Neuro-oncologie de l`adulte - Le réseau de cancérologie de

Transcription

Ce référentiel, dont l'utilisation s'effectue sur le fondement des principes déontologiques d'exercice personnel de la médecine, a
été élaboré par un groupe de travail pluridisciplinaire de professionnels des réseaux régionaux de cancérologie regroupant les
réseaux ONCOLOR (Lorraine), CAROL (Alsace), ONCOBOURGOGNE (Bourgogne), ONCOCHA (Champagne-Ardenne), ONCOLIE
(Franche-Comté), ONCOPIC (Picardie) et ONCONORD-PAS-DE-CALAIS (Nord-Pas-De -Calais) conformément aux données
acquises de la science au 13 mars 2009 pour les chapitres : gliomatose cérébrale, tumeurs germinales, ependymomes,
chordomes, crâniopharyngiomes et méningite carcinomateuse et au 13 décembre 2011
pour le reste des
chapitres. Ce référentiel fera l'objet d'une mise à jour régulière prenant en compte les recommandations nationales de
pratique clinique.
Date de révision : 13 décembre 2011
Généralités
Epidémiologie des tumeurs primitives
Les tumeurs primitives du système nerveux central constituent, malgré leur rareté relative, une
source importante de handicap acquis et de mortalité. Certaines formes (gliomes du sujet âgé et
lymphomes primitifs du système nerveux) augmentent en incidence. La mise en évidence
d'anomalies moléculaires permet de mieux comprendre les mécanismes intimes de leur
tumorigenèse et laisse espérer de nouveaux traitements plus ciblés.
Epidémiologie descriptive : les tumeurs primitives du système nerveux central (SNC) sont
estimées à 2 % de l'ensemble des cancers. Elles sont nettement moins fréquentes que les tumeurs
secondaires qui concernent, elle, 25 à 30 % de la population suivie pour un cancer. Leur incidence
globale est de 15 cas pour 100 000 habitants dans les pays industrialisés. Il a été constaté une
augmentation de 1 à 3 % de l'incidence globale des tumeurs du SNC au cours des dernières
décennies. Cette augmentation est particulièrement nette pour les tumeurs survenant chez les
personnes âgées. A ce jour, aucune explication ne peut être avancée.
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Variations épidémiologiques : l'incidence globale des tumeurs primitives du SNC croît avec
le niveau socio-économique et d'une manière générale, elles sont plus fréquentes chez les hommes
que chez les femmes (de 1,1 à 1,7 fois pour l'ensemble des types tumoraux majeurs, jusqu'à 2,2
pour les lymphomes et 3,3 pour les tumeurs à cellules germinales). Les méningiomes représentent
une exception notable puisqu'ils sont deux fois plus fréquents chez la femme.
Principe de la prise en charge
Le diagnostic des tumeurs cérébrales obéit à une certaine urgence car les déficits neurologiques
acquis sont difficilement réversibles. Les signes cliniques frustres (céphalées d'apparition récente,
déficits neurologiques centraux minimes, crises d'épilepsie) doivent inciter au moins à la réalisation
précoce d'une imagerie (IRM de préférence ou, à défaut, scanographique).
La gravité du pronostic et l'existence de ressources thérapeutiques nouvelles et complexes ainsi
que les recommandations INCa incitent à présenter les patients dans les réunions de concertation
pluridisciplinaire (RCP) spécialisées en neuro-oncologie où siègent pour le moins des neurochirurgiens, des neurologues, des pathologistes, des radiologues, des radiothérapeutes et des
oncologues médicaux spécialisés. Les patients doivent au mieux être traités dans le cadre d'essais
thérapeutiques.
Bibliographie
Van Meir EG, Hadjipanayis CG, Norden AD, Shu HK et al.
Exciting new advances in neuro-oncology: the avenue to a cure for malignant glioma.
CA Cancer J Clin. 2010;60:166-193.
neuro-oncologie; généralités ; neuro-oncology
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Anatomo-pathologie
L'examen anatomo-pathologique doit être réalisé par un spécialiste expérimenté en
neuropathologie.
Idéalement, l'anatomopathologiste doit être présent sur le site de la biopsie stéréotaxique pour
assurer la qualité du prélèvement (volume suffisant, cellularité) par un examen extemporané. Les
conditions d'exercice dans la majorité des centres rendent cette recommandation quasi impossible
à suivre.
Le volume de tumeur doit être suffisant pour permettre les techniques de biologie moléculaire. Le
consentement du patient doit être recueilli conformément aux bonnes pratiques préconisées par
l'INCa.
La recherche de la codélétion 1p/19q pour les oligodendrogliomes et oligoastrocytomes peut s'effectuer à partir de blocs ou de lames blanches. Du sang
prélevé sur anticoagulant (EDTA) doit être adressé en même temps au laboratoire de
biologie moléculaire pour la recherche de perte d'hétérozygotie.
Du matériel doit être congelé pour la recherche translationnelle (méthylation du
promoteur de la MGMT, expression PDGF-R, mutations p53...). La congélation et la
conservation des échantillons doivent être assurées par un Centre de Ressources
Biologiques (CRB) et/ou une tumorothèque.
La conclusion du compte rendu histologique doit proposer un diagnostic dans la
classification unanimement admise (OMS 2007) voire dans les 2 classifications en
vigueur en France : classification OMS [Louis 2007] et classification de Sainte Anne
pour les oligodendrogliomes [Daumas-Duport 1997] ou pour les tumeurs
glioneuronales malignes [Daumas-Duport 2000].
Télécharger un modèle de compte-rendu normalisé (en cours de diffusion par la
Société Française de Neuropathologie)
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Données d’identification du dossier patient rattachées au
compte-rendu anatomopathologique
Données indispensables devant figurer dans un compte-rendu
anatomopathologique pour une tumeur gliale infiltrante primitive
SNC (C25) – Pièces opératoires
Version de Février 2011
Identifiant médecin pathologiste
N° de compte-rendu
Nom de la structure d’anatomie et cytologie pathologiques et N° FINESS
Signataire du compte-rendu
Date de signature du compte-rendu
Compte-rendu de la pièce opératoire
Description de la pièce opératoire (sous la responsabilité du préleveur)*
Type de prélèvement
Biopsie (stéréotaxique/à ciel ouvert) / Résection chirurgicale (macroscopiquement complète / incomplète)
Nature du fixateur
formol tamponné, formol-zinc, bouin, AFA, autre
Organe / région anatomique
SNC : hémisphères / tronc cérébral / cervelet / moëlle
Si Tumeur hémisphérique, précision de la localisation
Coté : Droit Gauche médian
Lobe : Frontal Pariétal Temporal / Occipital / Fronto-temporo-insulaire / Autre
Atteinte: superficielle (cortex) profonde (Noyaux gris centraux / SVZ)
Gliomatose
Antécédents
Si récidive, préciser si radiothérapie OUI / NON
Phacomatose : NF1 OUI / NON NF2 OUI / NON
Description histo-pathologique1
Absence de tumeur
Nature de la prolifération tumorale
Classification OMS (obligatoire)
Classification Ste Anne (facultatif)
Type histologique
Type histologique
Astrocytome/Oligodendrogliome / Oligoastrocytome /
Glioblastome / GBMO / gliosarcome
Grade
Grade histopronostique
Grade OMS: II / III / IV
Critères histopronostiques
Mitoses
OUI / NON
Atypies marquées
OUI / NON
Nécrose palissadique
OUI / NON
Nécrose sans palissade
OUI / NON
Vascularisation endocrinoïde
OUI / NON
Prolifération endothéliocapillaire
OUI / NON
Hyperplasie endothéliale
OUI / NON
Aspect en nid d’abeille
OUI / NON
Envahissement sous pial
OUI / NON / Non analysable
Autre contingent : sarcomateux, PNEToïde
OUI / NON / Préciser
Autres Remarques
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Autres critères diagnostiques et facteurs pronostiques / prédictifs
IHC
GFAP :
non fait / négatif / Positif (Pourcentage)
Olig 2 :
Ki67 :
P53 :
EGFR :
score de Hirsch :
Internexine non fait / négatif / Positif (Pourcentage)
IDH1 R132H non fait / négatif / Positif (Pourcentage)
Biologie Moléculaire
Statut 1p19q
connu / non connu / Non informatif
Délétion combinée :
OUI / NON
Délétion 1p :
partielle / totale
Délétion 19q :
partielle / totale
Absence d’anomalie du 1p et/ou du 19q
Statut IDH1/2
connu / non connu
Mutation IDH1 oui / non préciser
Mutation IDH2 oui / non préciser
Statut MGMT
connu / non connu
méthylé / non méthylé
Amplification EGFR connu / non connu
présente / absente
Codification (obligatoire)
Code ADICAP
Code SNOMED (ICD-O)
__
__
____
____ / _
__
__
____
____ / _
Notes
* Le pathologiste ne peut renseigner ces données que si elles lui ont été transmises. Un « / » dans le texte équivaut à « ou » 1 : Selon la classification OMS en vigueur. En son absence, la classification utilisée est à préciser. 5/115
Des modèles de consentement éclairé sont proposés :
CHU de Besançon
CHU de Nancy (information / non opposition - consentement / opposition)
Consentement de participation projet POLA
Consentement réseau LOC (à venir)
Bibliographie
Louis Dn, Ohgaki H, Wiestler Od, Cavenee Wk, et al.
The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system.
Acta Neuropathol. 2007 Aug;114(2):97-109.
Daumas-Duport C, Tucker ML, Kolles H, Cervera P, et al.
Oligodendrogliomas. Part II: a new grading system based on morphological and imaging criteria.
J Neurooncol. 1997;34(1):61-78.
Daumas-Duport C, Beuvon F, Varlet P, Fallet-Bianco C.
Gliomes : classifications OMS et Sainte Anne
Ann Pathol. 2000;20(5):413-28.
neuro-oncologie; lymphomes ; méningite carcinomateuse
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Anatomie et
cytologie
pathologiques
Information du patient ou de ses tuteurs
légaux et vérification de l’absence
d’opposition à l’utilisation des prélèvements à
une fin de recherche
ENREGISTREMENT
022 TUM 220 ER01 001
Version 3
10/07/08
Page 1 / 1
Services cliniques
ZA[8WJTJ3D\[]M;*DE/
^=/8<=WJ[_4*WJ<0\[83`4*;0a0/M3DbN=W1:/83J<F12cdD3BC311eD3f9"<*3`TJ;*N*/83`W9
N=W1:/83J<F1g31h9"<*3iTJ;*N=/83iW9kj=3Dml"/MTJ3i4]MnQ<=W1:;*BC/3o31gpKqL12;*[8;*^=/M3
ZAW1:G*;*[8;*^=/8IF9,3L0R6rQs5tu*vJwx_sJyz y{|@}|*~Czs5~aM*y}|*s5}|6zMsJyz
Madame, Monsieur,
Un prélèvement de votre lésion (ou de la lésion dont votre enfant est porteur), va être ou a été
réalisé pour établir le diagnostic et adapter la thérapeutique.
Lorsque le prélèvement n’est pas utilisé en totalité pour établir le diagnostic, une partie pourra
être congelée. Celle-ci est destinée à des analyses complémentaires si elles s’avéraient utiles
pour le diagnostic et le traitement.
Ce matériel sera cryopréservé dans une banque d’échantillons biologiques, sous la
responsabilité du chef du service d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques, au CHU de
Besançon. Cela permettra d’analyser éventuellement ce matériel congelé quelque soit le lieu de
traitement actuel ou ultérieur.
Après diagnostic et mise en route du traitement, une partie de ce prélèvement congelé
pourra, sauf opposition de votre part, être utilisée pour la recherche dans le respect de la
confidentialité. Vous pouvez librement, sans conséquence pour le traitement, vous
opposer à cette utilisation à but de recherche en écrivant à l’adresse ci-dessous
Cadre réservé au service
Nom du patient : ...............................................................................................
Date d’information : ..........................................................................................
Opposition exprimée :
oui
non
Nom du responsable de la consultation : .........................................................
Signature du médecin :
Conformément à la loi ( art. 16-1, 16-6 et 16-10
du Code Civil), ce prélèvement ne pourra être
cédé à titre commercial ni donner lieu à une
rémunération à votre bénéfice. Il pourra être
utilisé pour des recherches effectuées en
partenariat avec un ou plusieurs organismes
publics ou privés. Aucun examen des
caractéristiques génétiques ne sera réalisé
sans votre consentement exprès.
« Les données médicales associées au
prélèvement seront réunies sur un fichier
informatique
permettant
leur
traitement
automatisé dans le cadre de recherches. Vous
disposez à leur égard d’un droit d’accès et de
rectification conformément à la loi. »
Service d’anatomie et de cytologie pathologiques – CHU Jean Minjoz – 25030 BESANCON Cedex
"!#$&%('*),+-+-+ Rédigé par : V. ROSSIGNOL
./0212354*3546/877:90/8;=< >@?A9"BC;*DE;F1:G*HJIF9,3
/8<F123DE<*31K>LGF1M1:N> O8O PQPQPSR TGF9,U:V"360WJ<*TJ;*<R 7D2OM19,BC;*DE;(O
XE<F1:DW<*31>LGF1M1:N> OMOMPYTGF9*V6OM19,BC;*D;FO
Signature :
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FORMULAIRE D’INFORMATION
et de NON OPPOSITION DU PATIENT
à l’utilisation d’échantillons de tissu à une fin de
recherche scientifique et médicale
UF3123NONOPSGA0001
Version 05
du 10/09/2009
Page 1/2
Lisez attentivement cette notice et posez toutes les questions qui vous sembleront utiles.
Madame, Mademoiselle, Monsieur,
Les progrès de la recherche médicale permettent aujourd’hui l’analyse du contenu des tissus de votre
organisme en ADN, ARN et protéines, molécules jouant un rôle essentiel dans le fonctionnement de
chacune de vos cellules.
Les résultats de ces analyses peuvent, dès aujourd’hui, fournir des informations essentielles pour le
diagnostic de votre maladie, pour l’appréciation de son pronostic et de sa réponse aux traitements.
Les recherches effectuées sur ces molécules peuvent par ailleurs, par leurs résultats, permettre dans
l’avenir une meilleure prise en charge de l’affection dont vous êtes atteint et par la même être utile à de
nombreux patients
Dans le cadre des soins concernant votre maladie, vous allez être (avez été) opéré ou faire (avez fait)
l’objet d’une biopsie. Une partie de la lésion ou la biopsie servira (a servi) aux spécialistes pour porter le
diagnostic précis de votre affection.
Une autre partie du prélèvement non utilisée pour le diagnostic sera (a été) conservée dans les banques
de tissus (fixé et cryoconservé) du Centre Hospitalier et Universitaire de Nancy pour une éventuelle
utilisation ultérieure dans le cadre de votre prise en charge.
Une autre partie enfin pourra, sauf opposition de votre part, être utilisée pour la recherche médicale ou
scientifique, dans les conditions de la loi n°2004-800 du 06 août 2004 relative à la bioéthique. Ces
recherches ne visent pas à étudier des caractéristiques génétiques permettant de vous identifier.
La caractérisation précise de votre lésion nécessite par ailleurs un prélèvement sanguin concomitant afin
de procéder à une comparaison des caractéristiques moléculaires de votre lésion à celle d’un tissu normal
de référence à savoir les lymphocytes sanguins.
Ces banques de tissu sont gérées conformément à la réglementation et sont déclarées auprès des autorités
de Tutelle.
Par ailleurs, les données qui résultent des recherches pourront faire l’objet de publications scientifiques.
Mais en aucun cas votre identité ne sera révélée. Des prélèvements pourront être transmis à d’autres
équipes de recherche avec lesquelles nous collaborons. Dans ce cas également nous veillerons à ce que
votre anonymat soit préservé.
Votre dossier médical restera naturellement confidentiel et ne pourra être consulté que par les médecins
de votre choix, par les autorités de santé et par les personnes dûment mandatées par l’organisateur de la
recherche, toutes personnes soumises au secret professionnel.
Conformément à la loi (art16-1 et 16-6 du code civil), les prélèvements ne pourront être cédés à titre
commercial, ni donner lieu à une rémunération.
Si, une fois les prélèvements réalisés, vous estimez que les analyses ne doivent pas être effectuées, vous
serez libre de demander la destruction du matériel conservé, sans avoir à fournir de motif et sans aucun
préjudice, par lettre auprès du responsable du lieu de stockage.
Non opposition banque de tissu version 5 –10/09/2009
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Page 2 sur 2
En application de la loi « informatique, fichiers et liberté » du 06 janvier 1978 modifiée, le fichier
informatique utilisé pour réaliser le présent travail a fait l’objet d’une déclaration auprès de la CNIL
(Commission Nationale Informatique et Libertés) enregistrée sous le numéro 1209171.
Seules les données nécessaires à la recherche seront recueillies. Vous avez néanmoins le droit de vous
opposer à ce que les données vous concernant fassent l’objet d’un traitement automatisé. Si vous
acceptez, vous aurez à tout moment le droit d’accéder aux données vous concernant. Vous aurez
également le droit de demander à ce que les données inexactes ou devenues inexactes soient rectifiées.
Vous pourrez à tout moment exercer ces droits auprès des personnes responsables de la banque. Pour
toutes les informations de nature médicale, ce droit pourra être exercé par l’intermédiaire d’un médecin
de votre de votre choix (article 40-5 de la loi du 6 janvier 1978).
Votre non opposition au don doit être libre et volontaire. Votre participation est facultative et votre
refus n’affectera en rien la qualité des soins et relations avec l’équipe médicale.
NON OPPOSITION A L’UTILISATION D’UNE PARTIE DU PRELEVEMENT A DES FINS DE
RECHERCHE MEDICALE OU SCIENTIFIQUE
De Mr/Mme/Melle_______________________________________________(Nom, Prénom)
Adresse :
________________________________________________
________________________________________________
déclare avoir compris le but et les modalités de conservation de mes prélèvements.
Il a été répondu à toutes mes questions et j’en suis satisfait(e).
J’ai disposé d’un délai de réflexion suffisant avant de prendre ma décision.
Je ne m’oppose pas à la conservation de mes prélèvements et je donne mon autorisation pour que
d’éventuelles recherches soient effectuées sur ceux-ci dans les conditions précisées dans la notice
d’information ci-dessus.
Je confirme avoir reçu une copie de ce document signé et daté.
Fait en 3 exemplaires, à________________________________
A REMPLIR PAR LE PATIENT
Signature :
Date : ………………………….
Non opposition à l’utilisation de mes prélèvements
Opposition à l’utilisation de mes prélèvements
A REMPLIR PAR LE RESPONSABLE DE LA CONSULTATION
NOM et qualité du responsable de la Consultation :
……………………………………………………………
N° de téléphone:…………………………………
__________________________________________________________________________________________
Signature du responsable de la consultation/du service :
Date de délivrance de l’information :
:…………………………
Non opposition banque de tissu version 5 – 10/09/2009
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"Nous vous informons qu'en application des articles L.1235-2 et L.1211-2
du Code de la Santé Publique, les fragments d'organe ou l'organe qui vont
être prélevés par votre chirurgien, lors de l'intervention chirurgicale que
vous allez subir, seront utilisés à des fins thérapeutiques et éventuellement
scientifiques. Vous avez néanmoins le droit de vous y opposer. Si vous
refusez, le Pr./Dr............vous demandera de bien vouloir signer un
formulaire d'opposition afin que votre refus soit bien enregistré."
Je soussigné (e), M…………………………………………………. (nom
complet en lettres capitales) déclare avoir compris le but, les modalités, les
risques et les suites de l’intervention, qui m’ont été pleinement expliqués
par le Pr/Dr……………………………………………
J’ai reçu le formulaire d’information spécifique que j’ai eu la possibilité
d’étudier avec attention. On a répondu à toutes mes questions et j’en suis
satisfait(e). J’ai disposé d’un délai de réflexion suffisant avant de prendre
ma décision.
J’ai bien compris que les prélèvements sanguins qui seront effectués sur
moi seront utilisés à des fins thérapeutiques et éventuellement
scientifiques.
Je donne mon consentement pour participer bénéficier de cette
intervention en toute connaissance de cause et en toute liberté.
CHIRURGIE
Date : ………
Signature du patient
A REMPLIR PAR LE MEDECIN
Date : ……………………………..
Fait en trois exemplaires dont deux sont conservés par le CHU de Nancy, un est remis
au patient.
10/115
"Nous vous informons qu'en application des articles L.1235-2 et L.1211-2
du Code de la Santé Publique, les prélèvements qui seront effectués dans le
cadre de votre prise en charge seront utilisés à des fins thérapeutiques et
éventuellement scientifiques. Vous avez néanmoins le droit de vous y
opposer. Si vous refusez, le Pr./Dr............vous demandera de bien vouloir
signer un formulaire d'opposition afin que votre refus soit bien enregistré."
Je soussigné (e), M…………………………………………………. (nom
complet en lettres capitales) déclare avoir compris le but, les modalités, les
risques concernant les prélèvements qui me seront effectués, qui m’ont été
pleinement
expliqués
par
le
Pr/Dr…………………………………………… ou l’équipe de soin.
J’ai reçu le formulaire d’information spécifique que j’ai eu la possibilité
d’étudier avec attention. On a répondu à toutes mes questions et j’en suis
satisfait(e).
J’ai bien compris que les prélèvements sanguins qui seront effectués sur
moi seront utilisés à des fins thérapeutiques et éventuellement
scientifiques.
AUTRES
PRELEVEMENTS
Je donne mon consentement pour participer bénéficier de cette
intervention en toute connaissance de cause et en toute liberté.
Date : ………
Date : ……………………………..
Fait en trois exemplaires dont deux sont conservés par le CHU de Nancy, un est remis au patient.
11/115
ATTENTION !
CES FORMULES NE SONT PAS APPLICABLES AUX PERSONNES SOUS
PROTECTION LEGALE ET AUX MINEURS
FORMULAIRE D’OPPOSITION –(CHIRURGIE)
Nom, prénom et adresse :……………………………………………………………………..
