Rapport détaillé du projet

Création et utilisation de profils à partir de
vecteurs représentant des molécules
Yoann Dufresne
Février 2013
Encadrants : Maude Pupin, Laurent Noé
Projet recherche, Master 2 MoCAD
1
Table des matières
1 Introduction
4
2 État de l’art
2.1 Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR) . . . . . .
2.2 Inférence de document . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2.2.1 Analyse de corpus de documents avec TF-IDF . . . . . .
5
5
6
6
3 Contribution
3.1 Prédiction d’activités . . . . . .
3.1.1 Prédiction monomèrique
3.1.2 Prédiction peptidique .
3.2 Analyse expérimentale . . . . .
3.2.1 Protocole expérimental
3.2.2 Indicateurs de qualité .
3.2.3 Résultats . . . . . . . .
4 Conclusion et perspectives
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2
1
Introduction
Dans la nature un certain nombre de bactéries et de champignons produisent
naturellement des molécules pharmacologiquement intéressantes appelées peptides non ribosomiques (NRP)[5]. Ces molécules sont des peptides (polymères
dont les monomères sont reliés entre eux par des liaisons peptidiques) de petite
taille synthétisés en dehors des ribosomes. Contrairement aux peptides ribosomiques, plus largement étudiés, les NRP ne sont pas uniquement composés des
20 acides aminés communs. Le fait de pouvoir composer des peptides avec des
monomères différents, tels que des lipides ou des sucres par exemple, permet
d’obtenir une diversité bien plus grande avec la possibilité d’avoir des cycles
(voir Figure 1).
Figure 1 – Exemple de NRP : "Quinomycin B"
Ces molécules sont très intéressantes d’un point de vue pharmacologique car
un grand nombre de molécules actives ont été découvertes. Les activités de
ces molécules sont variées [1]. Parmi elles, on compte des anti-tumeurs, des
antibiotiques, des anti-inflammatoires et bien d’autres types de produits actifs.
Actuellement, une partie de l’équipe de recherche Bonsai du Laboratoire d’Informatique Fondamentale de Lille travaille sur le sujet, en étroite collaboration
avec le laboratoire ProBioGEM de Lille1. La collaboration de ces équipes a permis de créer NORINE [2], la première base de donnée mondiale regroupant les
NRP. Autour de NORINE se sont construits plusieurs projets et c’est au sein
de l’un d’eux qu’intervient mon travail.
Bien que les NRP soient intéressants, ils sont très difficiles à produire et analyser. Ces difficultés rendent la détection de nouveaux composants actifs très
3
coûteux. L’idée du projet est d’essayer de contourner cette phase de synthèse
pour la détection en essayant d’inférer les activités de nouveaux NRP via l’utilisation de modèles de prédiction informatiques.
Dans ce rapport, j’aborderai tout d’abord l’état de l’art fait autour de la
prédiction en parlant de trois axes principaux déjà existants. Deuxièmement,
j’expliquerai comment j’ai regroupé certaines de ces techniques afin de créer
une nouvelle approche. Enfin, j’expliquerai ma démarche expérimentale et mes
résultats.
2
État de l’art
Dans la bibliographie existante, je me suis intéressé à 2 axes principaux que
je vais développer ici. Le premier est une série de méthodes regroupées sous le
nom de QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship). Cette méthode
permet de faire de la prédiction d’activité de molécules à partir de ses propriétés
physico-chimiques. C’est un principe très utilisé par les chimistes pour prédire
les activités de molécules et c’est donc naturellement qu’il a été mon premier axe
de recherche. Le second axe parle de recherche de documents dans un corpus à
partir d’une requête. Cet axe peut paraître surprenant au regard du sujet mais
il est issu du fait que nous cherchions de nouvelles techniques pour faire de la
prédictions à partir de notre façon particulière de représenter les molécules. Cet
axe va me permettre d’adapter certaines méthodes issues d’algorithmique de
probabilités d’apparition de mots dans un texte.
2.1
Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR)
QSAR est un concept développé depuis les 1860 environ [9] et qui consiste
à dire que l’activité d’une molécule est liée à ses propriétés physico-chimiques.
