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TRANSPLANTATION RÉNALE / KIDNEY TRANSPLANTATION
INFERTILITÉ ET GREFFE RÉNALE
http://www.lebanesemedicaljournal.org/articles/63-3/review3.pdf
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David ATALLAH , Charbel SALAMEH , Nadine EL KASSIS , Joelle SAFI
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Fouad LUTFALLAH , Lina BEJJANI , Wadih GHANAME , Maroun MOUKARZEL
Atallah D, Salameh C, El Kassis N, Safi J, Lutfallah F, Bejjani L,
Ghaname W, Moukarzel M. Infertilité et greffe rénale. J Med
Liban 2015 ; 63 (3) : 138-143.
Atallah D, Salameh C, El Kassis N, Safi J, Lutfallah F, Bejjani L,
Ghaname W, Moukarzel M. Infertility and kidney transplantation. J Med Liban 2015 ; 63 (3) : 138-143.
RÉSUMÉ • Il est bien connu que l’insuffisance rénale altère profondément le système endocrinien, bien plus chez la femme du
fait de l’hyperprolactinémie, affectant la fertilité, les cycles ovulatoires, la libido ainsi que la croissance chez les adolescents.
La transplantation rénale qui se présente comme la meilleure
solution aux problèmes de l’insuffisance rénale ainsi que la dialyse, s’avère moins efficace pour rétablir un fonctionnement intact de l’axe hypothalamo-hypophysaire-gonadique à cause des
différents immunosuppresseurs prescrits. Cependant quand ces
médicaments sont bien gérés, la transplantation rénale améliore
significativement la fonction sexuelle, le taux d’hyperprolactinémie baisse considérablement (100% en IRC, 60% en dialyse
et 35% en post-transplantation).
Mots-clés: insuffisance rénale, système endocrinien, hyperprolactinémie, fertilité, dialyse, transplantation rénale
ABSTRACT • Renal failure impairs the endocrine system,
especially in women, due to hyperprolac-tinemia, altering
fertility, ovulatory cycles, libido and growth in adolescents.
Renal transplantation is considered the best solution to the
problems of renal failure and and of dialysis, as evidenced
by comparing the rate of hyperprolactinemia (100% in chronic renal failure, 60% in patients on dialysis and 35% in posttransplantation).
Kidney transplant is less efficient for restoring perfect
function of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis due in
part to the immunosuppressant regimens prescribed. When
these drugs are properly managed, transplantation will restore near normal sexual function.
INTRODUCTION
transplantation rénale réussie. Les femmes adultes atteintes
d’IRC présentent des irrégularités menstruelles, une anovulation et une infertilité [12-14]. Avec l’aggravation de
l’insuffisance rénale, les irrégularités menstruelles progressent vers l’oligoménorrhée puis l’aménorrhée [12,
15-16]. Des anomalies de la pulsatilité de la LH et de la
prolactinémie y sont impliquées [12].
On observe souvent un taux élevé de LH [17] avec
absence du pic pré-ovulatoire et une augmentation du
rapport LH/FSH [14]. La réponse de la LH après administration de la gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
est retardée et prolongée alors que la réponse de la FSH
est normale [12, 17-18]. L’hyperprolactinémie est présente dans presque 100% des cas et est due à une sécrétion de plus de trois fois la normale de prolactine par
l’hypophyse avec une réduction de plus de 30% de sa
clairance [14, 19-21]. Cette hyperprolactinémie s’accompagne souvent d’une galactorrhée. L’augmentation de la
sécrétion de prolactine est due à une baisse de la sensibilité des cellules lactotropes à l’action inhibitrice de la
dopamine [20].
Parmi les femmes réglées, seulement 50% ont des
cycles ovulatoires et parmi celles qui ont des cycles irréguliers, aucune femme n’a de cycle ovulatoire [20]. Une
augmentation de la leptine chez ces patientes constitue
un autre facteur de dérégulation du cycle menstruel [22]
en jouant un rôle sur la libération pulsatile de la GnRH.