…………………………………………………………………………………………………
Je soussigné (e), M…………………………………………………. (nom complet en lettres
capitales) m’oppose à ce que
les fragments d'organe ou l'organe qui vont m’être prélevés par le chirurgien
soient utilisés dans le cadre scientifique ;
les prélèvements de sang soient utilisés dans le cadre scientifique
Date : ………
Date : ……………………………..
Fait en trois exemplaires dont deux sont conservés par le CHU de Nancy, un est remis au patient
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FORMULAIRE D’OPPOSITION –(AUTRES PRELEVEMENTS)
Nom, prénom et adresse :……………………………………………………………………..
…………………………………………………………………………………………………
Je soussigné (e), M…………………………………………………. (nom complet en lettres
capitales) m’oppose à ce que
les prélèvements qui seront effectués dans le cadre de ma prise en charge soient
utilisés dans le cadre scientifique ;
les prélèvements de sang soient utilisés dans le cadre scientifique
Date : ………
Date : ……………………………..
Fait en trois exemplaires dont deux sont conservés par le CHU de Nancy, un est remis au patient
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CONSENTEMENT DE PARTICIPATION PROJET POLA
De Monsieur/Madame :
RECHERCHE : Constitution d'une banque de tumeurs neurologiques
INVESTIGATEURS : ........................................................................
J'ai été ou je vais être opéré(e) d'une tumeur du système nerveux. Le prélèvement
opératoire va être analysé au plan histologique pour le diagnostic.
Un échantillon de ce prélèvement opératoire et un prélèvement de sang (2 tubes de 10 ml)
peuvent également être utilisés dans un but de recherche et pour apporter un aide
complémentaire au diagnostic.
.
Le but de la recherche est de mieux comprendre les mécanismes biologiques en cause
dans le développement de ces tumeurs, et en particulier certaines anomalies qui touchent des
gènes et des protéines cellulaires.
Les contraintes sont celles d'une simple prise de sang. L'échantillon tissulaire sera
prélevé à partir de la pièce opérée. La recherche consiste à analyser cet échantillon tumoral et
éventuellement à comparer les résultats avec ceux du prélèvement sanguin.
J'ai eu la possibilité de poser les questions qui me paraissent utiles et d'en recevoir des
réponses claires.
L'existence d'un traitement automatisé d'informations nominatives me concernant et
constitué dans le cadre de cette recherche (autorisé par la Commission Nationale de
l’Informatique et des Libertés) m'a été indiqué, ainsi que les données qu'il contient. J'ai pris
connaissance de mon droit d'accès et de rectification concernant ces informations.
J'accepte librement et volontairement que mon prélèvement sanguin et/ou tumoral soit
utilisé pour la recherche. Le fait de refuser ne portera pas atteinte aux relations que me doivent
les médecins investigateurs. Mon consentement ne décharge en rien les médecins
investigateurs de leurs responsabilités morales et légales et je conserve tous mes droits
garantis par la loi.
Je pourrai à tout moment demander des informations supplémentaires et revenir sur mon
accord sans avoir à en expliquer les raisons. Il me suffira alors d’ informer le médecin qui m’a
délivré ce document.
Fait à ..................................., le
NOM
Prénom
Signature
Nom, Prénom et signature de l'investigateur :
14/115
Imagerie et évaluation de la réponse
Le scanner avec injection n'est qu'un examen de débrouillage. Un scanner thoraco-abdominopelvien et/ou un morpho-TEP est nécessaire si le diagnostic de métastases ou de lymphome
cérébral est suspecté.
L'IRM morphologique (ou conventionnelle) est systématique lors du bilan préthérapeutique, en
période post opératoire immédiate (dans les 72 heures) pour différencier un résidu tumoral d'une
prise de contraste cicatricielle et lors de la période de surveillance (séquences T1, T2 et flair sans
et après injection de gadolinium). Le compte rendu d'IRM doit décrire la (les) localisation(s) des
lésion(s), sa (ses) dimension(s), la prise ou non de contraste et/ou la présence d'un œdème et/ou
un effet de masse avec déplacement des structures médianes et/ou un engagement (sous
falciforme, occipital) et/ou une hémorragie intra-tumorale.
Indépendamment de l'IRM morphologique, sont de plus en plus utilisées des séquences
spécifiques complémentaires :
La diffusion est une séquence basée sur la mobilité des molécules d'eau, reflétant la
cellularité tumorale (différenciation lymphome/tumeur gliale/abcès) et aidant à orienter
les hypothèses diagnostiques initiales.
La spectrométrie ou imagerie métabolique, apporte à l'imagerie conventionnelle dans
les diagnostics difficiles une représentation des différents métabolites et de leurs
concentrations respectives au sein des tissus étudiés. Elle peut contribuer au suivi des
réponses au traitement et à différencier une progression lésionnelle d'une complication
type radionécrose.
L'imagerie de perfusion permet d'estimer les variations de volume sanguin entre
tissus sains et pathologiques. Au diagnostic, elle peut permettre d'obtenir des éléments
d'orientation en faveur de certaines entités spécifiques (lymphomes...). L'apparition
d'une hyperperfusion pourrait de même faire évoquer, plus précocement que l'imagerie
conventionnelle, dans le cadre du suivi habituel d'un gliome de grade II OMS, une
transformation anaplasique. Face à une image d'étiologie indéterminée, elle peut
permettre de faire discuter l'origine tumorale.
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L'imagerie fonctionnelle ou d'activation peut être indiquée dans le bilan
préthérapeutique des tumeurs afin de visualiser les rapports entre lésion et zones
présumées fonctionnelles (langage, motricité, sensibilité).
Au diagnostic d'une tumeur cérébrale, un protocole comme suit est le plus souvent proposé. Le
niveau 1 correspond aux séquences minimales nous semblant devoir être réalisées. Pour les
radiologues qui le peuvent, le niveau 2 intègre en sus de l'exploration initiale, des séquences de
diffusion et de perfusion. Le niveau 3 (optimal) comporte de plus une spectroscopie RM.
Niveau 1 : coupes
Sagittales T2
Axiales T1 SE
(Injection de Gadolinium)
Axiales Flair
Axiales T1 SE (post injection)
Frontales 3D T1 (post injection)
Niveau 2 = niveau 1 + séquences diffusion et perfusion
Niveau 3 = niveau 2 + spectroscopie RM.
Dans le cadre du suivi (hors patients inclus dans une étude clinique), des protocoles spécifiques
peuvent être envisagés selon les entités tumorales :
Gliomes de grade II OMS :
Au minimum : coupes sagittales T2, axiales T1 SE, injection de Gadolinium, Axiales
Flair, Axiales T1 SE, Frontales 3D.
Pour les centres qui le peuvent, des séquences de diffusion et perfusion peuvent être
systématiquement ajoutées. Une exploration optimale pourrait comporter une
spectroscopie RM.
Glioblastomes, métastases, médulloblastomes :
Au minimum : Axiales T1 SE, injection de Gadolinium, Axiales Flair, Axiales 3D.
Lymphomes :
Au minimum : Axiales T1 SE, injection de Gadolinium, Axiales Flair, Axiales T1 SE,
Frontales 3D.
Les critères de réponses aux traitements doivent être pour les gliomes malins (tumeurs
primitives les plus fréquentes) appréciés selon la classification clinico-radiologiques de
MacDonald (1990), sachant que cette dernière ne peut être appliquée pour les thérapeutiques
anti-angiogènes (type bevacizumab) :
Réponse complète : disparition de toute prise de contraste sur 2 IRM consécutives
à 1 mois d'intervalle. Arrêt des corticoïdes. Etat neurologique stable ou s'améliorant.
Réponse partielle : diminution supérieure ou égale à 50 % du produit des
diamètres de la prise de contraste sur 2 IRM consécutives à 1 mois d'intervalle.
Corticoïdes stables ou en diminution. Etat neurologique stable ou s'améliorant.
Progression : augmentation supérieure ou égale à 25 % du produit des diamètres
de la prise de contraste et/ou apparition de nouvelles lésions ou aggravation
neurologique ou corticoïdes en augmentation.
Stabilité : toutes les autres situations.
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Les critères RANO récemment publiés doivent être préférentiellement utilisés. Ils sont résumés
dans le tableau ci-dessous :
Résumé des critères RANO
Critères
Réponse complète
Diminution
Prise de
Absence
gadolinium
T2/Flair
Stable ou diminué
Stable ou diminué
Absence
Absence
Absence
Stable ou diminué
Stable ou amélioré
Stable ou amélioré
Tous
Tous
lésion(s)
Stéroïdes
clinique
supérieure ou égale
50 %
Nouvelle(s)
Statut
Réponse partielle
Nécessité
pour réponse
Maladie stable
Progression
Régression de
moins de 50 %
Augmention de
ou progression
plus de 25 %*
de moins de 25%
Stable ou
diminué
Augmentation *
Absence
Absence
Stable ou
Non applicable
diminué
#
Stable ou
amélioré
Tous
Altéré*
Tous*
Abréviations :
RANO Response Assesment in Neuro Oncology
FLAIR Fluid Attenuation Inversion Recovery
* Progression reconnue quand ce critère est présent
# L’augmentation posologique isolée des stéroïdes ne sera pas considérée pour la détermination
de la progression en l’absence d’une détérioration clinique persistante associée
La tomographie par émission de positons (TEP) est encore en phase d'évaluation
notamment pour apprécier la réponse précoce aux traitements. Il n'existe pas d'unanimité sur le
traceur à utiliser pour les tumeurs primitives (seul le 18-FDG est facilement accessible en France).
A l'inverse, elle peut être proposée dans le bilan systémique d'une lésion cérébrale présumée
métastatique ou lymphomateuse.
Bibliographie
Ullrich RT, Kracht LW, Jacobs AH.
Neuroimaging in patients with gliomas.
Semin Neurol 2008 28: 284-94.
Van den Bent MJ, Wefel JS, Schiff D, Taphoorn MJ, et al.
Response assessment in neuro-oncology (a report of the RANO group): assessment of outcome in
trials of diffuse low-grade gliomas.
Lancet Oncol. 2011;12:583-593.
17/115
Date de révision :13 décembre 2011
Traitement chirurgical
Le but de la chirurgie en matière de neuro-oncologie est de procéder à l'exérèse de la tumeur,
en respectant la fonction.
L'IRM éventuellemnt associée à l'IRM fonctionnelle, permettent de préparer le planning
chirurgical en approchant la localisation des fonctions motrices, sensitives, visuelles ou du langage.
La tractographie, plus récemment permet d'approcher la visualisation des voies fonctionnelles
les plus importantes, qu'il s'agisse du faisceau pyramidal, des voies optiques, des faisceaux
profonds…
La neuronavigation permet à partir d'images IRM pré opératoire de construire une stratégie
d'abord de la tumeur, en se repérant dans l'espace. Cette technique peut être utilisée en per
opératoire sachant qu'elle ne tient pas compte des déformations des tissus apparaissant au cours
de l'exérèse. Certains systèmes peuvent néanmoins permettre un recalage des images.
L'échographie per opératoire repèrera lors de l'intervention la tumeur en temps réel et ce
malgré les déformations.
La stimulation corticale per opératoire principalement utilisée dans la chirurgie des gliomes de
grade II OMS pour repérer les zones intra ou juxtatumorales fonctionnelles peut actuellement être
proposée pour la prise en charge de toute tumeur. Elle peut ainsi permettre l'exérèse de lésions
corticales au contact des aires et voies motrices. Chez le patient opéré éveillé, elle va permettre de
réaliser une résection tumorale, au contact des aires et voies motrices sensitives, visuelles ou
langagières.
L'utilisation du microscope opératoire ou de l'endoscope peut faciliter la visualisation de la
tumeur et son exérèse si elle est ventriculaire ou profonde.
18/115
La fluorescence per opératoire apparue plus récemment permet de visualiser le tissu tumoral
grâce à l'utilisation d'un traceur fluorescent spécifique et d'un microscope à filtre sélectif faisant
apparaître les zones tumorales rendues fluorescentes.
Dans certaines tumeurs, le chirurgien peut être amené à mettre en place une chimiothérapie
locale (après contrôle anatomo-pathologique confirmant la nature gliale maligne), comme la
carmustine (implant résorbable) commercialisée ici sous le nom de GLIADEL®.
Si l'exérèse chirurgicale est jugée impossible, compte-tenu de la localisation ou de l'étendue de
la lésion, on aura recours à une biopsie le plus souvent en condition stéréotaxique, de manière à
obtenir des prélèvements tumoraux permettant une analyse anatomo-pathologique qui guidera au
mieux les traitements complémentaires.
Bibliographie
Benouaich-Amiel A, Delattre J.Y.
Actualités dans les tumeurs cérébrales.
Bull Cancer 2006; 93 (1):73-81.
Carpentier A.C.
La chirurgie des gliomes cérébraux en 2008.
Cancer Radiother. 2008; 12 (6-7): 676-686.
Duffau H.
New concepts in surgery of WHO grade II gliomas: functional brain mapping, connectionism
plasticity.
J Neurooncol 2006; 7977-115.
Fontaine D, Duffau H, Litrico S.
New surgical techniques for brain tumors.
Rev Neurol. 2006;162(8-9):801-11.
Pang BC, Wan WH, Lee CK, Khu KJ et al.
The role of surgery in high-grade glioma – Is surgical resection justified ? A review of the current
knowledge.
Ann Acad Med Singapore. 2007; 36:358-363.
Stummer W, Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T et al.
Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma : a
randomised controlled multicentricentre phase III trial.
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Tsitlakidis A, Foroglou N, Venetis CA, Patsalas I et al.
Biopsy versus resection in the management of malignant gliomas: a systematic review and metaanalysis.
J Neurosurg. 2010;112:1020-1032.
19/115
Techniques de radiothérapie
Technique
Minimum requis quelle que soit la technique d'irradiation :
Masque de contention personnalisé
Scanner dosimétrique par coupes jointives de 1,5 à 2,5 mm de l'ensemble du crâne avec, si
nécessaire, injection de produit de contraste iodé
Réalisation d'une fusion avec l'imagerie IRM diagnostique, pré et post opératoire si chirurgie
Délinéation des organes à risque
Délinéation des volumes cible (Kantor, 2005).
Le GTV (Gross Tumor Volume) ou volume tumoral macroscopique.
Le CTV (Clinical Target Volume) : ce volume tient compte de l'extension tumorale
microscopique. Par exemple, dans le cadre des gliomes de haut grade, il correspond
habituellement au GTV augmenté d'une marge concentrique de 2 cm. Ce CTV sera, si
nécessaire, modifié pour satisfaire aux critères suivants :
le CTV doit inclure la totalité de l'œdème péri tumoral (IRM T2 flair) + 0,5 cm.
il sera limité à 5 mm au-delà des limites anatomiques (sillon inter
hémisphérique, faux du cerveau…) si elles ne sont pas franchies par la tumeur.
Le PTV (Planning Target Volume) : il est défini par une extension autour du CTV pour
tenir compte des incertitudes liées aux mouvements des organes, de repositionnement
à chaque séance et des caractéristiques de la machine, généralement de 3 à 5 mm.
Organes à risque : encéphale, tronc cérébral, œil, nerf optique, cristallin, chiasma, oreille
interne, cochlée et conduit auditif externe.
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Doses
1,8 à 2 Gy par fraction, 1 fraction par jour, 5 fractions par semaine sauf exception comme les
glioblastomes du sujet âgé.
En pratique, de 40 à 60 Gy selon entité tumorale (doses définies dans chacune des entités
tumorales traitées).
Contraintes
Respecter les doses maximales tolérables sur les organes à risque sauf cas particulier après
information éclairée du patient (cristallin < 10 Gy ; tronc cérébral (2 % du volume de 58 Gy),
chiasma et nerf optique < 54 Gy ; encéphale : D 33 % < 60 Gy ; D 66 % < 50 Gy ; D 100 % < 45
Gy)(voir références).
Pour les entités tumorales situées à proximité de la région hypothalamo-hypophysaire, un bilan
endocrinien hypothalamo-hypophysaire adapté devra être réalisé. De même, un examen
ophtalmologique complet (acuité visuelle, champ visuel et fond d'oeil) ou un audiogramme
pourront être réalisés selon la proximité des organes à risque, l'entité anatomo-pathologique et
l'espérance de vie supposée du patient.
Fin de radiothérapie
Un compte rendu est rédigé et tracé dans le dossier patient. Il doit comporter :
l'identification du patient
les éléments de justification de l'irradiation et la technique réalisée avec le nom de
l'accélérateur utilisé
l'énergie des faisceaux
la dose totale délivrée, son fractionnement et son étalement
la dose aux organes à risque de voisinage
les traitements associés (chimiothérapie, corticothérapie concomitante).
Techniques particulières
Radiothérapie en conditions stéréotaxiques
Il s'agit d'une technique d'irradiation de haute précision, nécessitant :
une contention (soit cadre de Leksell implanté dans la table externe osseuse du crâne,
soit un masque thermoformé repositionnable)
un système d'irradiation spécifique (soit GAMMAKNIFE® dédié avec sources de
cobalt, soit un accélérateur aménagé avec un microcrocollimateur de photons)
un système de contrôle stéréotaxique (dans les 3 axes de l'espace), intégré dans un
cadre fixe (Leksell) ou implémenté sur une boite (BRAINLAB®) ou encore intégré à un
système de dosimétrie et de contrôle permanent du repositionnement (radiothérapie
robotisée guidée par l'image : CYBERKNIFE®).
21/115
La précision du positionnement et la haute reproductibilité d'une séance à l'autre permettent de
diminuer les marges habituellement prises pour assurer la bonne couverture du volume-cible
(marge liée aux incertitudes ajoutée au CTV pour obtenir le PTV). On peut ainsi espérer une
meilleure protection d'organes à risque situés très à proximité du volume tumoral.
L'irradiation est réalisée soit en séance unique (incontournable si cadre fixé et alors nommée
radiochirurgie), soit en hypofractionnement de quelques séances (3 à 5 fractions), soit encore en
normofractionnement (25 à 30 fractions). Le choix du fractionnement est souvent guidé par le
volume à irradier et la proximité de structures sensibles.
Les indications sont réservées aux petites lésions (grand axe inférieur à 3 cm, parfois 5 cm),
souvent à proximité d'organes à risque :
certaines métastases cérébrales (1 à 3 fractions)
certains gliomes de grade I (3 à 5 fractions)
certaines récidives très focalisées de gliomes de grade II, III ou IV (3 à 5 fractions)
certains méningiomes ou neurinomes, en particulier de la base du crâne (5 à 30
fractions)
certains crâniopharyngiomes
en complément de dose sur un volume résiduel (épendymome, gliome…)
certaines localisations rachidiennes (CYBERKNIFE® uniquement) – neurinomes,
métastases.
Tomothérapie
La tomothérapie hélicoïdale est un système de traitement qui couple la radiothérapie guidée par
l'image et la radiothérapie conformationnelle 3D avec modulation d'intensité (RCMI) en utilisant
une machine qui combine un accélérateur linéaire et un scanographe hélicoïdal. Les images
acquises par faisceaux de rayons X de haute énergie (MV) offrent la possibilité de vérification du
positionnement du patient précédant immédiatement la radiothérapie.
Le nombre de faisceaux segmentés peut atteindre une valeur comprise entre 5 000 et 100 000
en comparaison avec 150 segments pour un traitement par faisceaux modulés en intensité
utilisant la technique statique (step and shoot) et 700 pour l'IMRT dynamique (sliding window).
L'intensité du faisceau est ensuite modulée par un collimateur multilame binaire composé de 64
lames intercalées. Cette modulation est réalisée en faisant varier la fraction du temps d'ouverture
de chacune des lames. L'irradiation est délivrée par le bras qui tourne sur 360° en même temps
que la table de traitement se déplace (Tomsej, 2006).
22/115
Les indications concernent :
lésions de la base du crâne :
chordome
chondrosarcome
tumeur de la queue du cheval
axe craniospinal des médulloblastomes
ependymome
tumeur de l'hypophyse
méningiomes
neurinomes.
Traitement fractionné à la dose de 1,8 à 2 Gy par jour (voire 1 Gy deux fois par jour), pour
atteindre une dose de 45 à 60 Gy (68 Gy si traitement bifractionné).
Protonthérapie
Ses indications sont :
chordome et chondrosarcome de la base du crâne et du sacrum
crâniopharyngiome
méningiomes atypiques ou malins
Après sollicitation des centres spécialisés (Orsay-Curie).
Une association de photons et de protons peut être discutée.
Ions légers - Heidelberg (Allemagne)
Indications : chordome et chondrosarcome de la base du crâne et du sacrum
Après sollicitation du centre spécialisé (Heidelberg).
Techniques particulières (disponibles dans la région Grand-Est )
Reims : clinique de Courlancy (NOVALIS TX®) ;
Tél : 03.26.77.26.77.
Nancy : centre Alexis Vautrin (CYBERKNIFE®) ;
Tél : 03.83.59.84.27.
Strasbourg: centre Paul Strass (NOVALIS TX®) ;
Tél : 03.88.25.24.78.
Dijon : centre Georges François Leclerc (Trilogy avec OGP®) ;
Tél : 03.80.73.75.18
Tomothérapie :
Strasbourg : centre Paul Strauss ;
Tél : 03.88.25.24.71.
23/115
Protonthérapie :
Tél du contact régional (Pr G.Noel) : 03.88.25.24.78.
Tél du contact à Orsay-Institut Curie : 01.69.29.87.29
Surveillance post radiothérapie
En alternance avec les chirurgiens, oncologues, neurologues, radiothérapeutes selon
l'organisation des groupes
Consultation au moins annuelle par le radiothérapeute pendant 5 ans (recommandations INCa)
Examen clinique et imagerie (rythme adapté selon la pathologie : voir chapitres correspondants)
Réalisation d'un bilan endocrinien hypothalamo-hypophysaire annuel si région hypothalamohypophysaire dans le champ d'irradiation et en l'absence de pathologie hypophysaire connue.
Bibliographie
Bhandare N, Jackson A, Eisbruch A, Pan CC et al.
Radiation therapy and hearing loss.
N° spécial de Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 ; 76 (3) supplément 1 S50-S57
Fleury B, Lapeyre M.
