Syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms

curriculum
Syndrome DRESS
(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Une allergie médicamenteuse grave souvent méconnue
Werner J. Pichlera, Thomas Wendlandb, Oliver Hausmanna, Benno Schnydera, Michael Frickera,
Christiane Pichlera, Arthur Helblinga
Quintessence
P Les allergies médicamenteuses imitent fréquemment d’autres mala­
dies, détrônant désormais la syphilis à cet égard, ce qui vaut particulière­
ment pour le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (Drug Rash
with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Difficile à diagnosti­
quer, ce syndrome compte parmi les allergies médicamenteuses les plus
dangereuses. Souvent, il survient uniquement après 2–12 semaines de
traitement. Il se manifeste la plupart du temps par des symptômes cuta­
nés et une hépatite, mais peut également donner lieu à une cardite, à une
néphrite, à une pneumopathie et à une colite. Le syndrome DRESS peut
persister durant des semaines malgré l’arrêt du traitement causal.
P Mis à part les antiépileptiques (carbamazépine, lamotrigine et phény­
toïne), les sulfamides (sulfasalazine, dapsone et sulfaméthoxazole) ainsi
que l’allopurinol, la minocycline et les médicaments anti­VIH (névirapine,
abacavir) sont des déclencheurs potentiels.
P Le syndrome DRESS est associé à une mortalité d’env. 10%. La détec­
tion précoce du syndrome, l’arrêt immédiat des médicaments en cause et
la non­prise d’autres médicaments sont d’une importance vitale.
P Déstabilisantes, les réactions de type flare-up (par ex. exacerbations
d’une hépatite) peuvent survenir par la suite, malgré l’évitement de
l’agent déclenchant. Elles peuvent être déclenchées d’une part par une
réactivation de virus herpétiques et d’autre part, par d’autres médica­
ments pris au cours de la phase de stimulation immunitaire massive.
Introduction
Werner J. Pichler
Les auteurs n’ont
pas déclaré des
obligations
financières ou
personnelles en
rapport avec
l’article soumis.
Le syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and
Systemic Symptoms), également appelé DiHS (Drug-induced Hypersensitivity Syndrome), est une affection
systémique qui peut être déclenchée par une réaction
immunologique à certains médicaments [1–4]. Il en ré­
sulte une réaction inflammatoire souvent éosinophile
au niveau de différents organes. Etant donné que les
symptômes initiaux (fièvre, exanthème, gonflement des
ganglions lymphatiques, hépatite) sont évocateurs de
maladies virales ou de maladies auto­immunes graves,
qu’ils ne surviennent souvent qu’après plusieurs se­
maines d’un traitement d’abord bien toléré et que le
syndrome est rare (probablement env. 150–200 cas par
an en Suisse), la pose du diagnostic correct est retardée
dans bon nombre de cas.
La complexité de ce syndrome se reflète également
dans les nombreuses dénominations qui lui sont don­
nées. Initialement appelé Drug Hypersensitivity Syndrome (DHS), il a par la suite été nommé DRESS; des
chercheurs japonais l’ont appelé Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS), alors que d’autres scienti­
fiques parlent de Anticonvulsant Hypersensitivity
Syndrome (tab. 1 p) [1–6]. Dans cet article, nous le
désignerons par DRESS, bien que ce nom soit à juste
titre controversé car une éosinophilie, l’un des symp­
tômes clés, est uniquement présente dans env. 70% des
cas et ne s’observe guère avec certains médicaments
(lamotrigine, abacavir). D’un autre côté, l’éosinophilie
parfois massive est un symptôme très distinctif, qui est
utile pour faire la différence entre un syndrome DRESS
et d’autres maladies.
Le syndrome DRESS est uniquement déclenché par un
nombre relativement faible de médicaments (tab. 2 p),
parmi lesquels les anticonvulsivants (phénytoïne,
carbamazépine, lamotrigine), les sulfamides comme la
dapsone, la sulfasalazine (en raison de son composant
sulfapyridine) et le sulfaméthoxazole, ainsi que l’allo­
purinol, la minocycline, l’abacavir et la névirapine.