L’insuffisance rénale chronique (IRC) s’associe à une
altération profonde de la fertilité et de la sexualité masculine et féminine [1-2]. Elle entraîne un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysaire avec une
augmentation du taux de la follicle-stimulating hormone
(FSH), de la luteinizing hormone (LH) et de prolactine et
une baisse du taux d’œstrogène, de progestérone et de
testostérone [3-6]. Plus la période sous dialyse est longue
et plus le rétablissement de la fonction sexuelle posttransplantation est faible [7-9].
Chez les femmes, ces troubles se manifestent par des
irrégularités du cycle menstruel, une aménorrhée, une
baisse de la fertilité, une baisse de la libido et des chances
d’atteindre un orgasme [10]. La cause de cette infertilité
n’est pas complètement élucidée. Les anomalies de l’axe
hypothalamo-hypophyso-ovarien dépendent de l’âge du
début de l’insuffisance rénale chronique, de sa durée et de
sa sévérité [11].
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFERTILITÉ
Chez les patientes atteintes d’IRC
Chez les adolescentes atteintes d’une IRC, le retard de
la ménarche est superposable au retard de l’âge osseux.
La maturation sexuelle se termine rapidement après une
1
Service de Gynécologie-Obstétrique (GYN-OB), CHU Hôtel-Dieu de France, Université St. Joseph (HDF-USJ), Beyrouth, Liban.
ServiceGYN-OB, Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon, France. 3ServiceGYN-OB, CHU (USEK) Hôpital Notre-Dame du Secours, Jbeil, Liban.
4
Service d’Urologie, HDF-USJ, Beyrouth, Liban.
Correspondance : Dr David Atallah.
e-mail: [email protected]
2
138 Journal Médical Libanais 2015 • Volume 63 (3)
Chez les hommes atteints d’IRC
Chez les hommes, l’hyperurémie est associée à la suppression de la fonction testiculaire. La testostérone dans la
vie sexuelle a une double action, centrale sur la libido et
périphérique sur les corps caverneux et par conséquent sur
l’érection [23]. La testostérone libre et conjuguée baissent
alors que le taux de l’œstrogène et de la prolactine augmente ce qui entraîne un dysfonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique avec des répercusions sur la
qualité du sperme [24-25]. La fonction sexuelle, la mobilité, la vitalité et la morphologie des spermatozoïdes sont nettement altérées avec la progression de la maladie [26-27]
entraînant un dysfonctionnement de la spermatogenèse et
de la fonction endocrine [28-29]. Quatre-vingt-dix pour
cent des patients hyperurémiques présentent une oligospermie [30] avec réduction de la mobilité des spermatozoïdes
en raison d’un défaut de maturation [26-27] et plus des
2/3 présentent un déficit androgénique. Un arrêt précoce du
processus de spermatogenèse avec des anomalies histologiques testiculaires seraient responsables de l’altération de
la qualité du sperme [31]. L’index de fertilité (IF = densité
du sperme 106/ml x mobilité du sperme x morphologie du
sperme) permet d’évaluer la qualité du sperme vis-à-vis
du nombre, de la morphologie et de la mobilité. Il est de
13,2 chez les hommes sains alors qu’il est de 0,23 chez les
hyperurémiques.
L’hémodialyse améliore l’état de santé des patients ainsi
que leur longévité mais n’améliore pas de façon significative leur fertilité [11, 31]. Ceci est probablement dû au fait
qu’elle ne corrige pas complètement les troubles métaboliques et l’hyperurémie et ne rétablit pas la fonction rénale
endocrine. Le taux de testostérone chez ces patients reste
suboptimal avec des taux élevés de FSH, LH et prolactine
[31-33]. Les métabolites de l’urée sont impliqués dans le
dysfonctionnement testiculaire par toxicité directe. En plus
on assiste avec la dialyse à une élimination d’une partie
de la testostérone ce qui aggrave les troubles sexuels. Le
trouble des hormones sexuelles pourrait avoir un impact
sur les systèmes cardiovasculaires et musculosquelettique.