Dose de tolérance à l’irradiation des tissus sains : l’oreille.
N° spécial de cancer radiothérapie 2010 ; 14(4-5) Pages 284-289
Haberer S, Assouline A, Mazeron J-J.
Dose de tolérance à l’irradiation des tissus sains : encéphale et hypophyse
Habrand J-L, Drouet F.
Tolérance à l’irradiation des tissus sains : moelle épinière.
Heiss WD, Raab P, Lanfermann H.
Multimodality assessment of brain tumors and tumor recurrence.
Nucl Med. 2011;52:1585-1600.
Kantor G, Loiseau H.
Volumes-cibles anatomocliniques (GTV et CTV) des tumeurs gliales.
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Radiation dose–volume effects in the spinal cord.
Lawrence YR, Li XA, el Naqa I, Hahn CA et al.
Irradiation dose-volume effects in the brain.
N° spécial de Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 ; 76 (3) supplément 1 S20-27
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Marchand V, Dendale R.
Dose de tolérance à l’irradiation des tissus sains : l’œil.
Mayo C, Martel MK, Marks LB, Flickinger J et al.
Radiation dose–volume effects of optic nerves and chiasm.
N° spécial de Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 ; 76 (3) supplément 1 S28-S35.
Mayo C, Yorke E, Merchant TE.
Radiation associated brainstem injury.
Pope WB, Young JR, Ellingson BM.
Advances in MRI assessment of gliomas and response to anti-VEGF therapy.
Curr Neurol Neurosci Rep. 2011;11:336-344.
Tomsej M.
The TomoTherapy Hi. Art System for sophisticated IMRT and IGRT with helical delivery : Recent
developments and clinical applications.
Cancer Radiother, 2006 ; 10(5) : 288-95.
25/115
Traitements symptomatiques
Les traitements médicamenteux de l'hypertension
intracrânienne
Les corticoïdes
Ils agissent sur l'œdème péritumoral en réduisant la perméabilité vasculaire qu'ils diminuent par
leur action anti inflammatoire. On utilise par conséquent parmi les trois types de corticoïdes, les
glucocorticoïdes.
Équivalent
Action anti
Activité
inflammatoire
minéralotrope
0,8
1
8-12 heures
25
Prednisolone
4
0,8
12-36 heures
5
Prednisone
4
0,8
12-36 heures
5
5
0,5
12-36 heures
4
25
0
+ 36 heures
0,75
Corticoïdes
Cortisone
Méthyl
prednisolone
Dexaméthasone
Durée d'action
Dose Mg
Les glucocorticoïdes les plus utilisés en France sont, per os, la prednisolone, la prednisone et par
voie injectable, la méthylprednisolone. Au sein de la littérature, la dexaméthasone demeure le
traitement de référence.
Les doses préconisées sont issues des observations cliniques. En général, per os 0,5 à 1,5 mg/kg
et par jour d'équivalent prednisone sont proposés. Dans les cas plus sévères par voie intraveineuse,
la méthylprednisolone peut être utilisée à des doses de 3 à 5 mg/kg soit 120 à 360 mg par jour.
26/115
La réponse clinique est rapide, dès la 6ème heure. Elle est fonction du type histologique de la
tumeur.
Les métastases donnent souvent les réponses les plus rapides et les plus spectaculaires.
Ces médicaments qui améliorent spectaculairement l'état clinique du patient sont
malheureusement aussi souvent responsables d'effets secondaires nombreux et parfois graves :
Fréquents sans gravité
Effets secondaires
Non neurologiques
Effets secondaires
neurologiques
et graves
neurologiques rares
fréquents
Perforations gastroduodénales ou
Insomnie
Météorisme abdominal
Augmentation de l'appétit
Vision floue
Acné
Œdème
Lipomatose
Paresthésies génitales
Candidose buccale
iléocoliques
Ostéoporose
Ostéonécrose
Myopathie
Glaucome
Troubles du
Psychose
Cataracte
comportement
Paraparésie par
Infections
Hallucinations
lipomatose épidurale
opportunistes
Hoquet
Epilepsie
Hyperglycémie
Tremblement
Sarcome de Kaposi
Pancréatite
Thrombose veineuse
profonde
Il faut par conséquent les utiliser à la dose minimale nécessaire et le moins longtemps possible.
Mais l'arrêt n'est pas sans risque de voir survenir un syndrome de sevrage (pseudo rhumatisme
cortisonique avec ou sans myalgies, céphalées, léthargie) qui fait souvent évoquer une reprise
évolutive tumorale ou plus rarement une insuffisance surrénalienne, voire un tableau de pseudo
tumeur cérébrale (hypertension intracranienne dite bénigne) par baisse de la résorption du LCR.
Les corticoïdes sont aussi responsables d'interférences médicamenteuses :
augmentation du catabolisme de la phénytoïne et des barbituriques
risque accru d'hémorragie avec les héparines et anti coagulants oraux
augmentation des taux de ciclosporine plasmatique
interférences avec les chimiothérapies et surtout fermeture de la BHE qui limite le passage
de ces molécules sur leur site d'action
vaccins atténués vivants à proscrire
baisse d'efficacité possible des autres vaccins.
Le mannitol
Il diminue le contenu cérébral en eau par l'augmentation de l'osmolarité et il réduit la viscosité
plasmatique ce qui entraîne une vasoconstriction cérébrale compensatoire si les mécanismes
d'autorégulation sont encore préservés.
Le mannitol diminuerait aussi la sécrétion et le volume du LCR.
27/115
Le mannitol à 20 % est généralement prescrit à la dose de 0,5 à 2 g/kg par voie intraveineuse
pendant 15 minutes suivie par des bolus de 25 g dès que la pression intracrânienne remonte.
Il faudra tenir compte des effets secondaires possibles (insuffisance rénale, deshydratation, effet
rebond...)
Le furosémide
Ce diurétique pourrait être associé aux corticoïdes classiques dans l'espoir d'améliorer l'action anti
œdémateuse. Il augmenterait et prolongerait l'effet du mannitol.
Les anticoagulants pour le traitement des thromboses
veineuses profondes (TVP) associées aux tumeurs cérébrales
Les TVP compliquent souvent l'évolution d'une tumeur cérébrale. La fréquence de survenue est
fonction :
des moyens diagnostics utilisés : simple recherche clinique à la recherche par
scintigraphie au fibrinogène marqué à l'iode radioactif. 20 à 45 % voire plus selon les séries
avec 1,5 à 3 % d'embolies pulmonaires qui entraînent le décès dans 50 % des cas
du type de tumeurs : près de 3/4 des méningiomes, 2/3 des gliomes et 1/5 des
métastases
de la nature du geste opératoires : > 50 % dans les suites d'une craniectomie
de facteurs propres au patient : âge, antécédents de thromboses veineuses,
insuffisance cardiaque, obésité, déficit moteur sur un membre avant chirurgie
des traitements reçus par le patient : corticoïdes, chimiothérapies.
2/3 de TVP surviennent dans les 6 semaines qui suivent la chirurgie, dans l'immense majorité des
cas au niveau des membres inférieurs, parfois (15 %) de manière bilatérale et 2/3 touchent le
membre déficitaire (Ruff, Danish, 2004).
Prévention des TVP
2/3 des TVP surviennent dans les 6 semaines post opératoires
Pas d'étude randomisée accessible
Moyens mécaniques : compression pneumatique intermittente des MI pendant la
craniotomie, port de bas de contention avant et après chirurgie
Utilisation systématique d'héparines de bas poids moléculaires.
Traitements des TVP
Le traitement repose de façon classique sur l'héparine fractionnée ou non, les héparines de bas
poids moléculaires voire les anticoagulants oraux (de moins en moins utilisés au profit des héparines
de bas poids moléculaires). Le risque hémorragique cérébral existe mais ne doit pas faire remettre
en question l’indication.
En conclusion
Les TVP sont fréquentes. Elles restent une cause de mortalité et de morbidité chez ces patients
alors que l'on dispose de prophylaxies efficaces qui n'augmentent pas de façon significative les
hémorragies post opératoires. Le traitement préventif optimum reste à définir (études cliniques
complémentaires souhaitables) (Ruff, Atkins, Taillibert, Auguste, Wen, Danish, 2005, Danish, 2004)
.
28/115
Il existe un partenariat entre l'ANOCEF et l'AFSOS (Association Francophone pour les Soins
Oncologiques de Support) qui permet chaque année d'élaborer ou de mettre à jour des référentiels
interrégionaux dans les soins oncologiques de support. Pour plus d'informations, le site internet de
l'AFSOS permet de télécharger en ligne les différents référentiels (cancer et fatigue, confusion, HTIC,
épilepsie....)
Bibliographie
Atkins CD.
Treatment of venous thrombosis in patients with intracranial malignancies.
J Clin Oncol. 2008;26(11):1905.
Auguste KI, Quiñones-Hinojosa A, Berger MS.
Efficacy of mechanical prophylaxis for venous thromboembolism in patients with brain tumors.
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Danish SF, Burnett MG, Ong JG, Sonnad SS, Maloney-Wilensky E, Stein SC.
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Prophylaxis for deep venous thrombosis in patients with craniotomies : a review.
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Taillandier L, Blonski M, Darlix A, Hoang Xuan K, et al.
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Rev Neurol (Paris). 2011 Oct;167(10):762-72. Epub 2011 Sep 7
Taillibert S, Delattre JY.
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Wen PY, Marks PW.
Medical management of patients with brain tumors.
Curr Opin Oncol. 2002;14(3):299-307.
29/115
Traitement de première ligne
Traitement chirurgical
Le résidu tumoral post opératoire influant directement sur la survie, les patients doivent
bénéficier autant que possible d'une exérèse la plus large possible en fonction des contraintes
fonctionnelles (Stummer, 2011) après discussion en RCP de neuro-oncologie.
La chirurgie peut être préparée et assistée par les techniques usuelles (IRM
multinodale, neuronavigation, échographie per opératoire ) ou en développement
(stimulation per opératoire, éventuellement chez le patient éveillé de manière à
améliorer la qualité de l’exérèse, IRM per opératoire). La résection fluoroguidée (5 ALA)
améliore la qualité de l’exérèse et la survie des patients (Stummer, 2006). La diffusion
de cette technique en France est en cours (STIC Pr Guyotat, Lyon).
Une IRM précoce sans et avec injection doit être pratiquée dans les 48 heures après
le geste opératoire afin d'apprécier le volume du résidu tumoral. Une IRM plus tardive
ne permet pas de faire la différence entre une prise de contraste d'origine tumorale ou
cicatricielle (Mason, 2007). L’IRM précoce permet de guider l’irradiation et sert de
référence avant la seconde IRM qui est pratiquée au moment du centrage pour
diagnostiquer les tumeurs à recroissance rapide.
Une seconde IRM doit être pratiquée au moment du centrage de radiothérapie pour
diagnostiquer les tumeurs à reprise évolutive rapide. Les IRM précoces et pré
radiothérapie doivent être programmées en début de prise en charge pour limiter les
délais.
Place des implants imprégnés de carmustine (GLIADEL®) :
il s'agit de pastilles correspondant à un polymère biodégradable imprégné d'une nitrosourée (carmustine) que le neuro-chirurgien place dans la cavité d'exérèse tumorale. Le
GLIADEL® possède une AMM pour la première ligne et la récidive. Il ne peut être placé
que si l'exérèse est complète ou quasi-complète. La mise en place de GLIADEL® exige
la preuve anatomo-pathologique préalable ou extemporané du diagnostic de GBM.
30/115
une étude randomisée a montré un avantage contre placebo chez 240 adultes
présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué et ayant subi une
craniotomie initiale pour une résection tumorale (Westphal , 2003, 2006).
il faut tenir compte des complications possibles (poussée d'œdème peu sensible aux
corticoïdes, abcès, retard de cicatrisation, fuite de LCR, méningite, crises convulsives,
détérioration neurologique, hydrocéphalie) pouvant, quand elles surviennent concourir à
l’altération de la qualité de vie (Bock, 2010).
La place du GLIADEL® par rapport au schéma dit de Stupp n'est pas définie pour le
traitement de première ligne. La combinaison d'un schéma de Stupp et de GLIADEL®
est possible (McGirt, 2008) mais il n'y pas d'étude randomisée testant son apport par
rapport au protocole de Stupp seul. Plusieurs études rétrospectives rapportent
l'utilisation de GLIADEL®) suivie de témozolomide et de radiothérapie. Un bénéfice en
termes de survie sans progression (médiane augmentée de 72.7 semaines sans
GLIADEL® à 89.6 semaines avec GLIADEL®) est rapporté sans toxicité supplémentaire
par (Rich, 2007), mais pas par d’autres auteurs (Noel, 2011). La tolérance du régime de
Stupp après mise en place de GLIADEL® est considérée comme satisfaisante (Salfati,
2011), même chez les personnes âgées (Chaichana, 2011b). La preuve de l’efficacité de
cette stratégie combinée par rapport au schéma de Stupp seul mériterait une évaluation
par une étude randomisée.
Il faut savoir que l'implantation de GLIADEL® est un critère d'exclusion pour la
plupart des essais thérapeutiques évaluant les nouvelles molécules.
La mise en place d'implants de carmustine (GLIADEL®) en 1ère intention peut être
discutée comme une option en RCP pré opératoire (Hart, 2011).
Radiothérapie
La radiothérapie doit être débutée dans un délai de 4 à 6 semaines après le geste chirurgical.
L’influence du délai entre la chirurgie et l’instauration de la radiothérapie sur la survie fait l’objet
de controverse. Elle serait délétère (Irwin, 2007), ou sans influence, voire bénéfique (Lawrence,
2011). En pratique cette période doit être comprise entre 4 et 6 semaines car un délai plus long ou
plus court n’a pas été évalué.
Une IRM doit être pratiquée juste avant la radiothérapie pour détecter les récidives post
chirurgicales précoces et pour réaliser la fusion d’images.
Technique
Masque de contention
Scanner dosimétrique avec injection de produit de contraste iodé
Si possible, fusion avec l'imagerie IRM diagnostique pré opératoire et l’IRM
refaite au moment du centrage
Délinéation des organes à risque.
Dose
Il faut conserver des fractions inférieures ou égales à 2 Gy par séance en
radiothérapie standard.
En association avec le témozolomide, la dose standard est de 60 Gy en 30
fractions de 2 Gy par jour, 5 jours par semaine.
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Volume
GTV : volume prenant le contraste (TDM injecté ou IRM T1 gadolinium) plus la
cavité opératoire pour les tumeurs opérées.
CTV : le CTV correspond au GTV augmenté d'une marge concentrique de 20
mm. Ce CTV sera, si nécessaire, modifié pour satisfaire aux critères suivants :
- le CTV doit inclure la totalité de l'œdème péri tumoral (IRM T2 flair) + 5 mm
- le CTV est limité à 5 mm au-delà des limites anatomiques (sillon inter
hémisphérique, faux du cerveau…) si elles ne sont pas franchies par la tumeur.
PTV : défini par une extension autour du CTV correspondant aux incertitudes de
repositionnement, généralement de 3 à 5 mm.
Notion de Volume Maximal Irradiable (d’après Emami, 1991 ; Haberer,
2010 ; Lawrence, 2010) :
- un tiers du SNC ne doit pas recevoir plus de 60 Gy
- 2/3 pas plus de 50 Gy
- l’ensemble du cerveau ne doit pas recevoir plus de 45 Gy.
Pour les glioblastomes traités par 60 Gy, il ne faut donc pas que le volume
irradié (qui est celui de la tumeur + 15 à 20 mm de marge et le tout en 3D
volumétrique) dépasse 1/3 du cerveau.
La dose au tronc cérébral doit être <58 Gy et celle au niveau du chiasma doit
être <60 Gy.
Cependant, ces limites ont été définies avec des techniques anciennes
de radiothérapie et devraient être actualisées en fonction des progrès
apportés par la radiothérapie conformationelle sans ou avec modulation
d'intensité.
Chimiothérapie
Chimiothérapie concomitante
Le protocole de Stupp (Stupp, 2005) qui associe une radiothérapie conformationnelle à la dose
de 60 Gy et un traitement concomitant par le témozolomide oral quotidien (TEMODAL®) est le
schéma standard.
Le témozolomide est pris à jeun (ou 2 heures au moins après le repas précédent et 2
heures avant le repas suivant), une heure avant la radiothérapie, à la dose de 75 mg/
m2/jour, week-end compris pendant toute la durée de la radiothérapie.
Un traitement anti-émétique par sétron peut être nécessaire au moins au début de la
radiochimiothérapie (avec un relais secondaire par le métoclopramide ou la
dompéridone pour éviter une constipation opiniâtre ou la survenue de céphalées liée au
sétron).
Le risque faible mais réel d'aplasie grave et prolongée sous témozolomide justifie une
surveillance hebdomadaire de la numération formule sanguine pendant la radiochimiothérapie.
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Une éruption cutanée peut nécessiter l'arrêt définitif ou transitoire du témozolomide
selon son importance. La reprise du traitement sous corticoïdes et antihistaminiques
peut être tentée.
Une lymphopénie est fréquente mais ne doit pas faire interrompre le traitement
Le risque de pneumopathie à Pneumocystis carinii, en particulier s'il y a prise de
corticoïdes et une lymphopénie, justifie une antibioprophylaxie orale par cotrimoxazole
(BACTRIM® : 1 cp/jour 7j/7 ou BACTRIM FORTE® :
3 cp/semaine), uniquement pendant la période de radiochimiothérapie, notamment si la
dose de corticoïdes est forte. La BACTRIM® doit être arrêté pendant la phase adjuvante
(Stupp, 2010). En cas de toxicité cutanée ou hématologique au BACTRIM®, l'alternative
repose sur un traitement par aérosol de pentamidine (PENTACARINAT 300® ; 1 aérosol
par mois), plus coûteux et moins facile à mettre en œuvre (disponibilité du produit) que
le BACTRIM®.
Chimiothérapie adjuvante
Le témozolomide est pris à jeun, à la dose de 150 mg/m2/jour pendant 5 jours pour la
première cure. La dose doit être portée à 200 mg/m2/jour pendant 5 jours lors de la 2ème
cure s’il y a une bonne tolérance hématologique. Les cures sont répétées tous les 28 jours
pour une durée de 6 cycles.
Même s'il n'y a pas d'étude, beaucoup d'équipes poursuivent le témozolomide sur un rythme
mensuel au delà de 6 mois, notamment en cas de résidu tumoral stable sur l'imagerie. Il ne
semble pas y avoir de toxicité cumulative, notamment hématologique, qui empêche ce choix.
Le témozolomide est pris à 2 heures du repas précédent et du repas suivant.
Un traitement anti-émétique par sétron est à prescrire si besoin.
Le risque faible mais réel d'aplasie grave et prolongée sous témozolomide justifie une
surveillance mensuelle de la numération formule sanguine pendant la phase d'entretien.
Comme pendant la phase concomitante, une éruption cutanée peut nécessiter l'arrêt définitif
ou transitoire du témozolomide selon son importance. La reprise du traitement sous corticoïdes et
antihistaminiques peut être tentée.
Traitements de support
La corticothérapie à forte dose (dexaméthasone 8 à 16 mg/jour ou prednisolone 1 à 2 mg/kg/
jour) permet souvent une amélioration clinique rapide de l’hypertension intracrânienne et/ou des
déficits neurologiques. Elle doit être rapidement diminuée ou arrêtée dès que le traitement
antitumoral (chirurgie, radiochimiothérapie) est efficace pour limiter les effets secondaires. Les
corticoïdes ne doivent pas être prescrits à titre systématique s’il n’y a pas de symptômes après la
chirurgie et/ou pendant la radiothérapie (Stupp, 2010).
les médicaments anticomitiaux ne doivent être prescrits que s’il y a eu crise initialement ou
au cours du suivi. Les médicaments de nouvelle génération, non-inducteurs des cytochromes P450
(lamotrigine, levetiracetam, prégabaline) en monothérapie doivent être préférés aux médicaments
inducteurs (phénytoine, carbamazépime, phénobarbital) ou inhibiteurs enzymatiques (valproate de
sodium).
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La prise en charge globale des GBM justifie d’autres soins de support (antalgiques, prévention
des thromboses, anxiolytiques et antidépresseurs…) qui seront développés dans le référentiel
ANOCEF/AFSOS en cours de rédaction.
Indications thérapeutiques selon les classes RPA
L'examen clinique, un mini-mental test (MMSE) et le compte rendu opératoire permettent de
classer le patient dans une des classes RPA suivantes (recursive partitioning analysis modifiée
par l'EORTC; Mirimanoff, 06).
classe III
classe IV
âge <50 ans et PS (performance status) OMS = 0
âge <50 ans et PS OMS 1-2
ou âge >50 ans et chirurgie complète ou partielle et MMS > 27
classe V
âge >50 ans et MMS <27 ou biopsie seule et PS OMS 1-2
classe VI
âge >50 ans et PS OMS 3-4
Les patients appartenant aux classes RPA III et IV doivent être traités (niveau de preuve
1) selon le protocole de Stupp (Stupp, 2005) associant une radiothérapie conformationnelle à un
traitement concomitant par le témozolomide oral (TEMODAL®). La radiothérapie doit être débutée
dans un délai maximum de 5 semaines après le geste chirurgical (Irwin, 07) :
Les patients appartenant à la classe RPA V ne tirent qu'un bénéfice marginal mais non nul
(augmentation modérée du pourcentage de longs survivants) de l'association témozolomide +
radiothérapie (Stupp, 2009). Il peut donc être proposé :
soit l'association témozolomide + radiothérapie pour les patients les plus jeunes ayant
un statut général et neurologique suffisant.
soit une radiothérapie seule en fractionnement classique ou sous une forme
hypofractionnée concentrée pour les patients âgés selon l'état général.
soit la mise en place de soins palliatifs "optimisés" sans traitement spécifique à visée
oncologique pour les patients ayant un statut OMS 3 ou 4.
soit l'inclusion dans un essai thérapeutique de stratégie de première ligne.