Evolution clinique
Le plus souvent, le syndrome DRESS se manifeste uni­
quement après une période de traitement de 2 à 12 se­
maines. Les symptômes font généralement leur appari­
tion après une augmentation posologique. Le tableau
clinique peut débuter par des symptômes «grippaux»
comme des malaises et de la fièvre, ainsi que par un
exanthème maculeux non papuleux très chaud, le plus
souvent au niveau des jambes et du tronc (fig. 1 x) [1,
2, 7, 8]. Des démangeaisons sont possibles mais pas
obligatoires. Au cours des premiers jours, de rares pa­
tients présentent des lésions cutanées pustuleuses, qui
font penser à une pustulose exanthématique aiguë géné­
ralisée (PEAG); chez env. 1–2% des patients, des lésions
bulleuses apparaissent au niveau de la peau et des
muqueuses, tout comme dans le syndrome de Stevens­
Johnson. La fièvre, l’exanthème, l’épuisement et l’hé­
patite font d’abord penser à une cause virale ou infec­
tieuse (tab. 3 p). La présence de lymphocytes activés
(«virocytes») cadre avec une infection herpétique géné­
ralisée, mais la sérologie herpétique au début de la
maladie n’est pas probante pour une primo­infection
Inselspital, Universität Bern
a Allergologie, Klinik für Rheumatologie, klinische Immunologie
und Allergologie
b Klinik für Innere Medizin
Forum Med Suisse 2011;11(48):879–884
879
curriculum
En fonction du médicament déclencheur, différentes at­
teintes organiques sont possibles (tab. 4, 5 p): il s’agit
typiquement d’une hépatite, d’une néphrite, d’une
pneumopathie ou d’une lymphadénopathie générali­
sée; une cardite s’observe parfois [8] et plus rarement,
une colite ou une pancréatite. Sur le plan clinique, le
syndrome DRESS se manifeste typiquement par un
œdème de la face, qui reflète probablement une per­
méabilité vasculaire accrue: le syndrome DRESS peut
même donner lieu à un œdème pulmonaire, comme
c’est le cas dans le syndrome de fuite capillaire consé­
cutif à un traitement par IL­2 à dose élevée.
Tableau 1. Dénominations du syndrome DRESS.
Anticonvulsant Hypersensitivity Syndrome (Carbamazepin-,
Phenytoin-induced hypersensitivity syndrome, etc.)
Drug Hypersensitivity Syndrome (DHS)
Drug-induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS)
Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)
Drug-induced Delayed Multiorgan Hypersensitivity Syndrome
(DIDMOHS)
Tableau 2. Médicaments susceptibles de déclencher
un syndrome DRESS.
Anticonvulsivants
Difficultés du diagnostic et du diagnostic
différentiel
Carbamazepin
Phénytoïne
Phénobarbital
Zonisamide
Lamotrigine§
Allopurinol
Minocycline
Dapsone
Sulfasalazine
Sulfaméthoxazole
Mexilétine
Abacavir§
Névirapine
Rarement*: quinolone, gabapentine, clindamycine, vancomycine
§ Souvent sans éosinophilie.
* Sur la base de nos propres observations.
ou une réactivation virale. Contrairement aux maladies
infectieuses, le syndrome DRESS est en plus souvent as­
socié à une éosinophilie marquée >1,0 G/l, qui n’est pas
retrouvée en cas de mononucléose infectieuse ou d’in­
fection aiguë par le VIH. Il arrive également que l’éosi­
nophilie ne survienne qu’après 2–3 jours.
A
La majorité des patients présentant un syndrome
DRESS ne sont initialement pas correctement diagnos­
tiqués; une maladie iatrogène n’est le plus souvent pas
soupçonnée (tab. 3). Pourtant, la combinaison de symp­
tômes cutanés et d’atteintes organiques, accompagnée
dans bon nombre de cas d’une éosinophilie importante
avec des signes de stimulation immunitaire massive
dans le sang («lymphocytes activés»), est assez spéci­
fique: en cas de prise au cours des 12 dernières se­
maines d’un médicament connu pour déclencher un
syndrome DRESS (tab. 2), ces symptômes devraient
toujours faire envisager un syndrome DRESS lors du
diagnostic différentiel (tab. 4, 5). La pose du diagnostic
d’un syndrome DRESS a d’énormes implications pour
l’évolution ultérieure – une négligence ou un retard de
diagnostic peuvent être fatals!