Chez les enfants et les adolescents, plus le début de l’insuffisance rénale est précoce et plus l’altération de la fonction reproductive est altérée [34]. Chez les adolescents en
insuffisance rénale terminale, le nombre de spermatogonies dans les tubes séminifères et le nombre de cellules
germinales est significativement plus bas que chez les adolescents en bonne santé [35]. Chez ces adolescents, l’anomalie la plus fréquente est l’élévation de la LH alors que la
FSH et la testostérone sont dans la limite de la normale
[36]. Après transplantation rénale les troubles de la spermatogenèse peuvent être irréversibles [34].
IMPACT DE LA GREFFE RÉNALE
SUR LA FONCTION REPRODUCTIVE
Deux prises en charge sont possibles pour les patients
souffrant d’une insuffisance rénale au stade terminal : la
dialyse et la greffe rénale. Malgré une amélioration de la
fertilité sous dialyse avec une baisse du taux de la prolacD. ATALLAH et al. – Infertilité et greffe rénale
tinémie, une fertilité normale ne peut être obtenue qu’après
une transplantation rénale réussie [37, 38]. Celle-ci permet
une amélioration de la durée et de la qualité de vie ainsi
que de la fertilité et du désir sexuel en comparaison avec la
dialyse même si la satisfaction sexuelle reste modeste [10,
39]. Le pronostic après une greffe rénale est généralement
excellent avec une survie à 1 an de l’ordre de 95% à 99%
et à 10 ans de l’ordre de 80% [40].
Chez la femme
Chez les femmes, en cas de succès de la transplantation, les cycles menstruels sont de retour souvent dans
l’année suivant la transplantation [41] et l’ovulation a
lieu en moyenne 5 à 6 mois après la transplantation [4243]. Cependant les irrégularités menstruelles restent
un problème assez fréquent chez les transplantées [44].
En effet le dysfonctionnement de l’axe hypothalamohypophyso-ovarien résultant de la toxicité de l’urémie
ne peut être rétabli à 100% chez toutes les patientes après
transplantation [45-46]. La reprise de la fonction de l’axe
hypothalamo-hypophysaire dépend du bon fonctionnement du greffon et de l’état général de la patiente [47].
Le taux d’hyperprolactinémie chez les patientes souffrant d’une insuffisance rénale chronique est de 100%
environ, chez les patientes dialysées de 60% et chez les
transplantées de 35% [46]. Le taux du pic ovulatoire de
LH est nettement inférieur chez les femmes transplantées [48]. On retrouve des cycles normaux dans 50% des
cas, une oligo/hypo/aménorrhée dans 30% et une hyperménorrhée dans 20% des cas [13, 47]. ßCes résultats sont
discordants avec d’autres qui montrent l’absence de différence en termes de régularité des cycles et de l’incidence de cycles ovulatoires chez les patientes transplantées et la population générale [48]. Un traitement par
faible dose de bromocriptine peut aider à restaurer la
fonction sexuelle en cas d’hyperprolactinémie [49].
Une grossesse non planifiée augmente les risques
sur la santé de la femme transplantée quelle que soit son
issue [50]. Dans la plupart des cas, ces femmes ne sont
pas au courant de l’amélioration de leur fertilité ce qui
mène à des grossesses non désirées [51-52]. Le sujet de
la contraception doit être abordé même avant la transplantation. Des cycles ovulatoires peuvent survenir à partir de deux mois après la transplantation. Une éventuelle
ligature tubaire peut être réalisée lors de la greffe rénale
chez les patientes qui ont déjà accompli leur projet parental. Une contraception œstro-progestative à faible dose
est conseillée ainsi que les méthodes mécaniques. L’effet
inflammatoire des dispositifs intra-utérins est réduit par
les immunomodulateurs avec augmentation du risque infectieux [53]. Une consultation au planning familial est à
envisager de préférence avant la greffe.