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Les patients appartenant à la classe RPA VI doivent essentiellement bénéficier de soins
palliatifs (l'apport d'une chimiothérapie ou d'une radiothérapie n'est pas établi). La biopsie
cérébrale est discutable lorsqu’un traitement antitumoral n’est pas retenu et si le diagnostic de
probable GBM est porté sur les arguments remnologiques.
Particularités des patients âgés (Batchelor, 2011)
La chirurgie peut être proposée aux patients âgés après discussion en RCP et évaluation
gériatrique. Certains facteurs pronostics défavorables en pré opératoire peuvent inciter à
l’abstention chirurgicale : indice de Karnofsky <80, BPCO, déficit moteur, trouble phasique, déficit
cognitif, tumeur de plus de 4 cm (Chaichana, 2011).
Pour les patients >70 ans, il peut être proposé :
soit le schéma de Stupp avec témozolomide et radiothérapie qui peut être proposé
pour les patients âgés sélectionnés, en bon état général, ayant une tumeur réséquée en
sachant que l'on manque de données d'efficacité pour ce groupe de patients de plus de
70 ans qui n'étaient pas inclus dans l'étude de Stupp.
soit une radiothérapie seule :
soit 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy (Keime-Guibert, 2007) qui se révèle plus
efficace que les soins palliatifs
soit 40,5 Gy en 15 fractions de 2,7 Gy ce qui est équivalent en termes de
résultat à 60 Gy en 30 fractions (Roa, 2004)
soit du témozolomide seul :
l’étude TAG a évalué en phase II une chimiothérapie par Témozolomide dans le
traitement des gliomes malins supratentoriels des sujets de 70 ans et plus,
présentant un état fonctionnel altéré avec IK <70 (Gállego Pérez-Larraya ,
2011). La tolérance est satisfaisante ; une amélioration des symptômes est
observée chez 33 % des patients. La survie semble prolongée par rapport à une
série historique utilisant les seuls soins palliatifs.
L'Etude Nordic Glioma a montré une survie équivalente entre radiothérapie
versus chimiothérapie exclusive par témozolomide chez les patients de plus de
60 ans (Malstrom, 2010).
Traitements des récidives
La récidive (progression vraie) doit être différenciée d'une pseudo-progression (PP) qui
survient de 1 à 12 semaines après une radiochimiothérapie avec témozolomide (jusqu'à 40 % de
PP dans certaines séries). La pseudo-progression n'est pas de mauvais pronostic, au contraire
(Taal, 2008; Sanghera, 2010). En cas de doute, une nouvelle IRM avec séquence de perfusion
(perfusion en théorie non augmentée en cas de PP) doit être proposée après 4 semaines de
corticothérapie.
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La stratégie thérapeutique devant une récidive doit être discutée en RCP.
Une reprise neurochirurgicale peut être discutée si la tumeur est limitée en zone non
fonctionnelle. La chirurgie semble bénéfique chez des patients sélectionnés (Lonjon,
2010).
L'insertion d'implants de carmustine (GLIADEL®) est inscrit dans l’AMM en seconde
ligne. Cependant son bénéfice dans cette situation n’est pas démontré (Hart, 2011).
Une ré-irradiation peut être discutée, en conditions stéréotaxiques, en tenant compte de
la dose déjà délivrée et du délai (Noël, 2004; Combs, 2005; Patel, 2009). L’apport de la
ré-irradiation par rapport à la prise en charge médicale mériterait d’être évalué par une
étude randomisée.
Les aspects techniques de la réirradiation devraient faire l'objet d'une recherche de
consensus. A titre d'exemple, il est proposé par l'équipe de Dijon, une irradiation
uniquement sur la zone prenant le contraste en T1 gadolinium avec une marge de 5
mm ; 30 Gy en 5 fractions de 6 Gy.
Chimiothérapie et traitements anti-angiogéniques de 2ème ligne : pour les patients
éligibles, l'inclusion dans les essais thérapeutiques est souhaitable. Les patients porteurs de
tumeurs cérébrales peuvent et doivent participer aux essais de phase 1 (Wen, 2011). Hors essais
et si l'état général et le statut neurologique le permettent, on peut proposer un traitement de
seconde ligne en reconnaissant qu’il n’ y a pas de standard :
Bélustine, nitroso-urée en monothérapie per os : 130 mg/m2 à J1 ; une prise orale
toutes les 6 semaines. Le taux de réponse est faible (environ 15 %). La toxicité
hématologique, notamment sur les plaquettes est marquée. L'effet sur la survie à 6
mois n'est pas démontré.
Carmustine IV (schéma adopté dans les études de l'EORTC) : 30 mg/m2/j x 3 jours
avec reprise à J56. Le taux de réponse et l'impact sur la survie de cette nitroso-urée
injectable sont les mêmes que ceux de la Belustine.
Fotemustine IV (MUPHORAN®) : cette autre nitroso-urée injectable a une AMM pour
les tumeurs cérébrales. Elle a une toxicité hématologique comme les autres nitrosourées. Elle peut être utilisée selon le schéma de l’AMM : 100 mg/m2 à J1, J7 et J14 puis
repos thérapeutique de 4-5 semaines puis entretien par 100 mg/m2 toutes les 3
semaines. Il y a alors 20 % de survie sans progression à 6 mois ; la médiane de survie
est de 6 mois (Brandes, 2009). Addeo (2011) a proposé un autre schéma : fotemustine
IV , 80 mg/m2 toutes les 2 semaines pendant 5 fois puis toutes les 4 semaines. Ce
schéma semble induire moins de thrombopénies et pourrait être plus efficace avec une
survie sans progression de 61 % à 6 mois et une médiane de survie à 11.1 mois.
Schéma PCV : il est plus complexe à utiliser et son avantage en termes de survie par
rapport aux nitroso-urées en monothérapie n'est pas démontré. Ce schéma tend donc à
être moins employé pour les récidives de GBM et à être réservé aux gliomes de grade II
et III. Un cycle toutes les 8 semaines peut être proposé :
procarbazine : 60 mg/m2/jour per os de J8 à J21
CCNU (bélustine) : 110 mg/m2 per os J1
vincristine : 1,4 mg/m2/jour (ne pas dépasser 2 mg) à J8 et J29.
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Carboplatine + étoposide : cette association produit de 20 à 30 % de réponses pour
des gliomes de haut grade récidivants (Jeremic 1992 ; Watanabe 2002 ; Franceschi
2004) mais son impact sur la survie sans progression et la survie globale parait faible.
Reprise du témozolomide :
soit à dose standard = 150-200 mg/m2/j x 5 jours toutes les 4 semaines,
notamment s’il y a eu un intervalle libre entre l’arrêt du schéma adjuvant et la
récidive.
soit sous forme intensifiée. Ces schémas ont été proposés pour saturer la
Methyl-Guanine-Méthyl-Transférase (MGMT) et pour limiter ainsi la résistance au
témozolomide (Neyns, 2008). Cependant la preuve de leur efficacité supérieure
au schéma standard n’a pas été apportée par une étude randomisée (Easaw,
2011).
- Témozolomide : 75- 100 mg/m2/jour en semi-continu 21 jours sur 28. Le
premier cycle doit être donné à 75 mg/m2/jour pendant 21 jours avec NFS
hebdomadaires pour tester la tolérance hématologique.
- Temozolomide = 150 mg/m2/jour de J1 à J7 et de J15 à J21. Reprise à J28
(Wick, 2007).
- Temozolomide continu : 50 mg/m2/jour (Perry, 2010).
Bévacizumab (AVASTIN®) : 10 mg/kg en IV sur 90 min tous les 15 jours. Cet
anticorps monoclonal humanisé ciblant le VEGF permet d'obtenir environ 50 % de
réponses chez les patients porteurs de GBM en rechute après radiochimiothérapie. La
survie sans progression à 6 mois est de l’ordre de 40 % (Vredenburgh, 2007 a et b). La
confirmation de ce taux de réponses élevé par plusieurs autres équipes avec une
tolérance acceptable incite à utiliser ce schéma dès que la preuve de la première
récidive est acquise, avant l'aggravation des déficits neurologiques (Wong, 2011). Le
bévacizumab a été enregistré par le FDA aux Etats Unis mais pas par l’Agence
Européenne du Médicament en raison du manque de preuve directe d’augmentation de
la survie. Le bévacizumab augmente avec certitude la survie sans progression à 6 mois
par rapport aux nitroso-urées, mais peut être pas la survie globale. Un essai de l’EORTC
est en cours pour répondre à cette question. Le bévacizumab est généralement bien
toléré. Une hémorragie intratumorale est la complication la plus redoutée (environ 3
%) ; la survenue de thromboses veineuses, avec ou sans embolie pulmonaire, est
fréquente (10 %) mais n’empêche pas la poursuite du bévacizumab sous
anticoagulation par HBPM. La leuco-encéphalopathie postérieure est rare (< 1 %) et de
diagnostic difficile dans le contexte de tumeur cérébrale. Les épistaxis sont fréquentes
et généralement bénignes. Une hypertension artérielle (30 % ) doit être dépistée et
traitée. La recherche d’une protéinurie par bandelette urinaire est systématique avant
chaque cure. L’administration d’AVASTIN® peut être poursuivie tant que la protéinurie
ne dépasse pas 2 g/jour.
L’évaluation de la réponse au bévacizumab est difficile car les réponses cliniques et en
imagerie ne sont pas toujours corrélées. L’imagerie sous-estime l’infiltration tumorale
qui n’est pas le siège d’une néo-angiogenèse avec rupture de la barrière hématocérébrale ou d’un œdème tumoral. L’évaluation de la réponse globale doit être faite
selon les critères cliniques et IRM selon les critères RANO.
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L’association irinotécan/bévacizumab (CAMPTO® 125 mg/m2 tous les 15 jours et
AVASTIN® 10 mg/kg tous les 15 jours) n’apporte pas d’avantage en survie par rapport
au bévacizumab seul (10 mg/kg tous les 15 jours) et parait plus mal tolérée,
notamment sur le plan digestif (Friedman, 2009).
Les associations d'autres molécules avec le bévacizumab n'ont pas fait leurs preuves et
doivent être réalisées dans le cadre d'essais ou de registres.
Evaluation et suivi post thérapeutique
L'évaluation clinique postthérapeutique et le suivi sont organisés en alternance par les
neurologues/neuro-oncologues, neurochirurgiens, radiothérapeutes et oncologues en fonction des
techniques proposées et des habitudes locales.
Une consultation au moins annuelle avec le radiothérapeute est recommandée par l'INCa.
L’évaluation clinique est essentielle. Elle apprécie à la fois l’état général (échelle OMS ou indice
de Karnofsky), le statut cognitif avec au minimum un Mini-Mental Status (MMS), les déficits
neurologiques, au mieux en utilisant l’échelle du MRC, la qualité de vie et le retentissement social
et familial de la maladie.
Echelle de performance neurologique ou statut neurologique
(SN)( Bleehen et al.1991)
STATUT
NEUROLOGIQUE
CRITERES CLINIQUES
SN
SN 0
SN 1
SN 2
Pas de symptômes neurologiques.
Activités normales à la maison ou au travail, sans assistance.
Symptômes neurologiques mineurs.
Activités normales à la maison ou au travail, sans assistance.
Symptômes neurologiques modérés.
Activités possibles à la maison avec assistance.
Symptômes neurologiques marqués
SN 3
(exemples : parésie modérée, dysphasie modérée, déficit du champ visuel).
Activité diminuée à la maison. Assistance nécessaire.
Symptômes neurologiques sévères
SN 4
(exemples : incapacité de la marche, aphasie sévère, déficit visuel, troubles de la
compréhension et du jugement).
Absence complète d’autonomie.
Les évaluations par IRM ne se justifient (si possible toujours par le même radiologue expert ou
au moins par le même centre sur le même type d’appareil 1,5 ou 3T afin d'améliorer la
reproductibilité) que si une option thérapeutique de seconde ligne est susceptible d'être proposée.
Une IRM toutes les 8-10 semaines est alors proposée. La première IRM peut être programmée
entre la 8ème et la 12ème semaine après la radiothérapie. Une IRM plus précoce après la
radiothérapie est difficile à interpréter en raison des remaniements tissulaires. Elle est donc inutile,
sauf en cas de dégradation clinique pour faire la preuve entre vraie et fausse progression.
Des critères d’évaluation par l’IRM de la réponse au traitement ont été proposés par le RANO
working group (Wen et al, 2010) pour améliorer les anciens critères de Mc Donald.
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Critères RANO
REPONSE
(Wen et al, 2010)
CRITERES
Demande tous les
critères suivants :
amélioration ou
Réponse
CRITERES IRM
CLINIQUES
stabilité clinique
complète
sevrage complet
(RC)
des corticoïdes (sauf
posologie de
substitution)
Disparition complète des lésions
mesurables et non mesurables prenant
le contraste (T 1 gadolinium) pendant
au moins 4 semaines
Diminution ou stabilité du signal T2/
FLAIR
Pas de nouvelles lésions.
REMARQUES
Les patients
n’ayant que des
lésions non
mesurables ne
peuvent pas être
classés en RC
mais simplement
en stabilisation
Diminution de 50 % ou plus de la
Réponse
partielle
(RP)
Demande tous les
somme des produits des diamètres
perpendiculaires des lésions prenant le
amélioration ou
stabilité clinique
dose stable ou
diminuée des
corticoïdes
contraste par rapport à l’examen de
référence
Pas de nouvelles lésions mesurables
ou non mesurables
FLAIR sous une dose stable ou
Les patients
n’ayant que des
lésions non
mesurables ne
peuvent pas être
classés en RC
mais simplement
en stabilisation
diminuée de corticoïdes.
Demande tous les
absence de réponse
Stabilité
complète, partielle ou
de progression
dose stable ou
FLAIR sous une dose stable ou
diminuée de corticoïdes.
diminuée des
corticoïdes
Augmentation de 25 % ou plus de la
somme des produits des diamètres
Détérioration
perpendiculaires des lésions prenant le
clinique non
contraste par rapport à l’examen ayant
attribuable à une
mesuré les dimensions tumorales les
autre cause que la
plus faibles (soit avant le traitement,
tumeur (épilepsie,
soit au moment de la meilleure
effets adverses de
réponse)
médicaments,
Progression complication des
augmentation du signal T2/FLAIR
non lié à une comorbidité : irradiation,
traitements, accident
démyélinisation, accident ischémique,
vasculaire, infection)
infection, épilepsie, modifications post-
augmentation de la
dose des corticoïdes
rendue nécessaire
par la détérioration
clinique
opératoires, autres effets des
traitements
Toutes nouvelles lésions mesurables
ou non mesurables
Absence de nouvelle évaluation IRM
liée au décès ou à la détérioration
clinique.
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Essais cliniques
Essais terminés ou clos
L'EORTC/RTOG 0525 a terminé une étude clinique pour les patients de classe RPA III et IV. Cette
étude a évalué l'impact de l'augmentation d'intensité du témozolomide d'entretien aprés la phase
de radiochimiothérapie : témozolomide 21 jours/28 contre schéma usuel 5 jours/28. Il n’ y a pas
de différence en terme d’efficacité entre les deux modes d’administration du TMZ. L’augmentation
d’intensité du TMZ induit plus de lymphopénie et de fatigue. Cette étude confirme la signification
pronostique de la méthylation de MGMT dans le glioblastome (Gilbert, 11).
L’essai AVAGLIO est un essai de phase III randomisé qui a évalué l’apport du bévacimab ajouté
au protocole de Stupp par rapport au régime de Stupp seul. Les inclusions sont terminées. La
tolérance est satisfaisante. Les résultats seront disponibles en 2012 (Chinot, 11).
L’essai CENTRIC a évalué l’apport du Cilengitide, un inhibiteur d’intégrine, au protocole de Stupp
par rapport au régime de Stupp seul dans les glioblastomes de novo MGMT méthylés. Les
inclusions sont terminées. Les résultats seront disponibles en 2012.
L’essai CORE a évalué l’apport du Cilengitide au protocole Stupp dans les glioblastomes MGMT
non méthylés. Les inclusions viennent de se terminer.
L’essai de phase II randomisé de l'ANOCEF (TEMAVIR) a évalué un traitement néo adjuvant et
adjuvant par irinotécan et bévacizumab encadrant une radiochimiothérapie avec témozolomide par
rapport au schéma de Stupp dans les GBM non résécables de classe RPA V. Les résultats définitifs
pour la survie globale sont attendus en 2012 (Chauffert, 11).
L'étude TEMOFRAC est une étude multicentrique de phase II qui a testé une association
concomitante irradiation cérébrale ultra-fractionnée et de témozolomide pour des glioblastomes
multiformes inopérables de novo. Une survie encourageante est obtenue pour ces malades avec
des facteurs pronostiques défavorables (Beauchesnes, 11).
Une étude pilote du groupe NENO a montré la faisabilité de l’association bévacizumab et
fotémustine selon le schéma d’Addeo dans les GBM récivants (Muller, ANOCEF, 2011).
Essais ouverts
L’étude ATAG poursuit les mêmes objectifs que l’étude TAG en ajoutant du bévacizumab au
témozolomide chez des patients âgés de plus de 70 ans ayant un glioblastome supratentoriel et un
état fonctionnel altéré (index de Karnofsky <70) (correspondant JY Delattre).
Une étude de phase III (EORTC 26062-22061) concerne les sujets de plus de 70 ans. Elle
randomise la radiothérapie seule (40 Gy) contre la radiothérapie (40 Gy) associée au
témozolomide selon le schéma de Stupp.
L’essai EORTC 26101 est une étude de phase II randomisée qui explore la séquence
bévacizumab et lomustine chez les patients en première récidive de GBM (correspondant L
Taillandier).
Un essai de phase I d’escalade de dose de la radiothérapie avec modulation d’intensité et boost
intégré avec témozolomide dans le traitement des glioblastomes de l’adulte est en cours au Centre
GF Leclerc (correspondant G Truc).
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Essais en préparation (organisé par ou avec participation du groupe NENO)
Un essai de vaccination adjuvante ciblant le récepteur EGFR3, associé au régime de Stupp, sera
ouvert au sein du groupe NENO en 2012 (correspondant L Taillandier).
Un essai de phase II randomisé (TEMOBEVA) évaluant l’impact de l’association Bévacizumab/
Temozolomide en première intention par rapport au Temozolomide seul avant la
radiochimiothérapie chez les patients porteurs de signes neurologiques majeurs ou sévères est en
préparation par le groupe NENO et l’ANOCEF (correspondant B Chauffert).
Un autre essai de phase II monobras utilisant témozolomide et bévacizumab chez les patients
porteurs de GBM massifs (plus du tiers du cerveau) ou multifocaux est en préparation
(correspondant B Chauffert). L’intérêt d’une irradiation stéréotaxique pourrait être évalué pour
certains patients porteurs de formes multicentriques en termes de tolérance et de contrôle
tumoral.
Un essai randomisé de phase II à 3 bras évaluant l’impact de l’association bévacizumab/
fotémustine par rapport à fotémustine seule ou bévacizumab seul lors de la première récidive de
GBM est en préparation en collaboration avec le groupe de Turin. Cet essai sera ouvert aux
équipes NENO ne participant pas à l’étude EORTC (correspondant à déterminer).
Un essai de phase I évaluant la tolérance et l’efficacité de l’idarubicine par voie intracarotidienne
dans les gliomes de haut grade réfractaires sera ouvert au CHU d’Amiens à l’automne 2011
(correspondant B Chauffert).
Une étude randomisée de phase II avec radiothérapie ultra-fractionnée et témozolomide versus
Stupp classique (TEMOFRAC-2) est en préparation pour des GBM opérés (correspondant P
Beauchesne).
Bibliographie
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46/115
Généralités
Les gliomes de grade III (astrocytomes, oligodendrogliomes et tumeurs mixtes
anaplasiques) sont des tumeurs cérébrales rares (5 à 15 % des tumeurs cérébrales) dont
l'incidence semble augmenter. Ce sont des gliomes malins (grade III de l'OMS) qui peuvent se
développer de novo ou résulter de la progression d'une tumeur (astrocytomes, oligodendrogliome)
de bas grade (grade II de l'OMS). Ils surviennent chez l'adulte plus volontiers au cours de la
quatrième décennie (sex ratio H/F : 1,1/1).
Clinique
Ils s'expriment de manière non spécifique, le plus souvent par des crises épileptiques, un déficit
neurologique progressif ou une hypertension intracrânienne.
Imagerie
Ces tumeurs peuvent comporter des calcifications visibles en TDM, qui peuvent masquer une
prise de contraste. Celle-ci sera alors recherchée en IRM. La tumeur est plus volontiers de
topographie fronto-pariétale (lobes dont la surface est la plus grande). La lésion est hétérogène,
en hyposignal T1 et hypersignal T2. Elle possède un contour plus ou moins net et une portion
centrale kystique ou hétérogène avec foyers de nécrose. La tumeur est entourée d'œdème et se
caractérise par un rehaussement "en flaque", homogène ou parfois en anneau périphérique, en T1
après injection de gadolinium.
Histologie
L'existence en France de plusieurs classifications (Figarella-Branger, 2005) complique
l'interprétation anatomo-pathologique. Certaines tumeurs sont des oligodendrogliomes purs,
d'autres présentent des éléments mini-gémistocytiques, d'autres enfin sont constituées d'une
double population cellulaire tumorale, oligodendrogliale et astrocytaire. Par contre, les
glioblastomes à contingent oligodendroglial (GBMO) ne rentrent pas dans cette catégorie tumorale.
47/115
Classification de l'OMS (Figarella-Branger, 2008) : les tumeurs sont classées selon la
différenciation, la densité cellulaire, les atypies cytonucléaires, de l'activité mitotique, la nécrose et
la prolifération vasculaire. On distingue les oligodendrogliomes, les astrocytmes et les oligoastrocytomes anaplasiques (ou de grade III). Les tumeurs anaplasiques sont densément
cellulaires, avec des atypies cytonucléaires marquées et de nombreuses mitoses. Une prolifération
vasculaire et des foyers de nécrose peuvent être observés.