Plus précisément, d’après ce concept, l’activité est reliée aux propriétés physicochimiques des sites de liaisons des molécules (dit sites actifs). Par exemple, si
une molécule a globalement une charge négative, elle se liera sans doute plus
facilement avec des molécules ayant une charge globalement positive. Ceci permet aux molécules d’avoir des affinités avec certaines, ainsi que des antagonismes
avec d’autres. En suivant cette règle, on peut dire que deux molécules identiques
ont la même activité. En plus des propriétés physico-chimiques, des modèles de
plus en plus complexes sont venus ajouter des affinités par topologie 2D puis
3D[7]. Ces modèles essayent de prendre en compte les structures 2D et parfois
3D des molécules dont on cherche à prédire l’activité, en plus de leurs propriétés
physico-chimiques.
En utilisant les concepts de QSAR, des modèles de prédictions ont été créés
avec comme dogme "Si deux sites actifs sont très semblables, alors leurs activités
vont être très proches" [8]. Bien que ce dogme soit très attrayant, deux articles
récents ont soulevé des controverses. Le premier des deux, intitulé "QSAR :
4
Dead or alive ?"[4] explique que le dogme n’est pas entièrement vrai. Parfois
deux molécules très proches l’une de l’autres ont des activités bien différentes.
Le comportement des sites actifs parait être plus chaotique dans certains cas.
Le second article intitulé "The Trouble with QSAR (or How I Learned To Stop
Worrying and Embrace Fallacy)"[6], traite de problèmes découverts autour des
méthodes d’expérimentation. Un certain nombre de scientifiques ayant obtenus
de très bons résultats expérimentaux avec leurs méthodes d’apprentissage dérivées du concept de QSAR avaient en fait obtenus de faux résultats, issus de
sur-apprentissages de leurs modèles. D’après cet article, les performances des
méthodes d’apprentissages issues du concept sont à revoir à la baisse et des
alternatives de prédiction sont à concevoir.
2.2
Inférence de document
Ce que je vais présenter ici est une technique de recherche dans un corpus
de documents afin d’extraire le document le plus pertinent par rapport à une
requête (phrase ou suite de mots) donnée. Cette partie peut paraître à première
vue assez éloignée de mon sujet mais il est possible de faire un parallèle assez
simple. Mon sujet peut se résumer à rechercher la bonne activité d’une molécule
donnée en fonction d’un corpus de binômes molécule/activité connus.
Tout ce qui est présenté ici est issu de la thèse de Howard Robert Turtle [10]
ainsi que de l’article qu’il a coécrit avec W. Bruce Croft [11].
2.2.1
Analyse de corpus de documents avec TF-IDF
Les bases de TF-IDF (Term Frequency - Inverse Document Frequency)
Concept La méthode TF-IDF est une méthode informatique de pondération
permettant d’évaluer l’importance des termes dans un document relativement à
un corpus de document. Le poids d’un terme augmente selon deux facteurs : le
nombre d’occurrences du terme dans le document où il est trouvé et la fréquence
d’apparition de ce terme dans le corpus de documents.
Le poids est obtenu en utilisant la formule :
w(m, d) = tf (m, d) × idf (m)
où tf (m, d) est la fréquence du terme m dans le document d où il est trouvé et
idf (m) est la fréquence inverse de document (expliqué plus tard).
tf tf (m, d) est donc la fréquence du terme m dans le document d. La formule
pour le calcul de tf est donc très simple :
tf (m, d) =
nb fois m dans d
nb mots dans d
5
Plus le terme m est présent dans le document d et plus son poids augmente.
Malheureusement, les mots les plus fréquents ne sont souvent pas les plus intéressants. Il s’agit souvent de pronoms ou d’articles qui ne reflètent pas le contenu
du document. Les mots qui nous intéressent sont les mots fréquents qui ne font
pas partis de cette catégorie. Le terme idf est présent pour cette raison.
idf La fréquence inverse de document permet de mesurer l’importance de
chaque terme dans le corpus de texte complet. Cette partie de la formule a
pour but de trouver les termes les plus discriminants et donc moins fréquents
dans le corpus total. La formule utilisée est donc la suivante :
nb de documents du corpus
idf (m) = log
nb documents où apparait m
Si un mot est présent dans tous les documents du corpus, alors il y a de forte
chance que ce soit un mot que l’on ne souhaite pas (articles par exemple). Dans
ce cas idf renverra la valeur log(1) (minimum).