Chez l'homme
Les hommes sous hémodialyse présentent un dysfonctionnement des cellules de Leydig et un taux bas de
testostérone qui se normalise après transplantation avec
normalisation de la LH [54]. Un taux très élevé de FSH
Journal Médical Libanais 2015 • Volume 63 (3) 139
avant la transplantation rénale, une longue durée sous
dialyse et une faible mobilité des spermatozoïdes [8]
pourrait être un facteur de mauvais pronostic sur la récupération de la fertilité en post-transplantation [29]. La
fonction rénale peut être rétablie assez rapidement après
transplantation. L’élimination des toxines se fait progressivement et la fonction testiculaire reprend. Le taux
des hormones sexuelles, FSH et LH, la qualité du sperme
et la qualité de vie sexuelle chez les patients ayant une
hyperurémie sont nettement améliorés [55-56]. L’étude
histologique des testicules montre elle aussi une amélioration après transplantation. Certaines études ont montré
que le taux de testostérone revient à la normale mais le
taux de FSH et LH reste souvent élevé [30]. Quatre-vingts
pour cent des transplantés du rein reprennent leur activité sexuelle deux à six mois après la transplantation [57].
Un délai de deux ans après la transplantation donne les
mêmes chances de fertilité que chez les hommes fertiles
en bonne santé [58] avec des index de fertilité comparables [57]. Cet avantage de la transplantation doit être
pris en compte dans la prise en charge des jeunes hommes
en insuffisance rénale chronique [31, 33].
L’hyperprolactinémie est elle aussi responsable de l’infertilité chez les hommes et sa correction est moindre chez
les hommes que chez les femmes transplantées. Le retour
à une fonction sexuelle normale (spermatogenèse, érection, libido, orgasme, éjaculation) est 35% moindre chez
les hommes que chez les femmes [59].
Plus de 40% des hommes transplantés du rein ont
moins de 50 ans d’où la problématique des troubles de la
fertilité et de l’érection liés au traitement immunomodulateur [60]. La durée d’exposition à ces traitements contribue au dysfonctionnement des spermatozoïdes [34].
Corticoïdes, tacrolimus, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, sirolimus et everolimus sont les molécules les plus utilisées. Les traitements immunosuppresseurs à base d’agents alkylants sont souvent à l’origine
d’une insuffisance ovarienne [61] mais toutes les études
ne sont pas concordantes. Certaines montrent l’absence
d’effet sur la fonction gonadique clinique et biologique
des différents traitements immunosuppresseurs [62].
Effet des immunosuppresseurs sur la fonction
reproductive
Parmi leurs conséquences sur la fertilité, les corticoïdes exercent un effet freinateur sur l’axe hypothalamohypophysaire en diminuant la sécrétion de la GnRH, de
la FSH et de la LH. Une action ovarienne directe des corticoïdes sur la gamétogenèse [63] entraîne une baisse de
la testostérone [60], de la concentration et de la mobilité
des spermatozoïdes ainsi que du volume de l’éjaculat en
altérant les enzymes acrosomales [64].
Le tacrolimus et la cyclosporine exercent un effet
négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire et sur les cellules de Leydig. À forte dose, ils interfèrent avec la liaison
de l’œstrogène à son récepteur [60, 65]. Certaines études
ont montré que le pic plasmatique de progestérone en
milieu du cycle est nettement plus bas chez les femmes
140 Journal Médical Libanais 2015 • Volume 63 (3)
transplantées sous tacrolimus avec un taux de prolactine
plus élevé. Le cyclophosphamide est connu pour sa toxicité gonadique chez les hommes et les femmes.