Classification de l'Hôpital Sainte Anne. On distingue ici les gliomes de grade A (absence
d'hyperplasie endothéliale et absence de prise de contraste après injection de gadolinium en IRM)
et les gliomes de grade B (avec hyperplasie vasculaire et/ou prise de contraste après injection de
gadolinium en IRM).
Les définitions qui en sont données font que grade II et grade A d'une part, grade III et grade B
d'autre part ne sont pas assimilables.
Il est également nécessaire de rechercher sur les pièces d’exérèse ou sur les biopsies une
délétion 1p19q, ainsi que d’évaluer IDH1, P53 qui peuvent avoir un intérêt pour guider la prise
en charge des patients. Ainsi, une co-délétion 1p/19q correspondrait à des tumeurs de meilleur
pronostic et peut être de meilleure chimio-sensibilité au PCV (procarbazine, CCNU, vincristine) et
au TMZ (Idbaih A, 2007).
Traitement de première ligne
Il existe une grande hétérogénéité de prise en charge de ces tumeurs dans le choix des
traitements complémentaires. La place et la chronologie de la radiothérapie et de la chimiothérapie
n'est pas clairement définie. Il n'y a actuellement pas de standard de soins.
Chirurgie
Le traitement de 1ère ligne comporte, si cela est possible, une chirurgie d'exérèse la plus
complète possible (mêmes recommandations que dans les glioblastomes). Sinon des biopsies
devront de principe être envisagées.
Radiothérapie
La technique de radiothérapie est identique à celle des glioblastomes.
Chimiothérapie et thérapie ciblée
Il n'existe pas de consensus pour la prise en charge post opératoire de 1ère ligne. Les
options thérapeutiques sont : radiothérapie seule, radiothérapie avec TMZ, TMZ seul et PCV.
En pratique, le TMZ est la chimiothérapie souvent proposée en 1ère intention en raison de sa
meilleure tolérance et de sa facilité d'administration (per os).
La mise d'implants de carmustine peut être envisagée (AMM). Dans tous les cas, il est
souhaitable d'en discuter préalablement en RCP.
En dehors d'un essai, l'association concomitante témozolomide/radiothérapie peut être
proposée par une RCP, en particulier si les caractéristiques radiologiques et/ou histologiques et/ou
biologiques moléculaires de la tumeur ressemblent à celles d'un glioblastome.
L'inclusion dans des essais thérapeutiques est vivement recommandée
48/115
Traitement des récidives/progression
En cas de doute avec une radionécrose, il peut être discuté une imagerie multimodale (SpectroIRM ou IRM de perfusion), une scintigraphie MIBI-Technetium, un PET Methionine voire une
biopsie.
Chirurgie
La possibilité d'une reprise chirurgicale doit être discutée.
Radiothérapie
Une radiothérapie doit être envisagée si elle n'a pas été réalisée.
Chimiothérapie et thérapie ciblée
Chimiothérapie
Schéma PCV :
- procarbazine : 60 mg/m2/jour per os de J8 à J21
- CCNU (bélustine): 110 mg/m2 per os J1
- vincristine: 1,4 mg/m2/jour (ne pas dépasser 2 mg) à J8 et J29
Témozolomide à dose standard :
150-200 mg/m2/j x 5 jours toutes les 4 semaines s’il y a eu un intervalle libre entre
l’arrêt du schéma adjuvant et la récidive
Témozolomide sous forme intensifiée :
- Témozolomide : 75- 100 mg/m2/jour en semi-continu 21 jours sur 28. Ce schéma
prolongé permet d'atténuer les résistances par amplification de l'enzyme MGMT de
réparation de l'ADN (Neyns, 2008). Le premier cycle doit être donné à 75 mg/m2/jour
pendant 21 jours avec NFS hebdomadaires pour tester la tolérance hématologique.
- Temozolomide = 150mg/m2/jour de J1 à J7 et de J15 à J21. Reprise à J28 (Wick,
2007).
Bélustine en monothérapie per os:
110 mg/m2 à J1. Une prise orale toutes les 6 semaines.
Fotémustine :
100 mg/m2 toutes les semaines pendant 3 semaines en phase d'induction puis toutes
les 3 semaines en phase d'entretien (Brandes) ou 80 mg/m2 tous les 15 jours pendant
5 semaines puis toutes les 3 semaines ensuite (Addéo)
Carmustine IV (schéma adopté dans les études de l'EORTC) : 30 mg/m2/j x 3 jours
avec reprise à J56. ou 175 mg/m2toutes les 6 semaines
Carboplatine + étoposide :
(Jeremic, 1992 ; Watanabe, 2002; Franceschi, 2004).
Thérapie ciblée
Bévacizumabà la dose de 10 mg/kg tous les 15 jours.
49/115
Combinaison chimiothérapie-thérapie ciblée
L’association irinotécan/bévacizumab : CAMPTO® 125 mg/m2 tous les 15 jours et
AVASTIN®) 10 mg/kg tous les 15 jours ne montre pas d’avantage en survie par rapport au
bévacizumab seul (10 mg/kg tous les 15 jours) et parait plus mal tolérée, notamment sur le plan
digestif (Friedman, 2009).
Les autres associations de chimiothérapie au bévacizumab doivent être réalisées si possible dans
le cadre d’essais ou de registres.
Essais cliniques
CATNON (EORTC) pour les gliomes anaplasiques non delétés 1p19q : essai de phase III qui
compare 4 bras de traitements : 1- radiothérapie seule, 2- radiothérapie suivie par une
chimiothérapie adjuvante par témozolomide, 3- radiothérapie concomittante à une chimiothérapie
par témozolomide suivie par une chimiothérapie adjuvante.
Soit l'essai EORTC (26081-22086) en préparation pour les oligodendrogliomes et tumeurs
mixtes avec délétion 1p19q. Les patients seront randomisés entre une radiothérapie seule et une
radiothérapie avec témozolomide concomitant et adjuvant (type Stupp).
Pola (Projet INCa 2007-2008) pour les oligodendrogliomes anaplasiques (ANOCEF/INCA tumeur
rare) actuellement ouvert vise :
à établir et diffuser au niveau national (ANOCEF) un référentiel de prise en charge
multidisciplinaire des oligodendrogliomes anaplasiques, privilégiant la participation aux
essais cliniques nationaux et internationaux
à enregistrer de façon prospective ces tumeurs dans les centres participants et
constituer une cohorte unique regroupant les données cliniques, radiologiques,
histologiques et moléculaires
à assurer l’accès de tous les patients aux techniques moléculaires validées mais non
disponibles sur l’ensemble du territoire (co-délétion 1p-19q)
à offrir une possibilité de recours
elle recommande actuellement une stratégie thérapeutique selon le statut 1p/19q :
radiothérapie seule si co-délétion (ou inclusion dans le futur essai EORTC dédié à cette
entité), essai EORTC CATNON ou radiochimiothérapie concomittante par TMZ suivie
d'une CMT adjuvante également par TMZ si absence de co-délétion.
Liste des principaux contacts du projet POLA
Pr Jean-Yves Delattre
[email protected]
Tel : 01 42 16 03 85
Service de Neurologie Mazarin
Hôpital de la Salpêtrière
47 boulevard de l’hôpital
75013 Paris Cedex 13
50/115
Pr Dominique Figarella-Branger
[email protected]
Tel : 04 91 38 55 28
Service d'Anatomie Pathologique et de Neuropathologie
Hôpital de la Timone Chemin de l'Armée d'Afrique
13005 Marseille
Dr Karima Mokhtari
[email protected]
Tel : 01 42 16 35 61
Laboratoire de neuropathologie
Raymond Escourolle Hôpital de la Salpêtrière
Yannick Marie (ingénieur de recherche)
[email protected]
Tel : 01 42 16 21 57
UMR 975 Equipe du Pr Delattre
Batiment de la nouvelle Pharmacie Hôpital de la Salpêtrière
Catherine Carpentier (ARC)
[email protected]
Tel : 01 42 16 21 57
Fax : 01 45 84 80 08
UMR 975 Equipe du Pr Delattre
Batiment de la nouvelle Pharmacie
Hôpital de la Salpêtrière
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gliomes anaplasiques, grade III OMS, oligodendroglioma
52/115
Date de révision : 13 mars 2009
Gliomatose cérébrale
Généralités
Classification OMS 2007. ICD 09381/3 (gliomatosis cerebri ; GC).
Il s'agit d'une entité tumorale rare : 300 cas dans la littérature mondiale.
Elle se caractérise par une infiltration diffuse de cellules néoplasiques gliales qui envahit un
large volume du système nerveux central avec atteinte d'au moins trois lobes cérébraux, souvent
avec atteinte bilatérale des hémisphères cérébraux et ou atteinte des structures grises profondes
avec fréquente extension au tronc cérébral, cervelet et à la moelle épinière.
Le phénotype le plus fréquent est astrocytaire mais les phénotypes oligodendrogliaux et mixtes
sont aussi reconnus.
Le plus souvent ce sont des tumeurs de grade 3 OMS .
On distingue les gliomatoses primitives et les gliomatoses secondaires qui surviennent dans un
délai variable pendant le suivi d'un gliome de grade II OMS.
Les aspects histologiques, l'immunomarquage et la génétique moléculaire sont identiques aux
gliomes de grade II OMS (Ware, 2007). Par contre, le comportement migratoire et invasif est une
marque des gliomes de haut grade OMS (grades 3 ou 4).
Le diagnostic est évoqué sur des clichés IRM (invasion diffuse avec hypointensité ou isointensité
en T1 et hyperintensité en T2). Il n'y a pas d'image de nécrose ou d'hémorragie, ni de prise de
contraste (du moins, au début). La spectroscopie montre un profil de type tumoral assez spécifique
(Yu, 2006) . Le diagnostic doit être confirmé par l'examen histologique du matériel prélevé par
biopsie stéréotaxique.
Les Diagnostics différentiels sont la SEP, les leuco-encéphalopathies multifocales progressives
(contexte le plus souvent spécifique) type LEMP, certaines vascularites ...
Dans les séries publiées, la survie spontanée est de 1 mois à 16 ans avec une médiane de survie
à 10 mois.
Traitements
Le traitement des gliomatoses cérébrales présente des problèmes spécifiques en raison de leur
étendue qui empêche la chirurgie.
53/115
La radiothérapie doit intéresser l'ensemble du cerveau et parfois la moelle avec un risque de
neurotoxicité importante selon 4 études rétrospectives sur 41 patients analysées par Sanson et coll
(Sanson, 2005 ; Taillibert, 2006). Le taux de réponse clinique est de 58%, celui des réponses
radiologiques de 31% et la survie globale de 11 à 38 mois.
La chimiothérapie est souvent utilisée en première intention.
Les séries sont courtes et rétrospectives. La plus importante est celle de l'ANOCEF (Sanson, 2004)
avec 63 patients traités par PCV ou Témozolomide. Une amélioration clinique a été obtenue dans
33% des cas avec une amélioration radiologique dans
26% des cas. La médiane de survie sans progression était de 17 mois et la médiane de survie
globale de 33 mois.
Conclusion
Comme il s'agit d'une entité tumorale rare, il est nécessaire de colliger toutes les observations
et de mettre au point des protocoles d'études au moins au niveau national par le biais de
l'ANOCEF et de son référent pour cette pathologie.
Bibliographie
Ware ML, Hirose Y, Scheithauer BW, Yeh RF, et al.
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Initial chemotherapy in gliomatosis cerebri.
Neurology. 2004;63(2):270-5.
p.1
54/115
Généralités
Le choix de la prise en charge concernant les gliomes de grade II OMS ou gliomes diffus de
bas grade est essentiellement dicté par l'histoire naturelle (croissance progressive puis
dégénérescence) et le rapport bénéfice/risque des traitements avec comme objectif principal le
maintien d'une qualité de vie optimale pendant la période la plus longue possible.
Les gliomes de grade II OMS sont classiquement révélés par une crise d'épilepsie et plus
exceptionnellement par un déficit neurologique ou une hypertension intracrânienne. Une
découverte fortuite est possible. La médiane de survie est classiquement de 8 à 10 ans. Elle tend à
s’accroitre progressivement sous couvert du développement de la chirurgie fonctionnelle en
articulation aux stratégies complémentaires associant chimiothérapie et radiothérapie (Chang EF,
2011 – Sanai N, 2009). Toutefois, la population est particulièrement hétérogène.
Le diagnostic de présomption repose sur la neuro-imagerie.
Imagerie
Le scanner (lésion hypodense non rehaussée et parfois calcifiée) doit être clairement délaissé au
profit de l'IRM.
En IRM, la lésion se présente en T2/Flair sous la forme d'un hypersignal avec un bord plus ou
moins net et un épicentre situé dans la substance blanche. Les oligodendrogliomes sont plus
superficiels. La tumeur s'étend le long des faisceaux de substance blanche. Les principales
localisations sont représentées par la région précentrale et fronto-mésiale, l'aire motrice
supplémentaire et l'insula. La lésion peut s'étendre sur plusieurs lobes.
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Recommandations radiologiques
Séquences IRM
Séquences IRM
au minimum : coupes sagittales T2, axiales T1 SE, injection de
Gadolinium, axiales Flair, axiales T1 SE, Frontales 3D.
si possible (1) : diffusion/perfusion (analyse en centro-tumoral)
si possible (2) : spectro-MR (avec régions d'intérêt centro-tumorale, en
périphérie lésionnelle et intermédiaire) permettant d’apprécier l’extension
le long des faisceaux (IRM par tenseur de diffusion).
Suivi IRM
Fréquence du suivi IRM
Au diagnostic, avant traitement, 2 IRM à au moins 3 mois d'intervalle (calcul de la pente
de progression)
Si indication de chirurgie : <48h idéal <24h
- 1 IRM post opératoire précoce (<72h) afin d'évaluer la présence d'un résidu et de discuter
d'une éventuelle reprise chirurgicale précoce
- puis 1 IRM à 3 mois
- puis, en l'absence de traitement complémentaire mis en place, une IRM semestrielle.
Si absence de chirurgie : 1 IRM semestrielle
Si radiothérapie :
- 1 IRM à 3 mois puis à 6 mois
- reprise ultérieure, en l'absence de facteurs de gravité, d'une surveillance
semestrielle
Si chimiothérapie : 1 IRM tous les 3/4 mois.
Facteurs pronostiques
Un certain nombre de facteurs pronostiques spontanés sont discutés. Ils figurent dans le tableau
ci-dessous.
Facteurs pronostiques spontanés
âge (variable continue)
présence d'un déficit neurologique
volume (à titre indicatif diamètre moyen >6 cm)
présence de prises de contraste pouvant témoigner d'une transformation anaplasique (la
présence d'un rehaussement minime ou mal limité n'est pas obligatoirement péjoratif)
croissance du diamètre moyen supérieure à 4 mm par an calculé par extrapolation sur 2 IRM
successives à 3 ou 4 mois d’intervalle.
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Il faut insister sur deux des principaux facteurs pronostiques : la pente de progression
(augmentation à six mois du diamètre moyen supérieure à 4 mm) et l'apparition d'une prise de
contraste. Ces deux situations doivent faire discuter une prise en charge identique à celle d'un
gliome anaplasique.
La place précise des délétions 1p19q et de la méthylation du promoteur de MGMT reste à
déterminer tant sur le plan pronostique que thérapeutique. Il n’est pas recommandé d’en tenir
compte à l’échelon individuel.
Chirurgie
En ce qui concerne le traitement, la chirurgie demeure l'élément central de la prise en charge
(Sanai 2008). Il a clairement été montré qu'une exérèse totale (absence d'hyper T2/Flair résiduel)
ou subtotale permettait de modifier l'histoire naturelle. Son indication devra donc toujours être
considérée (facteur pronostique thérapeutique le plus puissant).
Cette chirurgie devra toujours être précédée d'un bilan neuro-psychologique et orthophonique
(régions langagières). Une IRM fonctionnelle (régions motrices et langagières) et si possible une
imagerie par tenseur de diffusion (afin d'apprécier le retentissement sur les faisceaux de
connexion) pourront être envisagées. Ces examens devront néanmoins être interprétés avec
précaution.
Quand l’indication est retenue, la chirurgie sera réalisée par une équipe entraînée. Le patient
sera éveillé pour les lésions de l’hémisphère dominant mais aussi pour celles de l’hémisphère non
dominant si la latéralité n’a pu être déterminée précisément en pré opératoire. Le but de la
chirurgie est de réaliser une exérèse la plus large possible (jusqu’aux limites fonctionnelles). Elle
sera aidée par l’échographie per opératoire (permettant de repérer les limites de la tumeur) et
la stimulation per opératoire corticale de manière à repérer les zones fonctionnelles corticales
motrices, sensitives et langagières (la stimulation corticale fonctionnelle produit une réponse «
positive » pour les fonctions motrices ou sensitives et bloque les fonctions langagières) et sous
corticale (repérage des faisceaux profonds tels, par exemple, le faisceau unciné ou arqué). Durant
l’intervention le patient pourra être amené à réaliser diverses tâches sous contrôle d’un(e)
orthophoniste et/ou d’un(e) neuropsychologue.
Bilan pré-chirurgical
2 IRM à 3 mois incluant dans la mesure du possible des
séquences de perfusion et une spectroscopie
bilan neuropsychologique standard systématique
bilan orthophonique standard (régions langagières)
IRM fonctionnelle (régions motrices et langagières)
tenseur de diffusion (DTI) (option).
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Radiothérapie
La place de la radiothérapie dans le traitement des gliomes de grade II reste une question
largement débattue. Si la plupart des équipes s'accorde sur l'absence d'indication en cas d'exérèse
chirurgicale complète, les attitudes restent controversées en cas d'inopérabilité, de résection
partielle ou de ré-évolution tumorale non accessible à un second geste d'exérèse.
L'indication mais aussi le moment de la radiothérapie post opératoire, immédiate ou différée
est une question encore débattue. En effet, l'essai prospectif EORTC 22845 (Karim 2002 ; Van den
bent 2005) n'a pas montré de différence de survie. En l'absence de bénéfice documenté pour le
traitement précoce et en l'absence d'inclusion du patient au sein d'une étude clinique, nombre
d'équipes préconisent de différer cette dernière pour retarder la potentielle neurotoxicité.
La détermination des volumes cibles se fera avec l'aide de l'IRM, le cas échéant couplée aux
séquences spectro et/ou perfusion :
T non opérée
GTV : hypersignal IRM T2 ou flair
CTV : GTV + 5 mm (Pu 1995)
PTV : CTV + 3 à 5 mm
T opérée
GTV : cavité opératoire (IRM T2 flair post op) ± résidu (IRM T2 flair)
CTV : GTV + 5 mm
PTV : CTV + 3 à 5 mm
Dose : 54 Gy en 27 fractions (5 fractions par semaine) ou 54 Gy en 30 fraction de 1,8 Gy, 1
fraction par jour, 5 fractions par semaine voire 45 Gy avec un étalement et un fractionnement
standard (EORTC 22884).
Le choix est laissé au radiothérapeute selon le volume tumoral.
Chimiothérapie
Tout comme la radiothérapie, sa place reste débattue. Elle est actuellement (hors essais
cliniques) volontiers proposée en première intention en cas de progression clinique et/ou
radiologique jugée significative et en l'absence d'indication chirurgicale ou en pré opératoire pour
réduire le volume d’une lésion envahissant une zone fonctionnelle et la rendre accessible à la
chirurgie. Le témozolomide est le plus souvent discuté avant l'association PCV (procarbazine,
CCNU, vincristine) pour des raisons de tolérance. En cas d'efficacité et de tolérance satisfaisante,
la durée du traitement demeure débattue (12, 18 ou 24 mois de traitement pour le
témozolomide ; maximum 6 cycles de PCV en raison du risque de fibrose pulmonaire et de toxicité
hématologique cumulative).
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Schéma PCV :
- procarbazine : 60 mg/m2/jour per os de J8 à J21
- CCNU (bélustine): 110 mg/m2 per os J1
- vincristine: 1,4 mg/m2/jour (ne pas dépasser 2 mg) à J8 et J29
Témozolomide à dose standard :
150-200 mg/m2/j x 5 jours toutes les 4 semaines s’il y a eu un intervalle libre entre
l’arrêt du schéma adjuvant et la récidive
Témozolomide sous forme intensifiée :
- Témozolomide : 75- 100 mg/m2/jour en semi-continu 21 jours sur 28. Ce schéma
prolongé permet d'atténuer les résistances par amplification de l'enzyme MGMT de
réparation de l'ADN (Neyns, 2008). Le premier cycle doit être donné à 75 mg/m2/jour
pendant 21 jours avec NFS hebdomadaires pour tester la tolérance hématologique.
- Temozolomide = 150mg/m2/jour de J1 à J7 et de J15 à J21. Reprise à J28 (Wick,
2007).
Son indication est proposée par certaines équipes en situation néo-adjuvante pré-chirurgicale
(Blonski, 2011).
Suivi selon le statut opératoire
En cas d’exérèse, comme nous l’avons signalé dans le chapitre imagerie, une IRM post
opératoire à moins de 48 heures est recommandée. Elle sera suivie d'un examen à 3 mois et tous
les six mois à la fois clinique et IRM.
Suivi post chirurgical
IRM 72 heures post opératoire
IRM + bilan clinique + bilan neuropsychologique ± orthophonique à 3 mois (les
deux derniers points pouvant être différés lors de l'évaluation à 9 mois)
Evaluation clinicoradiologique semestrielle.
Si l'étude pré opératoire ne permet pas d'envisager une exérèse satisfaisante (sous entendu
avec un résidu >10 cc ou avec un risque de séquelles), les 3 options reposent sur la surveillance
(malades « peu » symptomatiques, pente très lente <1), la radiothérapie (pas de différence sur la
survie globale si réalisation précoce ou tardive mais neurotoxicité potentielle) ou la chimiothérapie
(impact favorable sur les symptômes, impact sur la survie non précisé).
Il est évident qu'avant de mettre en place un traitement oncologique chez un malade non opéré,
une biopsie devra systématiquement être réalisée.