La combinaison des deux termes permet donc de donner de l’importance aux
termes qui sont à la fois très présent dans les corpus mais au possible regroupés
sur quelques documents. Pour regrouper ces deux qualités à la fois on multiplie
tf par idf.
nb fois m dans d
nb de documents du corpus
w(m, d) =
× log
nb mots dans d
nb documents où apparait m
Du poids vers des pseudo-probabilités
Le but de l’opération est de transformer un poids (donc dans l’intervalle
]0; +∞[) en une pseudo-probabilité (dans l’intervalle [0; 1]). Pour cela, il est
nécessaire de trouver une normalisation de w(m, d) et donc de tf (m, d) et idf (m)
que l’on notera respectivement ntf (m, d) et nidf (m).
ntf La façon la plus simple de normaliser tf (m, d) est de diviser sa valeur par
le tf maximum pour le document d :
ntf (m, d) =
tf (m, d)
∀t ∈ d| max tf (t, d)
nidf Afin de normaliser idf, nous allons chercher à le diviser par la valeur
maximale qu’il peut prendre. Dans le "pire" des cas, le terme n’est présent que
dans un seul document, le ratio est donc égal au nombre de document du corpus.
La valeur maximale pour le ratio est donc le nombre de documents où apparait
le terme (que l’on notera |D|). On a donc :
nidf (m) =
6
idf (m)
log |D|
P(m|d) Afin d’obtenir une pseudo-probabilité d’un terme sachant un document, il est nécessaire de combiner les fonctions ntf et nidf. D’après la thèse de
H. Turtle, plusieurs méthodes ont été testées et la méthode la plus concluante
est la combinaison des pseudo-probabilités via un produit en imitant un calcul
de poids.
Probabilité minimale Ici, les probabilités conditionnelles sont des pseudoprobabilités de trouver dans un document d le mot m appartenant à une requête
(phrase recherchée par exemple). Ces pseudo-probabilités sont donc vouées à être
multipliées entre elles. Un problème se pose donc. Dès qu’un terme de la requête
n’est pas présent dans le panel de documents, la probabilité de la requête sera
directement de 0. Pour éviter cela, H. Turtle a déterminé expérimentalement
que la pseudo-probabilité minimale P(m|d) doit se trouver entre 0,3 et 0,4. Au
dessus de 0,3 pour ne pas trop pénaliser un mot inexistant dans le corpus et
au dessous de 0,4 pour ne pas totalement écraser les probabilités. La pseudoprobabilité conditionnelle finale sera donc :
P(m|d) = α + (1 − α) × ntf (m, d) × nidf (m)
Où 0.3 ≤ alpha ≥ 0.4. Réécrivons la formule de manière développée :
|D|
nb(m, d)
log
nbDocs(m)
|d|
×
P(m|d) = α + (1 − α) ×
∀t ∈ d| max tf (t, d)
log |D|
Où |d| est le nombre de termes dans un document, |D| le nombre de documents
du corpus, nb(m, d) le nombre d’occurrences de m dans d et nbDocs(m) le
nombre de documents contenant le mot m.
3
3.1
Contribution
Prédiction d’activités
Bien que les méthodes basées autour de QSAR aient apparemment eues
quelques soucis d’expérimentation elles restent a priori parmi les plus fiables.
C’est en partant de ce constat que nous sommes partit sur l’idée de transformer
ce type de méthode en utilisant le fait que les NRP soient des polymères. De ce
fait nous pouvons essayer de prédire les activités des peptides à partir de leur
composition en monomères et plus en fonction des propriétés physico-chimiques
de la molécule.
Pour cela il va falloir déterminer les probabilités qu’un peptide (une requête)
soit d’une certaine classe en fonction d’un panel d’apprentissage de NRP déjà
connus. Autant dire que la méthode de H. Turtle peut être adaptée à nos données
aisément.
7
3.1.1
Prédiction monomèrique
Afin de prendre en compte la composition monomèrique de chaque peptide,
il est nécessaire de découper le problème de prédiction d’activité des NRP en
sous problème. L’idée est d’essayer de partir des probabilités d’avoir chaque
monomère en sachant une activité et de composer ces probabilités pour avoir
les probabilités des activités en sachant un peptide.
Ramenons le problème de calculer une probabilité d’avoir un monomère sachant une activité au problème de recherche de documents de H. Turtle. Nous
pouvons par exemple essayer de ramener les activités à des documents. Alors
qu’un document est composé de mots, nos activités peuvent être composées des
monomères des NRP ayant cette activité. Une activité peut donc être représentée par un vecteur caractéristique (ou empreinte) de l’activité où chaque valeur
représente le nombre de fois que le monomère correspondant est détecté dans
les NRP correspondant à l’activité (Voir Figure 2).
Figure 2 – D’un peptide vers une empreinte
Ces empreintes vont représenter nos documents et les valeurs le nombre d’occurrences de chaque monomère (équivalent des mots). Dans notre problème une
activité est représentée par un ensemble de peptides, eux même composés de monomères. Ces activités pourront donc également être représentées par ce genre
d’empreintes.
