antérieurement de la proximité lors du
sommeil comme mesure alternative de l’infection.4
Cet ensemble croissant d’évidences éclaire la pertinence de la TB chez la mère et insiste sur l’importance
du dépistage de la TB et de l’administration du TPI
aux enfants dont les mères sont atteintes de TB. L’utilisation de ces facteurs de risque simples pour cibler
l’administration du TPI pourrait avoir un impact significatif sur la prévention de la maladie et améliorer
le rapport coût-efficacité du TPI dans les contextes à
fardeau élevé.
La composante suivante qui contribue de manière
significative à notre mesure alternative de l’infection
par M. tuberculosis est la contagiosité du cas-index.
Nous avons colligé des données sur les caractéristiques
multiples des cas-index comme marqueurs de contagiosité.5 L’utilité de certaines observations dans notre
échantillon s’est toutefois avérée limitée par leur fiabilité médiocre (par exemple, la durée de la toux) ou
leur disponibilité irrégulière (par exemple, la quantification des frottis de crachats). La composante qui
décrit la contagiosité du cas-index a été finalement
composée de trois observations simples et fiables qui
sont disponibles en routine : le statut des frottis de
crachats (binaire), la TB pulmonaire déclarée au registre TB et la présence de toux. Dans la plupart des
contextes, les travailleurs de soins de santé devraient
être aptes à utiliser cette composante de notre score
de contact pour cibler l’administration du TPI.
Les composantes restantes qui contribuent au score
de contact de M. tuberculosis ont quantifié le nombre
de cas-index dans le ménage et décrit la durée de l’exposition de l’enfant dans le ménage. Bien que ces
mesures soient pertinentes dans un contexte où le taux
annuel d’infection est élevé, ces observations peuvent
être moins utiles pour la prédiction d’une infection
tuberculeuse dans les contextes à fardeau plus faible de
TB. Il est dès lors important que notre score de contact
avec M. tuberculosis soit validé chez les enfants vivant
9
dans des contextes où les fardeaux de TB sont divers
et où la composition des ménages est différente.
Notre score de contact de M. tuberculosis a été élaboré pour produire une méthode pratique de quantification systématique du degré d’exposition des enfants à M. tuberculosis au sein du ménage. Lorsqu’on
se limite aux enfants âgés < 6 ans, l’association entre
le score de contact de M. tuberculosis et le statut d’infection est plus étroite. Dès lors, les performances de
notre mesure sont les meilleures chez les plus jeunes
enfants où la majorité des expositions TB est supposée survenir dans le ménage. Chez les enfants âgés
<6 ans, un enfant dont le score de contact est de
10 encourt un risque 162 fois supérieur d’être infecté
par M. tuberculosis qu’un enfant dont le score de contact est de 1. Par comparaison, lorsqu’on applique
notre score aux enfants jusqu’à l’âge de 15 ans, un
enfant dont le score de contact est de 10 a 48 fois
plus de risque d’être infecté par M. tuberculosis qu’un
enfant dont le score de contact est de 1. Les performances de notre score de contact sont comparables
lorsque le statut d’infection par M. tuberculosis est
défini uniquement par son état initial par comparaison avec une définition alternative longitudinale d’infection par M. tuberculosis prenant en compte le virage des tests. Ces données suggèrent que notre score
pratique de contact est une mesure fiable de l’infection par M. tuberculosis chez les enfants d’Afrique du
Sud ayant été exposés à la TB au sein du ménage et
ceci dans une large fourchette d’âges. Une identification précise des enfants atteints d’infection par M. tuberculosis pourrait être un instrument puissant pour
orienter le ciblage du TPI. Les tests d’infection par
M. tuberculosis actuellement disponibles n’ont qu’une
sensibilité et une spécificité limitées chez les enfants et
ont des coûts prohibitifs dans beaucoup de contextes
à fardeau élevé. Nos observations illustrent le fait que
le risque d’infection par M. tuberculosis chez les enfants peut être quantifié facilement et de manière fiable
au moyen d’une mesure pratique de l’exposition utilisable dans des contextes à ressources variées et à taux
élevés de transmission de M. tuberculosis.
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