Le sirolimus agit en inhibant la synthèse de l’ADN et
des protéines et par conséquence entraîne l’arrêt des
cycles cellulaires d’où son effet suppresseur sur les lymphocytes B et T [66]. Il permet alors de prévenir les
rejets aigus. Il a l’avantage de faire partie des nouvelles
molécules peu toxiques sur le greffon avec un moindre
risque de néphropathies chroniques et de rejet chronique
en inhibant la prolifération des cellules endothéliales et
musculaires lisses [67]. En revanche il pourrait entraver
la fonction testiculaire en post-transplantation [68]. En
effet il exerce un effet immunosuppresseur et antiprolifératif sur les tumeurs et les cellules musculaires lisses
mais aussi sur le développement des spermatogonies
d’où une toxicité gonadique [69]. Nous assistons à une
baisse du taux de la testostérone avec une augmentation
de la GnRH, de la FSH, de la LH et de la SHBG (sex hormone binding protein) [60, 68, 70]. Il serait responsable
d’une atrophie testiculaire dans certains cas entraînant
des répercussions irréversibles sur la fonction sexuelle
[71]. Certaine études ont même montré l’absence d’amélioration du taux de testostérone attendu après la transplantation rénale chez les patients traités par sirolimus
[68]. La durée du traitement joue un rôle. Les jeunes patients sous sirolimus doivent être informés du risque
d’altération de leur fertilité ainsi que du manque d’information sur la réversibilité de ces troubles et doivent être
suivis régulièrement. Le relais du sirolimus par le tacrolimus pourrait améliorer la fertilité [66].
Sous traitement immunomodulateur, 20% à 50% des
patientes présentent des irrégularités menstruelles (aménorrhée, oligoménorrhée, hyperménorrhée, méno-métrorragies) [72]. Quatre-vingts pour cent des patientes ont des
cycles ovulatoires. Trente pour cent des patientes ont une
hyperprolactinémie. La restauration de la fonction ovarienne après la transplantation rénale n’est donc pas toujours parfaite. Un suivi gynécologique régulier doit être
proposé à ces femmes [39].
Un traitement par testostérone chez les hommes et par
GnRH chez les femmes pourrait être une solution. La
conservation de sperme et d’ovocytes pourrait en être
une autre [2]. Les techniques de transplantation de cellules germinales ovariennes et testiculaires relèvent du
domaine de la recherche actuellement.
GROSSESSE ET TRANSPLANTATION RÉNALE
L’infertilité après transplantation rénale réussie est de
l’ordre de 10% [50]. Elle est comparable à celle de la population générale. Une grossesse est autorisée au moins
un an après la transplantation. Une grossesse bien programmée présente peu ou pas de risques sur la survie du
greffon. Souvent les grossesses sont obtenues naturellement après transplantation.
Environ 2 à 5% des femmes transplantées ayant l’âge
de procréation tombent enceintes [73]. Bien que les
D. ATALLAH et al. – Infertilité et greffe rénale
complications maternelles et fœtales soient fréquentes,
plus de 80% des grossesses se prolongent au-delà du
1er trimestre [10]. Une attente d’au moins un an après la
transplantation est conseillée avant de débuter une
grossesse [74]. Toutefois, 5 ans après la transplantation,
le risque d’altération de la fonction du greffon dans le
post-partum augmente à cause de la prévalence de néphropathie chronique du greffon [74]. L’autorisation de
débuter une grossesse est donnée si la patiente est en
bon état général et si la greffe est réussie et stable : délai
d’au moins un an entre la transplantation et le début de
grossesse, créatininémie < 2 mg/dl, absence d’épisode
récent de rejet aigu, TA < 14/9, protéinurie < 0,5 g/24 h,
prednisone < 15 mg/24 h, azathioprine < 2 mg/kg/24 h,
cyclosporine < 4 mg/kg/24 h et une échographie normale
du greffon [75].
Le risque d’insuffisance ovarienne précoce est de 5 à
20% chez les patientes transplantées du rein. Plusieurs
facteurs pourraient en être responsables : les maladies
auto-immunes associées à l’insuffisance rénale chronique, le traitement par cyclophosphamide et les traitements immunosuppresseurs [72].
PLACE DE LA PROCRÉATION MÉDICALEMENT
ASSISTÉE (PMA) CHEZ LA GREFFÉE RÉNALE
La première grossesse médicalement assistée après
transplantation rénale date de 1956.