Il ne reste plus qu’à transformer la formule décrite durant la partie consacrée
aux travaux de H. Turtle pour l’adapter à notre problème :
|A|
nb(mi , a)
log
nbActs(mi )
|a|
P(mi |a) = α + (1 − α) ×
×
∀j| max tf (mj , a)
log |A|
Où mi est un monomère, a est une activité, |a| est le nombre de monomères
décrivant une activité, |A| le nombre d’activités possibles, nb(mi , a) le nombre
d’occurrences de mi dans a et nbActs(mi ) le nombre d’activités contenant mi .
8
3.1.2
Prédiction peptidique
Désormais les probabilités d’avoir des monomères en connaissant une activité
doivent être reliées à la probabilité d’avoir une activité sachant un peptide.
Pour parvenir à cette finalité il est nécessaire de supposer que les présences des
monomères dans les activités et peptides sont totalement indépendantes les unes
des autres.
Définissons formellement ce qu’est la probabilité d’avoir une activité selon un
peptide. En considérant qu’avoir un peptide est équivalent à avoir à la fois tous
les monomères qui le composent, on peut définir la relation suivante :
P (a|p) = P (a|m1 ∩ ... ∩ mn )
Par définition[3] de ce qu’est une probabilité conditionnelle on peut écrire :
⇔ P (a|p) =
P (a ∩ m1 ∩ ... ∩ mn )
P (m1 ∩ ... ∩ mn )
On réécrit la formule en permutant du a pour le numérateur :
⇔ P (a|p) =
P (m1 ∩ ... ∩ mn ∩ a)
P (m1 ∩ ... ∩ mn )
De nouveau par définition[3] on peut définir :
P (m1 ∩ ... ∩ mn |a) =
P (m1 ∩ ... ∩ mn ∩ a)
P (a)
En composant les deux dernières formules on obtient donc :
P (a|p) =
P (m1 ∩ ... ∩ mn |a) × P (a)
P (m1 ∩ ... ∩ mn )
Comme dit au début de ce raisonnement, on peut considérer les monomères
appartenant à un peptide comme indépendants les uns des autres. Les probabilités des monomères sont donc disjointes et on peut donc écrire grâce à la règle
P (X ∩ Y |e) = P (X|e) × P (Y |e) :
P (a|p) =
P (m1 |a) × ... × P (mn |a) × P (a)
P (m1 ) × ... × P (mn )
Grâce à cette formule on peut enfin calculer les valeurs des pseudo-probabilités
d’avoir chacune des activités possibles. Pour essayer de trouver l’activité correspondant à un peptide il faut donc calculer toutes les pseudos-probabilités puis
rechercher la meilleure valeur obtenue.
9
3.2
3.2.1
Analyse expérimentale
Protocole expérimental
Afin de tester l’algorithme de classification que j’ai élaboré, j’ai effectué des
expérimentations sur les données de la base de données NORINE. En effet,
dans cette base, beaucoup d’activités de NRP sont déjà connues. Pour expliquer
précisément mon protocole expérimental je vais utiliser le schéma suivant (Voir
Figure 3) :
Figure 3 – Protocole expérimental
Etape 1 : Base de données À l’origine des tests se trouve la base de données
NORINE. Elle regroupe plus de 1200 NRP dont la majorité des activités sont
connues.
10
Etape 2 : Filtrage Avant de pouvoir commencer à tester les prédictions, il
est nécessaire de faire un tri parmi les données. En premier lieu je supprime les
données qui n’ont pas d’activités connues. Puis, pour éviter les conflits dans le
jeu d’apprentissage, je mets de côté les peptides pour lesquels plusieurs activités
sont connues. Ensuite, il existe des peptides très ressemblants les uns des autres.
Pour chaque activité on ne garde qu’un membre de chaque groupe de NRP ressemblants afin de ne pas sur-apprendre certains patterns. Enfin, je supprime les
peptides qui ont une activité peu représentée afin de ne pas faire de prédictions
aléatoires. Au final, il reste 605 peptides pour notre apprentissage.
Etape 3 : Création des empreintes Pour chaque peptide de la base, je
crée un vecteur caractéristique correspondant. Ces empreintes sont un simple
comptage des monomères présents.