Essais cliniques
Il existe en France un PHRC en cours intitulé « IMPACT DE LA TUMEUR ET DES TRAITEMENTS
(CHIRURGIE, RADIOTHERAPIE, CHIMIOTHERAPIE) SUR LES FONCTIONS NEUROCOGNITIVES ET LA
QUALITE DE VIE DE PATIENTS ADULTES PRIS EN CHARGE POUR UN GLIOME DE GRADE II OMS :
ETUDE PROSPECTIVE, MULTICENTRIQUE LONGITUDINALE »
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Recommandations
En conclusion, il n'y a pas d'attitude standard en matière de gliome de grade II.
Il est indispensable à chaque évaluation de disposer d'un avis multidisciplinaire spécialisé.
Le suivi clinico-radiologique spécialisé est essentiel.
La chirurgie demeure le traitement de référence.
La chimiothérapie est un traitement « complémentaire » qui peut être proposé de
première intention en raison de sa bonne tolérance habituelle, de son articulation potentielle
documentée avec la chirurgie, de l’absence de neurotoxicité évidente à moyen et long terme et de
son impact favorable sur l’épilepsie.
La radiothérapie peut être discutée dans le même créneau même si sa neurotoxicité potentielle
à long terme et le fait que son efficacité soit identique selon son moment de réalisation (précoce
ou tardif) fait qu’elle est plus fréquemment réalisée de manière différée.
La rééducation orthophonique voire cognitive fait partie intégrante de la prise en charge.
L'inclusion des patients dans des essais doit être favorisée même si ces derniers sont peu
nombreux.
Recommandations générales
Pas d'attitude standard
Discussion multidisciplinaire lors de chaque évaluation
Etudes cliniques à privilégier
L'arbre décisionnel est rapporté ci-dessous.
60/115
Bibliographie
Blonski M, Taillandier L, Herbet G, Maldonado IL, et al.
Combination of neoadjuvant chemotherapy followed by surgical resection as a new strategy for
WHO grade II gliomas: a study of cognitive status and quality of life.
J Neurooncol. 2011
Bonnetblanc F. Desmurget M, Duffau H.
Low grade gliomas and cerebral plasticity : fundamental and clinical implications.
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Brown PD.
Low-grade gliomas: the debate continues.
Curr Oncol Rep 2006;24:1236-1245.
Cavaliere R, Lopes MB, Schiff D.
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Lancet Neurol. 2005;4:760-70.
Chang EF, Clark A, Smith JS, Polley MY, et al.
Functional mapping-guided resection of low-grade gliomas in eloquent areas of the brain:
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De Benedictis A, Moritz-Gasser S, Duffau H.
Awake mapping optimizes the extent of resection for low-grade gliomas in eloquent areas.
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Duffau H.
Management of low grade gliomas.
Rev Prat 2006;56:1771-1777.
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The anatomo-functional connectivity of language revisited. New insights provided by
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Neuropsychologia. 2008;46(4):927-34.
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New concepts in surgery of WHO grade II gliomas : functional brain mapping, connectionism and
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Fontaine D, Duffau H, Litrico S.
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Karim AB, Afra D, Cornu P, Bleehan N, et al.
Randomized trial on the efficacy of radiotherapy for cerebral low-grade glioma in the adult:
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Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52:316-24.
Pu AT, Sandler HM, Radany EH, Blaivas M, et al.
Low-grade gliomas: preliminary analysis of failure patterns among patients treated using 3-D
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Glioma extent of resection and its impact on patient outcome.
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Long term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low grade astrocytoma and
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Gliomes de grade II ; EMC 2008.
gliomes diffus de bas grade, grade II OMS, low-grade gliomas
62/115
Généralités
Rappel de la présentation évocatrice
lésion unique ou multiple
prédominance périventriculaire
prise de contraste homogène (aspect en tache de bougie)
profil de perfusion spécifique
Les lymphomes primitifs du système nerveux central sont des lymphomes malins non
hodgkiniens (LMNH), lymphomes B pour la plupart, atteignant le parenchyme cérébral, les yeux et
la moelle en l'absence de localisation systémique. Il s'agit d'une tumeur rare dont l'incidence a
augmenté de manière significative ces 20 dernières années au sein de la population
immunocompétente. Classiquement, la population à risque était immunodéprimée souvent à la
suite d'une thérapeutique. Il peut s'agir exceptionnellement d'une localisation cérébrale d'un
lymphome systémique connu. La présentation clinique peut être non spécifique (tumeur du
système nerveux). D'autres modes d'entrée comme les uvéites sont plus inhabituels sans être
exceptionnels.
L'examen neuroradiologique permet souvent d'évoquer le diagnostic (prise de contraste
homogène unique ou multiple, prédominance périventriculaire, séquences de perfusion
spécifiques).
Un bilan systémique sera alors proposé avant une stratégie diagnostique qui reposera sur une
biopsie cérébrale en conditions stéréotaxiques, quand l'étude anatomo-pathologique du LCR ou du
vitrée n'a pas été possible ou contributive.
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Conduite à tenir
Si suspicion de lymphome primitif du système nerveux :
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Si diagnostic confirmé par biopsie cérébrale, cytologie du LCR ou vitrectomie :
Chimiothérapie
L'inclusion dans un essai thérapeutique est indiquée en première intention.
Actuellement, le traitement standard associe une chimiothérapie première associant du
méthotexate haute dose, plus ou moins associé à de l'aracytine haute dose, voire à d'autres
drogues (procarbazine, nitrosourée...). Il est suivi, principalement pour les patients de moins de
60 ans, d'une irradiation de l'encéphale in toto. Les patients en rémission complète après un
traitement combiné sont à risque de développer des complications neurologiques retardées.
Radiothérapie
Volume cible
Irradiation encéphalique en totalité afin d’englober l’ensemble des méninges cérébrales (Bessel
2007, Batchelor 2006).
Dose
40 Gy en 20 fractions de 2 Gy, 5 séances par semaine.
Remarques
La radiothérapie est principalement réservée aux patients de moins de 60 ans. Elle peut, le cas
échéant, être discutée chez les patients de plus de 60 ans à l’état général conservé et en situations
de résistance ou d’intolérance à la chimiothérapie. La décision reposera sur l’évaluation de la
balance « risque élevé de développer des complications neurologiques retardées » / « pronostic
vital ».
La chimiothérapie par méthotrexate (IV/IT) devra être évitée en post radiothérapie en raison du
risque neurotoxique.
65/115
Essais cliniques
Moins de 60 ans
Etude PRECIS prospective multicentrique randomisée de phase II évaluant en parallèle l'intérêt
de la radiothérapie encéphalique ou d'une chimiothérapie intensive après chimiothérapie
conventionnelle dans le traitement du lymphome primitif du système nerveux central chez le sujet
jeune (≤ 60 ans). Etude de l'Intergroupe GOELAMS/ANOCEF/GELA.
Réseau LOC
Un réseau national nommé LOC (pour Lymphomes Oculo Cérébraux) a été labellisé par l’INCa en
2011. Ses missions reposent sur l’organisation de RCP régionales et nationales (webconf), la mise
en place d’une double lecture histologique (intégration au réseau "Lymphopath" de l’INCa), la
création d’une base de données commune (e-CRf), la standardisation des imageries et du suivi
neuropsychologique, la mise en place d’une collection prospective de prélèvements (sang, plasma,
LCR, Vitré et tumeur) et tumorothèque, la mise en place de recommandations thérapeutiques
(référentiels HAS INCa) et la promotion de la recherche clinique.
Il est coordonnée par Khê Hoang Xuan (Pitié Salpêtrière) et Carole Soussain (Institut Curie). Le
médecin coordinateur est Caroline Houiller ([email protected]) qu’il est possible de
contacter pour le signalement de nouveaux cas et l’inscription à la web RCP nationale (cas
difficiles).
Les médecins coordinateurs régionaux NENO sont les suivants :
Alsace Lorraine = L Taillandier (Nancy) ([email protected])
Bourgogne = O. Casanovas (Dijon) ([email protected])
Champagne-Ardenne = P. Colin (Reims) ([email protected])
Franche-Comté = M. Moldovan (Besançon) ([email protected])
Nord-Pas de Calais = F. Morschauser (Lille) ([email protected])
Picardie = G. Damaj (Amiens) ([email protected])
66/115
Bibliographie
Batchelor T, Loeffler JS.
Primary CNS lymphoma.
J Clin Oncol 2006;24:1281-1288.
Bessel EM, Hoang-Xuan K, Ferreri AJ, Reni M.
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Carrabba MG, Reni M, Foppoli M, Chiara A, et al.
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Expert Opin Pharmacother. 2010;11:1263-1276.
Deckert M, Engert A, Brück W, Ferreri AJ, et al.
Modern concepts in the biology, diagnosis, differential diagnosis and treatment of primary central
nervous system lymphoma.
Leukemia. 2011
Ferreri AJ.
How I treat primary CNS lymphoma.
Blood. 2011;118:510-522.
Gerstner ER, Batchelor TT.
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Primary CNS lymphoma in patients younger than 60: can whole-brain radiotherapy be deferred ?
J Neurooncol. 2011;104:323-330.
Sierra Del Rio M, Ricard D, Houillier C, Navarro S, et al.
Prophylactic intrathecal chemotherapy in primary CNS lymphoma.
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Sierra Del Rio M, Benouaich-Amiel A, Psimaras D, Dehais C, et al.
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Primary CNS lymphoma in immunocompetent patients.
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Soussain C, Hoang-Xuan K.
Primary central nervous system lymphoma : an update.
Curr Opin Oncol. 2009;21:550-558. Review.
67/115
Généralités sur le médulloblastome de l'adulte
Les médulloblastomes de l'adulte sont des tumeurs rares (20 à 30 % de l'ensemble des cas
diagnostiqués). Le nombre de cas incidents est de 0,05 à 0,1/100 000 habitants/an ce qui
représente moins de 1 % des cas de tumeurs cérébrales.
L'âge médian au diagnostic est de 25 à 30 ans. Il existe une prédominance masculine (sex ratio
de 1,5). Certains cas peuvent apparaître dans un contexte de prédispositions génétiques.
Le mode de révélation est de façon non spécifique celui d'une tumeur de la fosse cérébrale
postérieure. Losque le diagnostic est suspecté, une prise en charge spécifique et rapide doit être
mise en place.
La prise en charge (Packer) est actuellement coordonnée par un intergroupe français proposant
une procédure de déclaration des cas incidents, une RCP nationale mensuelle accessible par
webconférence (procédure de présentation précisée ci-dessous) et un contrôle qualité de la
radiothérapie (en cours de mise en place).
Bilan pré-chirurgical si suspicion de
médulloblastome
Bilan
IRM encéphalique et spinale
Cytologie du LCR (rarement possible dans le contexte de tumeur
de fosse cérébrale postérieure)
Chirurgie
La chirurgie doit être discutée à chaque fois auprès d'équipes habituées. Elle visera à obtenir une
exérèse la plus complète possible (facteur pronostique) sans séquelle fonctionnelle. Une IRM post
opératoire précoce (dans les 72h) est requise afin de déterminer au mieux le traitement
complémentaire en association avec les autres facteurs pronostiques.
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Bilan post-chirurgical après confirmation du
diagnostic
Bilan
IRM encéphalique post opératoire (72h)
IRM spinale si non réalisée en pré-chirurgical (14 jours après le geste
afin d'éviter les faux positifs)
Cytologie du LCR (14 jours après le geste afin d'éviter les faux positifs)
pas de bilan systémique systématique (orienté par les données
cliniques)
Conduite à tenir thérapeutique
Classification de Chang
T
T1 : T<3 cm
T2 : T>3 cm
T3a : atteinte V4
T3b : atteinte du plancher de V4 ou du tronc cérébral
T4 : atteinte V3 et/ou moelle
M
M0
M1 : LCR +
M2 : métastase(s) cérébrale(s)
M3 : métastase(s) médullaire(s)
M4 : métastase(s) systémiques(s)
(Chang CH, 1969)
Recommandations : le projet INCa a été mis en place courant 2008. Il associe :
la discussion en RCP mensuelle nationale par webconférence de tous les cas (au
diagnostic et lors de la récidive) avec un coordinateur pour chaque Cancéropôle
l'enregistrement de tous les nouveaux patients dans une base de données nationales
la mise en place d'un contrôle qualité pour la radiothérapie (voir le site de l'INCa).
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Risque standard (T1, T2, M0)
Proposer l'inclusion dans essai thérapeutique (PHRC national – début des inclusions automne
2011) : étude prospective, nationale, multicentrique de phase II évaluant l'intérêt d'une
radiothérapie avec désescalade de dose associée à une chimiothérapie par carboplatine et
étoposide dans le traitement des médulloblastomes de l'adulte (18 ans et plus) à risque standard.
Traitement conventionnel hors essai :
la radiothérapie crânio-spinale est délivrée à la dose de 30 à 36 Gy en 15 à 18 fractions
avec un complément jusqu'à 54 Gy sur la fosse cérébrale postérieure, si possible en
focalisant sur le volume tumoral. Elle doit idéalement être initiée au plus tard dans les
90 jours après le geste chirurgical. La technique est identique à celle utilisée chez
l'enfant. L'utilisation de la tomothérapie peut être justifiée par la limitation du volume
irradié grâce à l'utilisation de l'irradiation avec modulation d'intensité, de la mise en
place facilitée en évitant les techniques avec les jonctions, du traitement en décubitus.
l'intérêt d'une désescalade de dose de radiothérapie sur l'encéphale in toto est
fortement discuté afin de minimiser la neurotoxicité. Cette stratégie fait l'objet du PHRC
national multicentrique. Il est recommandé, dans la mesure du possible, de proposer
une évaluation neuropsychologique pré radiothérapie (de référence pour le suivi
ultérieur).
Risque élevé (T3a, T3b, T4, M1 à M4)
Traitement conventionnel hors essai :
la radiothérapie crânio-spinale décrite dans le groupe "risque standard" demeure de
mise.
lLe délai chirurgie/radiothérapie ne doit pas excéder au maximum 90 jours.
il est licite de discuter une association avec une chimiothérapie.
les deux associations les plus utilisées sont : carboplatine + étoposide, cisplatine +
étoposide et CCNU + vincristine (RJ Packer, 2006).
eu égard à la mauvaise tolérance attendue de la chimiothérapie chez l'adulte après
radiothérapie crânio-spinale, il est licite de proposer de débuter cette dernière avant la
radiothérapie. La chimiothérapie pourra néanmoins être poursuivie en post
radiothérapie quitte à en adapter les doses.
un référentiel émanant de l'intergroupe français est en cours de rédaction. Ce dernier
précisera les modalités de chimiothérapie envisageables.
Récidives
La récidive d'un médulloblastome de l'adulte relève d'une discussion en réunion de concertation
disciplinaire. Il n'y a aucune attitude standardisée à ce jour. Une réintervention chirurgicale ou une
ré-irradiation peuvent être discutée. En l'absence d'indication, la mise en place d'une
chimiothérapie sera discutée. Il n'y a aucun traitement de référence. L'intergroupe français
travaille à des propositions standardisées.
70/115
Essais cliniques
A ce jour, il n'y a pas d'essais cliniques. L'intergroupe français des médulloblastomes de l'adulte
travaille dans cette perspective.
Cas particulier : les PNET de l'adulte
Ces tumeurs sont extrêmement rares : pinéaloblastome, épendymome, neuroblastome, PNET
indifférenciées, tumeurs atypiques tératoïdes et rhabdoïdes. L'attitude thérapeutique doit être
calquée sur celle des médulloblastomes. Les conduites à tenir peuvent être discutées au sein de la
RCP nationale.
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72/115
Généralités
Définition
Les tumeurs germinales du SNC sont composées de cellules ressemblant à celles de tissus
embryonnaires à différents stades du développement : trophoblaste (choriocarcinome), vitellus
(tumeur vitelline, yolk sac tumor), cellules pluripotentes de l'embryon lui-même (carcinome
embryonnaire), cellules différenciées de l'embryon lui-même (tératome) ou cellules germinales
primordiales (germinome ou séminome). Les tumeurs peuvent être pures ou mixtes (plusieurs
contingents).
Elles représentent moins de 1 % des tumeurs cérébrales (Matsutani, 2004). Elles prédominent
chez l'adolescent et l'adulte jeune de sexe masculin de moins de 25 ans.
Le site le plus fréquent est la zone post-hypophysaire (50 %) ou supra-sellaire (30 %). Toute
tumeur ayant ce siège doit faire évoquer une tumeur germinale et inciter à un dosage des
marqueurs alpha-foetopreotéine, HCG et bHCG dans le sang et le LCR. La localisation dans le
thalamus et les hémisphères est rare (moins de 10 %). Elles peuvent être multiples (10 %).
Elles peuvent être révélées pas des déficits endocriniens hypophysaires (GH, FSH/LH, diabète
insipide), une augmentation de la prolactine, ou par un syndrome de masse avec hydrocéphalie,
diminution de l'acuité visuelle ou hémianopsie par compression du chiasma.
Les marqueurs spécifiques (alpha-foetoprotéine, béta-HCG) sont augmentés dans un tiers des
cas.
Un bilan morphologique (échographie testiculaire, scanner thoraco-abdomino-pelvien) permet
d'éliminer la métastase d'une tumeur germinale extra-crânienne.
Etape chirurgicale
Une biopsie ne sera proposée que si le diagnostic n'est pas établi après le dosage des marqueurs
dans le plasma et le LCR.
Compte tenu de la sensibilité à la chimiothérapie et à la radiothérapie, une chirurgie
d'exérèse première est déconseillée.
73/115
Traitement complémentaire
Il dépend de la nature histologique.
Séminomes (Germinoma pour les Anglo-saxons)
Tumeurs non séminomateuses
Leur pronostic est moins bon que celui des séminomes (60-70 % de guérisons).
La chimiothérapie seule ne permet pas leur contrôle à long terme (Baranzelli, 1998) et la
radiothérapie est indispensable.
Les meilleurs survies sont obtenues en associant une chimiothérapie (BEP ou VIP) à base
d'étoposide et de cisplatine (dose cumulée au moins égale à 400 mg/m2) à une irradiation
crânio-spinale systématique (Calaminus, 2004). Une seconde chirurgie est indiquée en cas de
masse résiduelle en imagerie, même si les marqueurs sont redevenus normaux (Weiner, 1999).
Traitement des récidives
Les tumeurs germinales intracrâniennes récidivantes peuvent bénéficier d'une chimiothérapie
intensive avec autogreffe de cellules souches périphériques qui amène de 50 % (tumeurs non
séminomateuses) à 90 % (tumeurs séminomateuses) de contrôle tumoral prolongé (Finlay ,
2008).
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Généralités
Les métastases cérébrales sont les tumeurs malignes les plus fréquentes du cerveau.
La fréquence des métastases dépend fortement de la tumeur primitive et de son histologie. Elle
varie de 9 à 45 % (Chao 1954, Posner 1977). Dans les séries autopsiques (patients décédés de
cancers), elle peut atteindre 18 % (Posner 1977, 1992).
Les cancers qui disséminent le plus fréquemment au niveau cérébral sont ceux du poumon et du
sein, respectivement 34 et 30 % (Cox 1979, Sperduto 2003).
80 % des métastases cérébrales sont supra-tentorielles (Delettre 1988, Lagerwaard 1999,
Zimm 1981), 15 % infra-tentorielles et 5 % lepto-méningées.
L'incidence des métastases cérébrales pourrait augmenter dans les années à venir pour plusieurs
raisons :
l'augmentation de l'âge de la population entraîne une augmentation du nombre de
cancers : augmentation du nombre de mélanomes et du nombre de cancers bronchopulmonaires du fait de l'accroissement du tabagisme, principalement chez la femme.
l'augmentation de la disponibilité de l'imagerie par résonance magnétique devrait aussi
permettre des détections plus précoces (malgrè les délais importants).
l'amélioration de la survie des patients traités qui ont donc le temps de développer des
atteintes du systèmes nerveux central.
Paradoxalement, l'augmentation de l'efficacité des traitements loco-régionaux et systémiques fait
que le cerveau est considéré comme un sanctuaire de métastases au sein duquel l'action des
chimiothérapies les plus efficaces semblent être limitée.
76/115
Bilan
La découverte d' 1, 2 ou 3 lésions cérébrales secondaires doit conduire à la réalisation d'une IRM
pour confirmer l'absence de lésions multiples, la stratégie thérapeutique pouvant alors être
différente.
En cas de lésions multiples (>3), la TDM avec et sans injection , peut suffire. Mais l'IRM reste
nécessaire pour le suivi de l'efficacité de la radiothérapie ou de la chimiothérapie.
Le bilan systémique est à réaliser dans les meilleurs délais. Il comportera :
un examen clinique orienté
un scanner thoraco-abdomino-pelvien
selon le contexte, une mammographie, un morpho-TEP 18 FDG, voire d'autres
examens complémentaires (coloscopie, endoscopie bronchique...)
la recherche des marqueurs tumoraux (alphafœtoprotéine, bétaHCG, CA153, PSA,
ACE, NSE ...) sera demandé au cas par cas mais leurs résultats ne seront pas un facteur
de choix thérapeutique.
Si le bilan d'extension ne met pas en évidence de cancer primitif, des biopsies cérébrales ou
une exérèse doivent être discutées.
En cas de métastases inaugurales, il est nécessaire d'obtenir au plus vite les examens à la
recherche d'un primitif pour discuter la prise en charge des métastases cérébrales. Cependant, il est
nécessaire d'obtenir un avis neurochirurgical en urgence en cas de menace vitale ou de syndrome
déficitaire marqué.
Classifications
Plusieurs classifications existent : RPA, SIR et plus récemment GPA :
La classification RPA (Recursive Partitioning Analysis) de Gaspar [23] tient compte de
l'âge, de l'indice de Karnofsky et du statut extracrânien de la maladie.
La classification SIR (Score Index for Radiosurgery) tient compte en plus des 3
critères du RPA, du nombres de métastases et du volume de la plus grande d'entre elles
(Weltman 2000).
La classification GPA (Graded Pronostic Assessment) proposée plus récemment
semble plus pertinente (Sperduto 2008, 2010) ; elle tient compte de l'âge, de l'indice de
Karnofsky et du statut extracrânien de la maladie et du nombre de métastases. Elle ne
tient cependant pas compte du statut évolutif de la maladie primitive.