La prise en charge en procréation médicalement assistée (PMA) peut se faire avec succès en cas de besoin et
sans risque sur le greffon [76-77]. Son but est d’aboutir
à une grossesse monofœtale afin de réduire les risques
de grossesses multiples notamment dans le cas d’hyperstimulation ovarienne, en d’autres termes de donner
naissance à un enfant en bonne santé sans compromettre
l’état de santé de la mère.
Les avantages de la PMA sont qu’elle permet d’accomplir le projet parental et de préserver la possibilité de
reproduction du couple. Ses inconvénients découlent des
complications des traitements de la fertilité qui peuvent
compromettre la vie du greffon, de l’augmentation de
l’incidence de grossesses multiples avec augmentation
du risque de prééclampsie et d’accouchement prématuré.
Il existe par ailleurs un risque de transmission de la maladie héréditaire responsable de l’insuffisance rénale
chronique chez la mère comme les reins kystiques ou la
mucoviscidose [11].
Une approche multidisciplinaire est nécessaire pour
la prise en charge en PMA : vérification de l’état général
de la patiente, du fonctionnement du transplant, de l’état
psychosocial du couple et de l’absence de contrindications éthiques. Il faut s’assurer que le taux d’immunosuppresseurs dans le sang est au nadir, et que la prophylaxie antivirale est terminée. Le but de l’évaluation
psychosociale est de s’assurer de la prise en charge de
l’enfant en cas de complications maternelles. Certains
points sont à éclaircir avec la patiente et sa famille :
diminution de l’espérance de vie maternelle, augmentaD. ATALLAH et al. – Infertilité et greffe rénale
tion du risque de complications obstétricales comme
l’HTA, la prééclampsie, l’accouchement prématuré avec
tous les risques encourus par le fœtus. L’avis d’un
comité éthique est à demander à chaque fois que c’est
possible. Avant d’avoir recours à la PMA, le médecin
doit prendre en considération les répercussions de la
grossesse sur le greffon et sur l’état de santé de la femme
ainsi que les risques potentiels pour le fœtus [11].
Chez les patientes présentant des cycles anovulatoires, l’induction peut être faite par citrate de clomifène,
le letrozole ou des injections d’agonistes de la LHRH.
Le taux de grossesses gémellaires sous citrate de clomifène est de 5 à 10% et le taux de grossesses triples ou
plus est de moins de 1% [78]. L’induction par letrozole
donne des résultats similaires au citrate de clomifène
avec un moindre risque de grossesses multiples [79]. Le
traitement par les agonistes de la LHRH donne plus de
risque de grossesses multiples mais certaines patientes
ne répondent qu’à ce traitement. Une thromboprophylaxie n’est pas indiquée systématiquement sauf chez les
patientes ayant des facteurs de risque indépendamment
de la transplantation.
Chez les femmes transplantées, le syndrome d’hyperstimulation ovarienne peut entraîner un dysfonctionnement rénal par le biais de l’hypovolémie efficace ou de
la compression mécanique par l’ovaire augmenté de volume. En cas d’hyperstimulation ovarienne, le transfert
d’embryon doit être ajourné.
Concernant les fécondations in vitro (FIV), réduire le
nombre d’embryons transférés à chaque cycle est le
meil-leur moyen pour éviter les grossesses multiples. Le
transfert des embryons au stade de blastocyste doit être
privilégié.
Pour les femmes chez qui une grossesse n’est pas
autorisée, trouver une mère porteuse ou adopter un enfant restent des choix bien qu’ils posent encore plus de
problèmes éthiques.
CONCLUSION
L’insuffisance rénale chronique entraîne une altération
sévère de la fertilité et de la sexualité masculine et féminine. La transplantation rénale permet de rétablir au
moins partiellement ces fonctions. Les traitements immunosuppresseurs présentent souvent des effets secondaires
plus ou moins sérieux sur la fertilité. Le recours à la procréation médicalement assistée est possible quand il est
justifié.
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