Etape 4 : Préparation des données Afin de tester l’algorithme, je vais
séparer les données en sous-ensembles qui vont permettre de faire des prédictions
croisées. Pour cela je commence par mélanger la base afin d’avoir les NRP non
triés puis je sépare l’ensemble en 10 sous-parties égales.
Etape 5 : Évaluation J’utilise 9 des sous bases pour faire l’apprentissage des
empreintes d’activités. Je calcule ensuite toutes les pseudo-probabilités d’avoir
les activités en connaissant le peptide de la sous base restante. Je refais cette
étape en sélectionnant tour à tour toutes les sous parties pour les classifier en
fonction des autres.
Etape 6 : Tableau de résultats Après avoir calculer toutes les pseudosprobabilités pour toutes les activités en fonction de tous les peptides, je sélectionne la probabilité la plus forte pour chaque peptide en considérant l’activité
correspondante comme prédite. Je rentre mon résultat dans un tableau en incrémentant la case correspondante (en ligne l’activité réelle et en colonne l’activité
prédite).
3.2.2
Indicateurs de qualité
Pour l’analyse des résultats, j’utilise trois indicateurs. Le premier d’entre eux
est la précision. La précision se calcule en divisant le nombre de peptides bien
classés par le nombre total de peptides analysés. Cet indicateur donne simplement le taux de réussite de la classification. Plus la précision est élevée et plus
l’algorithme a réalisé ses prédictions avec succès.
Les deux autres indicateurs sont la sensibilité et la spécificité. La sensibilité
représente le nombre de résultats bien annotés pour une classe par rapport au
nombre total de résultats qui appartiennent à cette classe. Dans notre cas, cet
indicateur représentera le nombre de peptides bien annotés pour une activité
par rapport au nombre de peptides de cette classe. La sensibilité peut varier
11
entre 0 et 1. Plus elle tend vers 1 et plus l’algorithme fournis des prédictions
correctes pour la classe concernée.
Le troisième et dernier indicateur est donc la spécificité. Cet indicateur représente le nombre de résultats qui ne sont pas annotés dans une classe par
rapport au nombre de résultats qui n’appartiennent pas à la classe. Dans notre
cas, cet indicateur représentera le nombre de peptides qui ne sont pas annotés
par une classe par rapport au nombre de peptides qui ne sont réellement pas
dans cette classe. La spécificité varie entre 0 et 1. Plus elle tend vers 1 et moins
l’algorithme a fait du sur-apprentissage sur la classe correspondante.
La table suivante (Voir table 1) présente l’organisation des valeurs mesurées
(VP,FP,VN,FN) ; Nous allons utiliser cette représentation dans la table 2 de la
partie 3.2.3. Ces valeurs vont permettre de définir précisément les formules de
calcul de la sensibilité et de la spécificité.
Table 1 – Valeurs du tableau de résultats pour la seconde activité
Sensibilité =
VP
V P + FN
Spécificité =
VN
V N + FP
Pour considérer qu’une classe est bien reconnue par un algorithme de classification, il est nécessaire que la sensibilité et la spécificité soient toutes les deux
élevées. Si la sensibilité est élevée mais que la spécificité est faible, alors notre
modèle a fait du sur-apprentissage pour cette classe et la plupart des objets
à classifier sont annotés par cette classe. À l’inverse, si la spécificité est élevée
mais pas la sensibilité, alors cela veut dire que cette classe n’est pas du tout
reconnue par l’algorithme et que tous ses membres sont classés ailleurs.
12
3.2.3
Résultats
Vu que la base de données est divisée aléatoirement pour les apprentissages,
les résultats différent légèrement selon les exécutions. Je vais présenter ici un
résultat typique de la classification.
Antibiotic
Toxin
Sidephore
Proteas inhib
Antitumor
Antibiotic
297
40
31
11
10
Toxin
21
113
13
8
14
Sidephore
1
2
38
0
0
Proteas inhib
0
0
0
3
0
Antitumor
0
2
0
0
1
Table 2 – Tableau de résultats. ligne : Vraie classe, colonne : Classe prédite
Pour ce résultat, la précision est de 74,7% (Moyenne de précision sur mes exécutions 74,6%). Cette première indication nous permet de dire que le classifieur
arrive à classer correctement une grande partie des données filtrées de la base
de données. Une chose de suite frappante est que les trois classes majoritaires
sont bien mieux classées que les classes avec des petits effectifs. Regardons plus
précisément les résultats grâce aux deux autres indicateurs :
Activité
Antibiotic
Toxin
Sidephore
Proteas inhib
Antitumor
Effectif
319
157
82
22
25
Sensibilité
0.931
0.719
0.463
0.136
0.04
Spécificité
0.678
0.875
0.994
1.0
0.996
Table 3 – Sensibilité - Spécificité
La sensibilité des différentes activités vient confirmer ce que l’on avait observé
sur le tableau des résultats. Plus l’effectif est petit, moins l’algorithme est sensible à celui-ci et ainsi moins de peptides sont classés correctement. La spécificité
permet quand à elle de comprendre que les plus grosses classes absorbent les
peptides des plus petites classes. Il y a un effet de sur-apprentissage au niveau
de la première et de la seconde classe.