Les symptômes initiaux et l’évolution ultérieure du syn­
drome DRESS se distinguent des allergies médica­
menteuses courantes par les points suivants:
– Importante sensation de maladie avec fièvre et ma­
laise. Les patients touchés se sentent très malades
(fièvre, malaise), ce qui est totalement à l’opposé
d’un exanthème «banal» avec atteintes organiques
B
Figure 1
Patiente de 20 ans présentant un syndrome DRESS aigu suite à la prise de gabapentine (ce qui a été confirmé par un test cutané positif et un test de stimulation
lymphocytaire positif).
A: Œdème de la main, B: Erythème diffus avec gonflement des jambes. La patiente a également présenté un œdème de la face avec sécrétion de lymphe.
Dans le sang, «orage cytokinique» massif (IL-5, IL-2).
Forum Med Suisse 2011;11(48):879–884
880
curriculum
Tableau 3. Diagnostic différentiel du syndrome DRESS
(d’après [12]).
–
Mononucléose infectieuse
Infection virale ou bactérienne généralisée
Maladie de Kawasaki
–
Syndrome de choc toxique staphylococcique
Syndrome hyperéosinophilique
Pseudo-lymphome/lymphadénopathie angio-immunoblastique
–
Maladie sérique
Lupus érythémateux médicamenteux
Rougeole
Syndrome de libération de cytokines induit par des anticorps
Tableau 4. Atteintes organiques en cas de syndrome DRESS
(d’après [1, 7, 8]).
Hépatite
–
Myocardite
Néphrite interstitielle
Pneumopathie interstitielle/syndrome de détresse respiratoire
Thyroïdite
Inflammation des séreuses
Colite/hémorragies intestinales/réactivations du CMV
Diabète sucré
Encéphalite/méningite aseptique
Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique
(SIADH)
minimes; la mortalité s’élève à env. 10% et elle est
principalement imputable à la survenue d’une hépa­
tite fulminante et d’une insuffisance hépatique.
Typiquement, les symptômes d’hypersensibilité ne
sont pas provoqués par les antibiotiques bêta­lacta­
mines.
Régression lente des symptômes, s’étalant sur plu­
sieurs semaines. Même après l’arrêt du médicament
déclencheur, les symptômes ne s’améliorent que len­
tement – sur plusieurs semaines à plusieurs mois.
Une certaine intolérance à d’autres médicaments
persiste souvent durant des semaines. L’instaura­
tion d’un nouveau médicament peut être à l’origine
d’une exacerbation des symptômes (aggravation de
la fièvre, de l’hépatite ou de l’exanthème). Il est
question de réaction de flare-up, c.­à­d. que le sys­
tème immunitaire hyper­réactif, comme c’est le cas
chez les patients atteints d’un syndrome DRESS,
peut facilement être réactivé par d’autres médica­
ments [9].
Une réactivation de virus herpétiques endogènes
présents à l’état latent s’observe fréquemment 2 à
3 semaines après le début de la maladie [4, 10, 11].
A partir de la 2e ou de la 3e semaine après le début
des symptômes, il est possible de mettre en évidence
l’ADN du virus de l’herpès ainsi que des anticorps
IgM dirigés contre le HHV­6, et parfois également
contre le CMV ou le EBV [10, 11]. Ces réactivations
s’accompagnent souvent d’une exacerbation transi­
toire de l’hépatite avec une élévation des transami­
nases, même lorsque le médicament causal n’est
plus administré depuis des semaines.
Tableau 5. Principales caractéristiques du syndrome DRESS.
2–12 semaines après le début d’un traitement: exanthème, fièvre, œdème de la face, malaise, hépatite, gonflement des ganglions
lymphatiques; occasionnellement, cardite, colite, pneumopathie, néphrite, pancréatite, encéphalite
Lymphocytes activés*
Eosinophilie (généralement >1,0 G/l)
Fréquence: en cas de traitement antiépileptique, 1:1000 à 1:10 000
Evolution longue, avec une hypersensibilité prolongée (= poussées de symptômes) à différents autres médicaments,
tant que des lymphocytes T activés sont détectables
Réactivation de virus herpétiques (avant tout HHV-6, CMV), généralement au cours de la 3e semaine après le début des symptômes
Mortalité d’env. 10% (transplantation hépatique!)
* Correspondant aux «virocytes» dans la mononucléose infectieuse.
Tableau 6. Critères diagnostiques.