Plusieurs études ont montré l'impact de ces critères pronostiques sur la médiane de survie et
l'attitude thérapeutique doit être stratifiée selon une classification.
77/115
Chirurgie
Quelque soit le nombre de métastases, la chirurgie est primordiale dans 3 conditions :
le risque vital est engagé à court terme
le diagnostic anatomo-pathologique ne peut pas être obtenu par un autre moyen
elle permet d'obtenir un maintien significativement durable de la qualité de vie.
Dans les cas de métastase unique, la discussion d'une chirurgie doit être systématique en RCP
si possible cependant sans retarder la prise en charge parfois urgente :
en cas de découverte synchrone
dans les cas de développement de la métastase à distance du traitement d'un cancer
(confirmation anatomo-pathologique).
Dans les cas de métastases multiples, la chirurgie d'exérèse est indiquée en fonction des
classes RPA (I et II) :
si l'une des lésions par son volume et/ou sa localisation engage le pronostic vital (HTIC,
risque d'engagement, effet de masse important, localisation temporale ou fosse cérébrale
postérieure)
si 2 ou 3 lésions sont accessibles par la même voie chirurgicale. La chirurgie de 3
métastases sera exceptionelle et sera clairement argumentée.
Privilégier si possible l'exérèse en monobloc.
Utilisation des dispositifs de repérages anatomiques (neuronavigation) et fonctionnels (monitoring
per opératoire).
Avis neurochirurgical systématique dans le cadre d'une RCP.
La chirurgie est alors suivie d'une radiothérapie encéphalique en totalité (Patchell 1986, 1990,
1998) et/ou d'une radiothérapie en condition stéréotaxique du site opératoire. Des essais sont en
cours et évaluent l'intérêt de cette radiothérapie limitée au lit opératoire (Soltys 2008).
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Radiothérapie
Outre son impact sur la survie, la radiothérapie améliore la qualité de vie en agissant sur les
signes fonctionnels neurologiques ou en évitant leur apparition.
Irradiation Encéphalique en Totalité (IET)
Le choix dépend de l'espérance de vie du patient, la toxicité de l'IET étant corrélée à la dose par
fraction (Chang 2009).
Schémas habituels
40 Gy en 20 fractions (principalement en post opératoire)
37,5 Gy en 15 fractions de 2,5 Gy (meilleur médiane de survie de tous les
bras des essais du RTOG préférentiellement pour patients RPA1
30 Gy en 10 fractions de 3 Gy (fractionnement consensuel)
préférentiellement pour les patients RPA 2
20 Gy en 5 fractions de 4 Gy (équivalent au fractionnement précédent
dans l'essai du RTOG préférentiellement pour les patients RPA 3
IET + boost
L'IET est complétée par un supplément de dose dans la ou les lésion(s) secondaire(s) en place ou
dans le lit opératoire, en cas de lésions <3 (8 x 2 Gy après 40 Gy en 20 fractions ou 4 x 2,5 Gy
après 37,5 Gy en 15 fractions ou 3 x 3 Gy après 30 Gy en 10 fractions) ou radiothérapie en
conditions stéréotaxiques.
Technique d'irradiation de haute précision réservée aux métastases :
dont le grand axe est inférieur à 3 cm, parfois 5 cm dans certains cas
situées à plus de 5 mm du tronc cérébral ou des structures optiques
dont le nombre est inférieur ou égal à 3 -et de préférence uniquedans un contexte carcinologique extracrânien favorable.
La dose délivrée est de 15 à 20 Gy sur l'isodose périphérique, en 1 à 3 fractions selon le volume.
Un BED 12 (Biological effective dose for α/β 12 Gy) d’au moins 40 Gy est associé à un taux de
contrôle local >70 % à 12 mois (Wiggenraad 2011). Elle doit être adaptée aux contraintes de dose
aux organes à risque (Milano 2011).
L'irradiation est soit uniquement focalisée sur le volume tumoral, soit en adjonction d'une
irradiation encéphalique en totalité selon les indications. L’adjonction de l’IET améliore le contrôle
local mais ne modifie pas la survie. L’altération neurocognitive induite doit donc être prise en
compte (Kocher 2011).
La ré-irradiation en conditions stéréotaxique doit toujours être discutée, au cas par cas, en RCP,
en tenant compte de multiples critères (nombre et volume des métastases, dose d’irradiation
précédente, statut extra-cérébral) (Noel 2010).
79/115
Chimiothérapie
En termes de molécules, il est logique de prescrire une chimiothérapie spécifique du cancer plutôt
qu’un cytotoxique connu pour franchir la BHE (TMZ, nitroso-urées, sels de platine) mais qui ont une
activité antitumorale limitée contre les cellules visées.
Les produits de chimiothérapie ayant déjà montré une efficacité peuvent être à nouveau proposé
en cas d’évolution SNC puisque le sanctuaire qu’est le SNC aura protégé les cellules tumorales d’un
premier contact avec cet agent lors de sa première exposition. L’apparition de métastases
cérébrales après une chimiothérapie efficace sur le plan systémique n’implique pas forcément une
résistance de la métastase cérébrale à cette chimiothérapie. Par contre, si les métastases cérébrales
apparaissent pendant le traitement, la ré-utilisation du même traitement est discutable.
La chimiothérapie comme premier traitement des métastases n'est pas clairement établie (Tsao
2005).
La chimiothérapie concomitante à la radiothérapie, ou tout autre radiosensibilisateur n'a pas
montré de supériorité claire comparativement à une radiothérapie seule (Zimm 1981, Antonadou
2002, Robinet 2001).
Le témozolomide peut être discuté. Il s'agit d'une chimiothérapie concomitante à la dose de 75
mg/m2 du premier au dernier jour de l'irradiation, y compris les jours sans irradiation (Antonadou
2002).
Dans le cas de métastases cérébrales de cancer du sein, les diverses chimiothérapies ont une
efficacité variant de 18 à 69 %. Les taux de réponse cérébrale et systémique sont similaires dans 50
% des cas (Rosner 1986).
Pour un cancer du sein présentant une expression d’HER2 +++, on privilégiera plutôt une reprise
de l’herceptine en association à une drogue cytotoxique (Olver 2008, Hudis 2007) ou l’introduction
du lapatinib en association également avec un agent cytotoxique comme la capécitabine (Cameron
2008). En l’absence de surexpression d’HER2, on utilise volontiers une chimiothérapie tel que le
méthotrexate (moyenne dose 3 grammes par m2), voire le cyclophosphamide ou du cisplatine
(Coccono 1990, Franciosi 1999).
Dans le cas de métastases cérébrales d’un cancer du poumon, la reprise d’une chimiothérapie est
à discuter en fonction des lignes précédemment reçues, mais le pronostic reste réservé.
Certains cancers donnent préférentiellement des métastases cérébrales comme le mélanome où le
muphoran semble efficace (Avril, 2004).
80/115
Stratégies thérapeutiques
La stratégie thérapeutique doit prendre en considération l'ensemble de la pathologie néoplasique
(primitive et secondaire) et veiller à conserver l'équilibre avantages/inconvénients, tant en terme de
survie (souvent compromise) qu'en terme de qualité de vie à préserver.
L'état général du patient et le statut néoplasique entrent en ligne de compte.
RPA IIIa : aucun critère négatif
RPA IIIb : 1 ou plusieurs critères négatifs
RPA IIIc : tous les critères négatifs
RPA I
Si la lésion est unique, l'IET seule est insuffisante (Patchell 1990, Andrews 2004, Vecht 1993). Elle
peut être précédée d'une exérèse chirurgicale si la lésion est extirpable, ou d'une radiothérapie en
conditions stéréotaxiques. Il n'existe pas de différence de survie entre chirugie et radiothérapie en
conditions stéréotaxiques (Vecht 1993, Lutterbach 2003, O'Neill 2003). Le contrôle local semble
supérieur avec la radiothérapie en conditions stéréotaxiques (O'Neill 2003).
L'omission de l'IET après radiothérapie en conditions stéréotaxiques peut s'envisager, si le nombre
de métastases est ≤ 3, et à condition de pouvoir surveiller par IRM rapprochées (toutes les 6 à 8
semaines), l'apparition d'une nouvelle lésion cérébrale.
S'il existe 2 ou 3 lésions (IRM), les options thérapeutiques peuvent être chirurgie, radiothérapie
en conditions stéréotaxiques, ± IET, à adapter en fonction du site de chaque métastase et du
contexte carcinologique.
Au delà de 3 métastases, l'IET reste le standard, de préférence selon un schéma classique.
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RPA II
Si la lésion est unique, les stratégies thérapeutiques sont celles du RPA 1 avec lésion unique.
Si 2 métastases, l'IET peut être faite en irradiation classique ou en radiothérapie en conditions
stéréotaxiques.
Au-delà de 2 métastases, l'IET reste le standard avec un complément de dose.
RPA III
RPA IIIa et b peuvent bénéficier d'une IET hypofractionnée.
Traitement palliatif et soins de support pour RPA IIIc.
Arbres décisionnels
RPA I
RPA II
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RPA III
Abréviations
IET : Irradiation encéphale en totalité
RTC-3D : radiothérapie conformationnelle 3 Dimensions
RCS : radiothérapie en conditions stéréotaxiques.
En l'absence de chirurgie, les doses pour IET peuvent être adaptées en fonction du score RPA
(Gaspar 1997) :
RPA I
IET : 37,5 Gy, 15 fractions de 2,5 Gy (meilleure médiane de survie de tous les
essais RTOG) (Philips 1995)
Boost RTC-3D : 10 Gy, 4 fraction de 2,5 Gy
RPA II
IET : 30 Gy, 10 fractions de 3 Gy
Boost RTC-3D : 9 Gy, 3 fraction de 3 Gy
RPA III
IET : 20 Gy en 5 fractions de 4 Gy (Rades 2007)
Boost : 0
Eventuellement : abstention
La radiothérapie en conditions stéréotaxiques peut être monofractionnée ou plurifractionnée. La
dose est de 15 Gy à 20 Gy en périphérie prenant une marge de 1 à 2 mm autours de la prise de
contraste (Baumert 2006, Noel 2003).
La radiothérapie en conditions stéréotaxiques en doses totales et en isodoses d'enveloppes en
sachant qu'à ce jour, une dose minimale de 14 Gy dans le PTV est souhaitable.
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Généralités
Les méningiomes sont des tumeurs bénignes extraparenchymateuses développées à partir de la
crête neurale. Ils représentent 20 % des tumeurs primitives cérébrales.
Le sex-ratio est de 2 femmes/1 homme.
Le pic de fréquence se situe vers la 5ème décennie.
Les facteurs prédisposants sont :
Génétiques
Les mutations du gène NF2 (chromosome 22) favorisent la survenue de cette entité tumorale
(méningiomes multiples préférentiellement).
Radiations ionisantes
Le méningiome radio-induit ne peut être suspecté que s'il se situe dans le champ irradié, après
une latence d'au moins 5 ans et avec une histologie différente de la tumeur initialement irradiée.
Il s'agit de la tumeur radio-induite cérébrale la plus fréquente (5 fois plus fréquente que le
gliome ou le sarcome).
Les lésions sont plus volontiers multiples, atypiques et récidivantes.
Récepteurs hormonaux
La présence de récepteurs principalement à la progestérone est suggérée par la prédominance
féminine et l'accroissement tumoral volontiers plus rapide pendant la grossesse. Les données sont
moins claires pour les récepteurs œstrogéniques.
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Anatomo-pathologie
Ces tumeurs reposent sur la prolifération des cellules des villosités arachnoïdiennes s'invaginant
en doigt de gant dans les veines et les sinus duraux. Ils prédominent sur les grandes voies de
drainage veineux des méninges.
Macroscopie
Macroscopiquement, la tumeur apparaît bosselée, charnue, dense, blanchâtre, refoulant les
structures de voisinage ou les entourant sans les envahir (hyper-ostose en regard fréquente).
Microscopie
Classification OMS 2007 selon le type histologique
Grade I : méningothélial, fibroblastique, transitionnel (ou mixte),
psammomateux, angiomateux, microkystique, sécretoire, riche en
lymphoplasmocytes, métaplasique
Grade II : chordoïde, à cellules claires, atypique *
Grade III : papillaire, rhabdoïde, anaplasique **
* les critères histologiques définissant un méningiome atypique sont :
la présence de 4 mitoses au minimum pour 10 champs à fort grandissement
et/ou 3 critères parmi les 5 suivants : hypercellularité ; petites cellules avec rapport
nucléo-cytoplasmique élevé ; nucléoles proéminents ; population cellulaire en nappes
sans micro-architecture ; foyers de nécrose
et/ou invasion du parenchyme cérébral.
** les critères histologiques définissant un méningiome anaplasique sont :
la présence de 20 mitoses au minimum pour 10 champs à fort grandissement
et/ou un aspect histologique de franche malignité évoquant un carcinome, un
mélanome malin ou sarcome de haut grade.
La classification OMS vise à déterminer le potentiel agressif et récidivant d’un méningiome. Elle
est imparfaite puisqu’il existe un défaut d’adéquation entre les grades et les récidives observées,
en partie liée à la subjectivité de certains critères. A noter qu’il existe une évolutivité possible de
certains méningiomes pouvant se transformer pour passer de bénin à atypique ou malin.
90/115
Grading histologique
Afin de contourner les difficultés de grading histologique liées à la subjectivité de certains
critères et afin d’améliorer l’adéquation entre le grading et le potentiel récidivant, différents
marqueurs immunohistochimiques ont été étudiés. Le plus probant est le Ki67 ou MIB1
Labelling index intéressant une protéine nucléaire et représentant les cellules en phase de
prolifération. Son application est rendu difficile notamment en raison d’un manque de méthode
standardisée. Cette étude immuno-histochimique peut être réalisée sur des prélèvements fixés au
formol.
Grade I : index MIB-1/Ki67 moyen à 3,8 %.
Grade II : index MIB-1/Ki67 moyen à 7,2 %.
Grade III : index MIB-1/Ki67 moyen à 14,7 %.
D’autres marqueurs immunohistochimiques ont été étudiés avec des résultats intéressants
restant à valider mais manquent encore d’application clinique. Par exemple, une perte d’expression
de la phosphatase alcaline est retrouvée de façon significative dans les méningiomes de grade
OMS II et III et est associée à un index de prolifération plus élevé. Cette modification d’ordre
biomoléculaire résulterait de la délétion d’un gène situé sur le bras court du chromosome 1. Ainsi
une perte d’expression de la phosphatase alcaline correspondrait à une monosomie 1 et
témoignerait alors indirectement de la délétion sur le bras court d’un potentiel gène suppresseur
de tumeur non identifié à l’heure actuelle. Cette étude enzymologique ne peut être réalisée que sur
des prélèvements à l’état frais ou congelés, issus d’une tumorothèque.
On décrit habituellement 80 % de méningiomes de grade I, 17,5 % de méningiomes de grade II
et 2,5 % de méningiomes de grade III (Perry, Mahmood, Sade, Jääskeläinen).
Topographie
29 % au niveau de la convexité
20 % parasagittal
27 % base du crâne
9 % faux
Facteurs pronostiques
Histologie
Histologie
Grading OMS 1>2>3
Index mitotique faible
Labelling index <4 %
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Qualité de l'exérèse chirurgicale - Grading Simpson et grading IRM post opératoire à 4 mois
Simpson chir
Stade 1
Stade 2
IRM M4 post-op
Exérèse complète et exérèse de
l'insertion dure-mère
Exérèse complète et coagulation de
l'insertion dure-mère
Pas de résidu visible
Résection complète sans exérèse ou
Stade 3
coagulation de l'insertion dure-mère ou
de l'extension extra-durale
Stade 4
Exérèse sub-totale
Résidu <20 mL
Stade 5
Exérèse partielle ou biopsie
Résidu >20 mL
Topographie
Les localisations au niveau de la base du crâne ou du cône orbitaire permettent difficilement une
exérèse complète avec un taux de récidive supérieur aux autres localisations. Dans ces
localisations, la radiothérapie doit être systématiquement discutée.
Indice de Karnofsky >70.
Âge >40 ans.
Stratégies thérapeutiques
Chirurgie
Le traitement chirurgical est le traitement de référence.
Cependant, l'exérèse est incomplète dans 20 à 40 % des cas.
Le taux de progression est directement corrélé à la qualité de l'exérèse :
Taux de progression
5 ans
10 ans
15 ans
Exérèse complète
10 %
20 %
30 %
Exérèse incomplète
30 %
60 %
90 %
post opératoire
Radiothérapie
Notion d'effet dose : efficacité si dose ≥ 54 Gy (Haie-Meder).
Notion d'effet volume : survie sans progression : 40 % si T >5 cm ; 93 % si T <5 cm.
La radiothérapie est devenu le traitement de référence pour certaines localisations. Ainsi en cas
de méningiomes de la gaine du nerf optique ou de méningiome du sinus caverneux, il s’agit le plus
souvent de tumeurs peu agressives bien contrôlées par la radiothérapie alors que la chirurgie peut
avoir de lourdes conséquences fonctionnelles. Lorsque l’aspect radiologique et l’histoire clinique
92/115
sont caractéristiques, on peut être amené à proposer une radiothérapie stéréotaxique fractionnée
(RSF) en première intention sans preuve histologique voire une prise en charge combinant une
chirurgie subtotale et conservatrice associée à une RSF complémentaire en cas de volume
particulièrement important (Litre, Milker-Zabel, Litré, Walsh).
Dans la mesure du possible, une anatomo-pathologie doit être obtenue surtout si le clinicien ne
dispose d'aucune imagerie antérieure permettant d'avoir une notion d'évolutivité (attention aux
diagnostics différentiels type lymphomes, nodule de neurosarcoïdose...).
En cas d'évolution clinique, l'apparition d'une atteinte d'un nerf de la base du crâne doit conduire
à une prise en charge rapide, le taux de récupération étant d'autant plus important que la prise en
charge est rapide (Maire et al, Noel et al).
Les indications d’une radiothérapie complémentaire suite à l’exérèse d’un méningiome sont
discutées en concertation pluridisciplinaire au cas par cas selon le grade OMS, l’étendue de
résection, la présence de critères péjoratifs tels qu’une infiltration osseuse ou du parenchyme
cérébral.
Techniques
La technique utilisée fera appel soit à la RT conformationnelle 3D, soit à la RCMI avec ou sans
tomothérapie, soit à la RT en conditions stéréotaxiques. Le choix sera guidé par le volume-cible et
la distance aux organes sensibles de proximité. Le fractionnement est le plus souvent
conventionnel (27 à 30 fractions) mais les méningiomes de petit volume peuvent être traités en
hypofractionnement (1 à 5 fractions) en conditions stéréotaxiques.
Les techniques complexes de radiothérapie devront toujours être proposées en cas de
méningiome de la base du crâne et/ou avec proximité d'organes à risques, cela pour réduire le
risque de séquelles.
Volumes et doses
Méningiome de grade I-II
54 Gy en 30 fractions de 1,8 Gy, 5j/7, pour les grades I
54 Gy en 27 fractions de 2 Gy, 5j/7, pour les grades II
GTV : volume visualisé ± lit opératoire sur IRM en séquence T1 + gadolinium
CTV : GTV + 5 mm corrigé aux structures anatomiques
PTV : CTV + 3-5 mm
Méningiome de grade III
60 Gy en 30 fractions de 2 Gy, 5j/7
GTV : volume visualisé ± lit opératoire sur IRM en séquence T1 + gadolinium
CTV : GTV + 10-20 mm sur les méninges et 5-10 mm dans l'os ou le parenchyme
corrigé aux structures anatomiques
PTV : CTV + 3-5 mm
(Noël 00 ; Maire 01).
Les marges pour obtenir le CTV et le PTV sont décidées par les équipes en fonction de leurs
habitudes, des moyens de contentions dont ils disposent et de l'évaluation de leurs pratiques.
93/115
Efficacité
La radiothérapie induit plus une stabilisation tumorale qu'une disparition.
Les facteurs prédictifs d'efficacité sont l'absence de signes fonctionnels neurologiques initiaux, le
grading histologique, le volume, la topographie, la qualité de l'exérèse.
La réponse est lente (70 % de réponse radiologique à 5 ans, 88 % à 8 ans).
Survie globale
Taux rechute
Contrôle Local
5 ans
à 10 ans
15 ans
15 ans
4 à 23 %
76 %
88 %
59 %
60 à 82 %
30 %
51 %
77 à 88 %
18 à 45 %
87 %
86 %
Chirurgie complète
Chirurgie partielle
Chirurgie part + RT
Survie Spcfq
(Taylor ; Barbaro ; Mahmood ; Miralbell ; Condra).
Indications
Aucune étude n'a à ce jour prouvé l'intérêt d'une radiothérapie post opératoire après exérèse
incomplète d'un méningiome bénin (Etude EORTC 26021 interrompue prématurément).
La radiothérapie a montré son efficacité après exérèse complète ou incomplète d'un méningiome
de grade II ou III (Noël, 00 ; Boskos, 09).
En cas de décision de surveillance d'un méningiome de grade I ou II, il ne faut pas attendre que
le volume lésionnel soit trop important (taux de récidive après RT post chir supérieur si vol >60
cm³) (Milker-Zabel et al 2005), ni laisser s'installer des troubles neurologiques.
Effets secondaires
Toute irradiation intéressant l'axe hypothalamo-hypophysaire nécessite un bilan endocrinien
avant radiothérapie, puis annuel pendant 10 à 15 ans.
Surveillance ophtalmologique : annuelle en cas d'irradiation du chiasma ou d'un nerf optique avec
réalisation d'un champ visuel annuel pendant deux ans puis tous les deux ans.
Surveillance audiométrique si oreille interne dans faisceaux d'irradiation (méningiome sinus
caverneux ou angle ponto-cérébelleux).
Nausées, céphalées, alopécie.
Troubles amnésiques en cas d'irradiation >45 Gy des lobes temporaux.
Chimiothérapie
Il n'existe pas de chimiothérapie de référence.
L'hydroxyurée a été proposée par certains auteurs (Mason, 2002). Les antiprogestatifs et
l'interféron ont également été discutés avec des résultats incertains.