Malheureusement, lorsque je réduis les plus grosses classes en sélectionnant
une sous partie aléatoirement, la précision chute immédiatement. Cela veut dire
que l’on perd ce qui fait l’essence même des grosses classes, que l’on "oublie"
d’apprendre certains patterns spécifiques. Je ne peux actuellement pas faire la
transformation inverse (augmenter les faibles classes) car peu de molécules de
13
leur type sont à ce jour séquencées (car très couteuses à séquencer). J’inclus
déjà tous les peptides contenants ces activités.
4
Conclusion et perspectives
Après avoir étudié de nombreux articles à propos des NRP et à propos de
méthodes de classification, j’ai pu extraire des techniques utiles pour la classification des peptides. À partir de ces connaissances, j’ai réuni en un programme
certaines méthodes pour calculer les probabilités d’occurrences de mots dans un
texte en les transformant pour le contexte biologique du sujet. Par cet outil j’ai
contribué à l’amélioration du panel d’outils présent autour de la base de donnée
internationale NORINE.
Le logiciel développé permet dès à présent de classifier correctement environ
75% des peptides non ribosomiques dont on connait les activités à ce jour.
Cependant, le manque de données pour certaines activités permet de dire que
la méthode est sensible à un déséquilibre dans la base d’apprentissage et qu’il
est encore nécessaire d’obtenir de nouvelles données. C’est seulement une fois
cette phase effectuée que l’on pourra dire si le classifieur répond aux attentes
que l’on a.
Une fois quelques données supplémentaires collectées, quelques améliorations
sont d’ores et déjà envisagées. L’une des amélioration qui parait prometteuse
est le regroupement de monomères. Nous pensons que regrouper certains monomères qui ont le même genre de fonctionnement (comme par exemple certains sucres) permettra d’améliorer la précision. Bien que cette fonctionnalité
est déjà implémentée, il est encore nécessaire d’effectuer un travail de recherche
pour trouver quels regroupements de monomères sont pertinents sans provoquer
d’erreurs ou de sur-apprentissages.
14
Références
[1] Ségolène Caboche, Valérie Leclère, Maude Pupin, Gregory Kucherov, and
Philippe Jacques. Diversity of monomers in nonribosomal peptides : towards the prediction of origin and biological activity. Journal of bacteriology, 192(19) :5143–5150, October 2010.
[2] Ségolène Caboche, Maude Pupin, Valérie Leclère, Arnaud Fontaine, Philippe Jacques, and Gregory Kucherov. Norine : a database of nonribosomal
peptides. Nucleic Acids Research, 26(D) :326–331, 2008.
[3] Miklos Csuros. Intégration biosciences / informatique - préliminaires mathématiques. http://www.iro.umontreal.ca/~csuros/BIN3002/, 2012.
[4] Arthur M. Doweyko. Qsar : dead or alive ? Journal of Computer-Aided
Molecular Design, 22 :81–89, 2008.
[5] Schoenafinger Georg and Mohamed A. Marahiel. Nonribosomal peptides.
Natural Products in Chemical Biology, pages 109–125, May 2012.
[6] Stephen R. Johnson. The trouble with qsar (or how i learned to stop worrying and embrace fallacy). Journal of Chemical Information and Modeling,
48(1) :25–26, 2008.
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Struct.-Act. Relat, 21 :348–356, 2002.
[8] Nina Nikolova and Joanna Jaworska. Approaches to measure chemical
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2003.
[9] Roelof F. Rekker. The history of drug research : From overton to hansch.
Quantitative Structure-Activity Relationships, 11(2) :195–199, 1992.
[10] Howard Robert Turtle. Inference Networks for Document Retrieval. PhD
thesis, University of Massachusetts, February 1991.
[11] Howard Robert Turtle and W. Bruce Croft. Evaluation of an inference
network-based retrivial model. ACM Transactions on Information Systems,, 9(3) :187–222, July 1991.
15