94/115
Surveillance
De croissance lente, la surveillance d'un méningiome s'effectue par un TDM ou une IRM, en
l'absence de signes fonctionnels :
Tous les 6 mois pendant les 2 premières années puis 1 fois par an pendant 5 ans, puis
tous les 2 ans pendant 5 ans, en cas de grade I
Tous les 6 mois pendant les 2 premières années puis 1 fois par an pendant 15 ans, en
cas de grade II ou III
Surveillance endocrinienne hypothalamo-hypophysaire annuelle pendant 10 à 15 ans en
cas d'irradiation de la région hypothalamo-hypophysaire
Traitement des méningiomes radio-induits
La chirurgie devra être discutée dans tous les cas en l'absence le plus souvent d'alternative
thérapeutique.
Arbres décisionnels
95/115
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Ependymomes intracrâniens de l'adulte
Chaque étape thérapeutique doit être discutée en RCP.
Le bilan comporte obligatoirement une IRM spinale, éventuellement associée à une ponction
lombaire pour analyse cellulaire.
Le grading OMS distingue :
les épendymome de grade II
les épendymome anaplasique (grade III).
Traitement des formes localisées
Dans les formes localisées, une chirurgie d'exérèse la plus complète possible doit être réalisée.
La radiothérapie cérébrospinale n'est plus de mise, mais est focalisée sur le volume tumoral
initial.
Volumes cibles :
GTV1= lit opératoire et/ou volume tumoral prenant le contraste
CTV1 = GTV + 5 à 10 mm selon le type histologique
GTV2 : reliquat
CTV 2 : 5 à 10 mm selon le type histologique
PTV (1 ou 2) = CTV (1 ou 2) + 2 mm si technique stéréotaxique et 3 à 5 mm si RT
conformationnelle
Technique : elle est adaptée au volume-cible, la plus conformationnelle possible; les petites lésions
peuvent tirer bénéfice d'une RT stéréotaxique hypofractionnée
(Combs , 08).
Dose : La dose est de 54 Gy en 30 fractions de 1,8 Gy (PTV1), avec un complément de 5,4 à 6 Gy
sur le volume résiduel post-op (PTV2). Ce complément peut être réalisé en RT en conditions
stéréotaxiques hypofractionnée et délivré selon une technique du boost dans le champ avec la
tomothérapie.
Une IRM dans les 48 à 72 heures après la chirurgie doit être réalisée afin d'évaluer la qualité
de l'exérèse qui apparait comme un facteur pronostic important.
99/115
Si récidive : discuter réintervention ou radiothérapie stéréotaxique avec chimiothérapie ou soins
palliatifs en fonction de la clinique.
Traitement des formes métastatiques
La présence de cellules dans le LCR avec métastases intracrâniennes et/ou spinales d'emblée est
un facteur de mauvais pronostic. Une radiothérapie crânio-spinale avec éventuellement chirurgie
d'exérèse, puis chimiothérapie sont proposées. Pour les formes métastatiques spinales, la
technique de radiothérapie cérébrospinale est identique à celle du médulloblastome.
Ependymome médullaire de l'adulte
Le plus souvent localisation cervicale : chirurgie d'exérèse la plus complète possible.
IRM 48 heures en post-opératoire.
100/115
Ependymome du filum terminal
Ependymome myxo-papillaire.
Chirurgie d'exérèse, surveillance anatomoclinique.
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Radiother Oncol. 1997;45:3-10.
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101/115
Généralités
Les chordomes représentent moins de 1% des tumeurs osseuses et ou de la base du crâne et
du rachis. Leur localisation est dans 50% au niveau du sacrum, 35% au niveau de la base du crâne
et 15% au niveau du reste du rachis. Ils se développent à partir des reliquats de la notochorde.
Leur malignité est principalement locale cependant le risque de métastase est de l'ordre de 5%
principalement pulmonaire.
Les chondrosarcomes sont tout aussi rares. Ils naissent des cellules mésenchymateuses.
La prise en charge de ces tumeurs est identique. En termes de chimiothérapie rien n'a été
démontré et les patients doivent être inclus dans des essais thérapeutiques.
Imagerie
Techniques
Scanner : coupes 3D fenêtre parenchymateuse et osseuse
IRM : T1 + Gadolinium, T2 et flair
Radiographie ou scanographie pulmonaire
TEP: peu d'intérêt dans tumeurs base du crâne. Peut être utilisé dans le
cas des chordomes sacrés ou du rachis dorso-lombaire. Il est préférable de
le demander dans le cadre d'un protocole.
Chirurgie
La chirurgie doit être la plus complète possible. Une biopsie doit au minimum être faite.
La chirurgie doit être maximaliste quitte à proposer un acte thérapeutique en plusieurs temps.
Une IRM post-opératoire doit être systématiquement demandée (dans le mois qui suit
la chirurgie).
Dans le cadre des tumeurs de la base du crâne et des tumeurs du sacrum, l'exérèse doit être
considérée comme subtotale et un traitement complémentaire est nécessaire. Il repose sur la
radiothérapie.
102/115
Anatomo-pathologie
L'anatomopathologie doit conclure clairement la présence d'un chordome ou d'un
chondrosarcome.
Le caractère myxoïde ou chondroide du chordome doit être précisé [4, 5].
L'utilisation de l'immunohistochimie est recommandée : EMA, cytokératine, PS100 et vimentine
[6-8].
Radiothérapie
La radiothérapie repose sur une irradiation par protons ou par photons ou les deux associés. Les
techniques les plus sophistiquées doivent être appliquées (radiothérapie conformationnelle 3D,
radiothérapie conformationnelle avec modulation d'intensité, protonthérapie…). Le traitement dure
7 à 8 semaines.
Radiothérapie des chordomes et chondrosarcomes de la base
du crâne jusqu'en C2
La protonthérapie se fait à Orsay. Une demande spécifique est faite à ce centre lors d'une
réunion de concertation spécifique (voir annexe).
Dose d'irradiation pour les chordomes : [10-12]
Doses
71 GyECo dont 45 Gy en 25 fr. de 1,8 Gy en photons
5 séances par semaine et 26 GyECo en 13 fr. de 2 Gy par photons,
5 séances par semaine
Ou 72 Gy en 36 fr. de 2 Gy en photon avec une RCMI ou dans le cadre
d'un protocole ouvert avec les centres de tomothérapie
Dose d'irradiation pour les chondrosarcomes : [10-12]
Doses
Une dose de 67 GyECo dont 45 Gy en 25 fr. de 1,8 Gy en photons
5 séances par semaine et 22 GyECo en 13 fr. de 2 Gy par photons,
Ou 68 Gy en 34 fr. de 2 Gy en photon avec une RCMI ou dans le cadre d'un
protocole ouvert avec les centres de tomothérapie
Les chordomes et les chondrosarcomes du rachis
La protonthérapie se fait au Centre Paul Scherrer à Villigen en Suisse. La demande doit être
faite après avoir obtenu l'accord de la réunion de concertation spécifique du Centre de
protonthérapie pour permettre une prise en charge des frais par la Sécurité Sociale.
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Dose d'irradiation pour les chordomes :
Doses
Une dose de 68 GyECo en 34 fr. de 2 Gy en protons
Dose d'irradiation pour les chondrosarcomes :
Doses
Les chordomes du sacrum
La protonthérapie se fait au Centre Paul Scherrer à Villigen en Suisse. La demande doit être
faite après avoir obtenu l'accord de la réunion de concertation spécifique du Centre de
protonthérapie pour permettre une prise en charge des frais par la Sécurité Sociale.
Dose d'irradiation pour les chordomes : [3,13]
Doses
Ou 74 Gy en 37 fr. de 1,8 Gy en photon avec une RCMI ou dans le cadre
d'un protocole ouvert avec les centres de tomothérapie
Annexe
Procédure de demande d'avis au centre de protonthérapie d'Orsay (CPO)
Le centre de radiothérapie d'origine doit adresser le dossier au CPO avec :
1. Le compte rendu anatomopathologique
2. Le compte rendu opératoire
3. L'IRM et le scanner préopératoire
4. L'IRM post-opératoire
La demande est à adresser à Monsieur le directeur médical
Centre de Protonthérapie d'Orsay – Institut Curie
Campus Universitaire
Bâtiment 101
91898 Orsay cedex
+33 (0)1 69 29 87 29
Dans le cas d'une proposition d'un traitement au CPO
Une demande d'entente préalable doit être faite.
Dans le cas d'un traitement par protons, une association d'une irradiation par photons et protons
est proposée. Ce traitement se fait dans la région parisienne (pour les photons à l'Institut Gustave
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Roussy, à l'Institut Curie ou à la Pitié Salpêtrière, pour les protons au centre de Protonthérapie
d'Orsay). Le traitement se fait dans cette région pour une raison de compatibilité de fichiers de
radiothérapie entre les photons et les protons.
Dans le cas de la proposition d'un traitement en Suisse, le dossier doit être adressé à :
Madame le Dr Gudrun Goitein
Paul Scherrer Intitut
5232 Villigen PSI, Switzerland – Suisse
+41 (0)56 310 29 16
En cas d'accord de la Suisse, le patient doit récupérer un formulaire E112.
Bibliographie
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Suboccipital and cervical chordomas: radical resection with vertebral artery control.
Neurosurg Focus. 2001;10:E4.
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106/115
Généralités
Le crâniopharyngiome est une tumeur bénigne, d'évolution lente, d'origine embryonnaire, issue de
cellules épithéliales provenant du tractus pharyngo-hypophysaire, se développant dans la région
hypophysaire.
L'atteinte neurologique, ophtalmologique et endocrinologique en fait toute la gravité. Son incidence
est de 1 à 2 cas pour 1 million d'habitants. Il s'agit d'une tumeur affectant le plus souvent l'enfant
entre 5 et 15 ans. Toutefois, les formes de l'adulte ne sont pas exceptionnelles.
La chirurgie complète est difficile en raison de la proximité de structures vitales. La chirurgie
extensive ou itérative est souvent délétère. Le contrôle local est un facteur pronostique majeur. 70%
des craniopharyngiomes récidivent après exérèse partielle dans un délai médian de 2,5 ans.
[Karavitaki , 2005].
PFS 5ans
PFS 10 ans
PFS 20 ans
Exérèse complète
100 %
100 %
100 %
Exérèse partielle
47 %
38 %
32 %
Exérèse partielle + RT
82 %
77 %
77 %
Le traitement de la portion kystique peut faire appel à des injections endocavitaires de radio-isotope
(Rhénium 186), après ponction du kyste qui permet souvent de soulager l'hypertension
intracrânienne.
Topographie
Le plus souvent, la tumeur se développe à la fois en intra et en extrasellaire. La forme suprasellaire
peut s'étendre antérieurement, postérieurement, vers le haut ou vers le tronc cérébral, avec des
formes pré, sus, rétrochiasmatiques ou mixtes. Les formes intra-ventriculaires ou intrasellaires pures
sont plus rares.
Macroscopie
Le volume peut varier de quelques millimètres de diamètre à quelques centimètres. Habituellement,
la composante est double à la fois charnue et kystique.
Microscopie
Deux types histologiques sont décrits : le crâniopharyngiome adamantineux plus fréquemment
rencontré chez l'enfant et le crâniopharyngiome papillaire rencontré chez l'adulte.
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Les rapports de la tumeur avec le tissu adjacent sont extrêmement étroits, avec pénétration de
digitation épithéliale de 3 à 5 mm sur le pourtour de la lésion avec des réactions gliales entourées
elles-mêmes d'une couche gliale plus lâche et de zones microhémorragiques. Le crâniopharyngiome
peut englober des nerfs ou des vaisseaux de la région sellaire.
Clinique
Elle associe :
des signes ophtalmologiques : avec baisse de l'acuité visuelle, scotome, hémianopsie
homonyme ou bitemporale, mais le plus souvent mal systématisée ; le fond d'œil peut
être normal, montrer un œdème papillaire ou une stase.
des signes endocriniens :
- chez l'enfant, avec retard staturo-pondéral, une obésité gynoïde, une hypoplasie des
organes génitaux, une absence de caractères sexuels secondaires.
- chez l'adulte jeune, un hypogonadisme acquis, une aménorrhée, une dysménorrhée
ou une impuissance.
- chez l'adulte, des troubles génitaux, une insuffisance anté- ou post-hypophysaire avec
diabète insipide.
des signes neurologiques : avec une hypertension intracrânienne, des troubles
cognitifs, une paralysie oculomotrice.
Traitement
Il est globalement difficile.
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Chirurgie
Son objectif est de réaliser une exérèse totale sans risque fonctionnel. Cela est rendu difficile en
raison des adhérences intimes avec les vaisseaux, le parenchyme cérébral adjacent et
l'hypothalamus. La morbidité de cette chirurgie est très élevée : obésité hypothalamique par trouble
compulsif du comportement alimentaire, panhypopituitarisme et troubles cognitifs. Le type d'abord
est choisi en fonction de la localisation et de l'extension de la tumeur : la voie peut être sous
frontale, ptérionale, frontoptérionale, sous temporale, transventriculaire, transcalleuse,
transsphénoïdale. Eventuellement, plusieurs voies peuvent être nécessaires pour réaliser l'exérèse.
Plutôt qu'une exérèse totale avec des risques fonctionnels importants, il est recommandé une
exérèse subtotale avec une radiothérapie stéréotaxique complémentaire.
Exérèse totale
IRM postopératoire précoce, surveillance endocrinologique, ophtalmologique neurologique,
neuropsychologique et IRM tous les 6 mois.
Résection subtotale
IRM postopératoire précoce et discuter : radiothérapie stéréotaxique ou radiochirurgie ou
protonthérapie, surveillance endocrinologique, ophtalmologique, neurologique, neuropsychologique,
et IRM tous les 6 mois.
Récidive
Si récidive de type kystique : mise en place d'un cathéter intrakystique sous stéréotaxie
permettant des ponctions itératives du contenu kystique ou injection intrakystique de Bléomycine ou
d'Yttrium 90.
Si récidive de type charnue : discuter d'un nouvel abord chirurgical.
Si exérèse totale : surveillance
Si chirurgie impossible ou exérèse subtotale
:
En l'absence de radiothérapie initiale : radiothérapie en conditions stéréotaxiques ou
protonthérapie ou RCMI avec ou sans tomothérapie puis surveillance
Si radiothérapie initiale, discuter en fonction de la dosimétrie, d'une réirradiation en
conditions stéréotaxiques ou une protonthérapie.
Radiothérapie
La RT améliore le contrôle local après exérèse partielle, et de façon identique qu'elle soit réalisée
immédiatement après la chirurgie ou de façon différée [Habrand, 99 ; Stripp, 04].
Le taux de survie sans seconde récidive est inférieur après chirurgie de la première récidive par
rapport à une RT (71 % versus 100 % à 2 ans et 29% versus 100 % à 6 ans) [Kalapurakal, 00].
Il existe un effet dose, avec un seuil d'efficacité minimal de 54 Gy [Habrand, 99 ; Varlotto, 02]. Le
seuil de toxicité des organes à risque de proximité (structures optiques) est de 54 Gy.
Le développement des techniques de radiothérapie permet d'envisager une meilleure conformation
du volume cible et une protection des organes à risque [Kalapurakal, 05].
Radiochirurgie
Délivrée en une séance unique (Gammaknife®, Cyberknife® ou Linac® dédié), elle est
réservée aux tumeurs solides, de moins de 2,5 cm de grand axe et à une distance de plus
de 3 mm des structures optiques et/ou du tronc cérébral. La dose est en moyenne de 20
Gy sur l'isodose 80 %.
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Radiothérapie en conditions stéréotaxiques hypofractionnée
Lorsque le grand axe tumoral est compris entre 2,5 et 3 cm, et la distance de plus de 3
mm des structures optiques, la RT stéréotaxique peut être fractionnée, à condition
d'utiliser un système de contention non invasif et une imagerie guidée (Cyberknife®). La
dose délivrée est en moyenne de 21 Gy sur l'isodose 75 % en 3 à 5 fractions (Lee , 2008).
Radiothérapie stéréotaxique normofractionnée
Lorsque le grand axe tumoral est supérieur à 3 cm, et/ou la distance de moins de 3 mm
des structures optiques, la RT doit être normofractionnée (54 Gy en 30 fractions de 1,8
Gy), de préférence avec un système de stéréotaxie repositionnable (Brainlab®)
Radiothérapie Conformationnelle 3D
Elle est utilisée pour des volumes tumoraux importants, pour lesquels l'apport de la RT
stéréotaxique est inutile, après étude dosimétrique si besoin.
Protonthérapie
La protonthérapie n'améliore pas le contrôle local ni la survie, mais ses caractéristiques
balistiques permettent de minimiser la toxicité au niveau des structures visuelles et
hypothalmo-hypophysaire par rapport à une RT conformationnelle 3D ; elle est souvent
réalisée en fractionnement classique. La preuve de sa supériorité par rapport à une RT
stéréotaxique n'a pas été démontrée. Les délais de réalisation souvent longs sont à
prendre en compte.
Chimiothérapie
Il n'existe pas de chimiothérapie standard.
Bibliographie
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Varlotto JM, Flickinger JC, Kondziolka D , Lunsford LD, Deutsch M.
External beam irradiation of craniopharyngiomas: long-term analysis of tumor control and morbidity.
p.1
111/115
Méningite carcinomateuse
Le référentiel "Méningite carcinomateuse de l'adulte" (tumeurs solides sauf tumeurs gliales)
élaboré par des professionnels de santé dans le cadre d'un travail de l'ANOCEF (Association des
Neuro-Oncologues d'Expression Française) peut être téléchargé au format PDF sur le site Oncolor.
Les membres du groupe de travail ANOCEF sont, par ordre alphabétique :
Dr Alexandra Benouaich (neurologue, Centre Claudius Regaud, Toulouse)
Dr Sophie Cartalat (neurologue, CHRU, Lyon)
Dr Isabelle Catry-Thomas (oncologue, Hôpital Saint André, Bordeaux)
Dr François Dubois (neurologue, CHRU, Lille)
Dr Marc Frenay (oncologue, Centre Antoine Lacassagne, Nice)
Dr Jean Sébastien Guillamo (neurologue, CHRU, Caen)
Dr Emilie Le Rhun (neurologue, Centre Oscar Lambret, Lille - Coordinatrice)
Dr Luc Taillandier (neurologue, Hôpital Central, Nancy)
Dr Sophie Taillibert (neurologue, Hôpital La Pitié Salpétrière, Paris)
p.1
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Essais cliniques
Tumeurs concernées : glioblastomes
ATAG : témozolomide/bévacizumab chez le sujet >70 ans ayant un IK<70.
Promoteur : APHP
Etude institutionnelle
Centres ouverts : CHU Nancy - Centre Paul Strauss Strasbourg.
EORTC 26101 : phase II ttrial exploring the sequence of bevacizumab and lomustine in patients
with first recurrence of glioblastoma.
Promoteur : EORTC
Centre ouvert : CHU Nancy.
SIB IMRT : escalade de dose par radiothérapie avec modulation d'intensité et boost intégré
(SIB-IMRT) associée à une chimiothérapie par témozolomide dans le traitement des
glioblastomes de l'adulte.
Centres ouverts : Centre Alexis Vautrin Vandoeuvre-lès-Nancy - Centre Paul Strauss
Strasbourg.
08 TETE 01 : optimisation de la définition des cibles d'irradiation des glioblastomes par
l'imagerie métabolique par spectrométrie de résonance magnétique.
Promoteur : Claudius Regaud CLCC Toulouse
Etude institutionelle
Centre ouvert : Centre Paul Strauss Strasbourg.
113/115
EORTC 26062 22061 : study of TMZ and short course radiation versus short course radiation
alone in newly diagnosed GBM in elderly patients.
Promoteur EORTC
Etude institutionelle
EORTC 22073 : amino-acid PET versus CT:MRI guided e-irradiation in patients with recurrent
glioblastoma multiforme.
Promoteur : EORTC
Type d'étude : institutionelle
EORTC 26112 : An international, randomized, double-blind, controlled phase II study of
rindopepimut/GM-CSF with adjuvant temozolomide in patients with newly diagnosed, surgically
resected, EGFRvIII-positive glioblastoma.
Promoteur : EORTC
Tumeurs concernées : gliomes de grade II
T GLIALE : impact de la tumeur et des traitements sur les fonctions neuro cognitives (dont
langagières) et la qualité de vie de patients adultes pris en charge pour un gliome de grade II
OMS : étude prospective multicentrique longitudinale.
Promoteur : Centre Léon Bérard Lyon
EORTC 26091 : trial assesing the significance of bevacizumab in recurrent grand II and grade II
gliomas.
Promoteur : EORTC
Tumeurs concernées : gliomes de grade III
CATNON : phase III Trial comparing no adjuvant chemotherapy versus adjuvant therapy until
progression for anaplastic glioma without 1p/19q loss.
Promoteur : EORTC
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Tumeurs concernées : lymphome cérébral
PRECIS : étude prospective, multicentrique, randomisée, de phase II, évaluant en parallèle
l’intérêt de la radiothérapie encéphalique ou d’une chimiothérapie intensive après chimiothérapie
conventionnelle dans le traitement du lymphome primitif du système nerveux
Promoteur : CAC Saint Cloud
Tumeurs concernées : oligodendriome anaplasique
POLA : prise en charge des oligo anaplasiques
Promoteur : APHP
Centre ouvert : CHU Nancy - Centre Paul Strauss Strasbourg - CHU Amiens - CHU de
Besançon.
Tumeurs concernées : tumeurs cérébrales
AVARTHEC : complications vasculaires de l’irradiation crânienne pour tumeur cérébrale durant
l’enfance et l’adolescence.
Centre ouvert : Centre Paul Strauss Strasbourg - Centre Alexis Vautrin Vandoeuvre-lèsNancy.
Tumeurs concernées : ependymome
PHRC Ependymome :
Promoteur : APHP
Centre ouvert : CHU de Besançon, CHU de Nancy.
115/115

Neuro-oncologie de l`adulte - Le réseau de cancérologie de

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