DRESS
DiHS
Bocquet et al. [3]
1. Exanthème
2. Particularités hématologiques telles qu’éosinophilie
(>1,5× 109/l) ou présence de «lymphocytes atypiques» et
3. Affection systémique avec lymphadénopathie (>2 cm de
diamètre), hépatite (transaminases >2 fois supérieures
à la normale), néphrite interstitielle, pneumonie interstitielle
ou cardite
Shiohara T et al. [4]
1. Exanthème maculo-papuleux, qui se développe >3 semaines après
le début d’un traitement par certains médicaments
2. Symptômes cliniques persistant 2 semaines après l’arrêt du médicament
déclenchant
3. Fièvre >38 ºC
4. Troubles de la fonction hépatique (ALAT >100 U/l)
5. Anomalies leucocytaires: leucocytose (>11× 109/l), lymphocytose atypique
(>5%) et/ou éosinophilie (>1,5× 109/l)
6. Lymphadénopathie
7. Réactivation HHV-6
5 des 7 critères remplis: DiHS probable ou atypique
Forum Med Suisse 2011;11(48):879–884
881
curriculum
– Autres allergies médicamenteuses: bon nombre de
patients avec syndrome DRESS développent en plus
de «véritables» allergies à d’autres médicaments,
qui sont administrés simultanément ou ultérieure­
ment [12].
Le syndrome DRESS peut également survenir chez les
enfants et les adolescents; l’hépatite induite par lamo­
trigine est une complication redoutée chez les enfants
épileptiques [13].
Pour ces raisons et pour d’autres raisons qui seront ex­
pliquées par la suite, le syndrome DRESS représente un
casse­tête diagnostique dans la pratique clinique quoti­
dienne. Il peut être difficile à accepter pour les méde­
cins traitants qu’ils sont confrontés à une maladie iatro­
gène et que les symptômes aigus et évolutifs puissent
être dus à un médicament nécessaire, et non pas à une
infection. Dans la mesure où de nombreux patients pré­
sentent en plus bel et bien une infection, l’interruption
du traitement antibactérien tarde souvent à intervenir.
En cas de nouvelle poussée d’hépatite (en raison d’une
réactivation du virus de l’herpès) après l’arrêt du médi­
cament, les doutes concernant le diagnostic se trouvent
renforcés. Il convient de garder à l’esprit que les éléva­
tions de la protéine C­réactive (CRP) n’ont qu’une faible
valeur dans le diagnostic différentiel. Nous avons en ef­
fet été confrontés à des syndromes DRESS massifs avec
des valeurs maximales de CRP de seulement 12 mg/ml,
alors que dans d’autres cas, les élévations de la CRP
étaient plus importantes.
Par conséquent, la pose du diagnostic d’un syndrome
DRESS nécessite des connaissances et un grand pou­
voir de persuasion, car les conséquences sont de longue
portée: renoncer à des antibiotiques dans des situations
où le pronostic vital est souvent déjà menacé et initier
de la prednisone à dose élevée malgré les complications
potentielles sont contraires aux principes de traitement
généralement admis et en assumer la responsabilité
nécessite du courage. A vrai dire, il est uniquement pos­
sible de diagnostiquer des syndromes DRESS compli­
qués en possédant une certaine expérience et il est dif­
ficile d’acquérir cette expérience étant donné que le
syndrome DRESS est rare. Comme après des analyses
intensives et répétées, certaines cultures sanguines
peuvent finalement quand même se révéler positives, une
antibiothérapie est parfois débutée: les conséquences
peuvent être fatales. Ainsi, il y a peu, nous avons été
confrontés à une hépatite fulminante qui s’est soldée
par une insuffisance hépatique fatale dans le cadre d’un
syndrome DRESS induit par la sulfasalazine; un traite­
ment par vancomycine avait été initié «par mesure de
précaution» sur la base d’une seule culture sanguine
positive (Staphylococcus epidermidis) [9].
Le tableau 6 p présente des critères diagnostiques du
syndrome DRESS proposés par des experts français et
japonais. Une différence frappante entre les deux défi­
nitions réside dans l’hétérogénéité de l’évolution, la dé­
finition japonaise mettant l’accent sur les réactivations
herpétiques. Cet aspect est controversé. Nous estimons
que les réactivations herpétiques sont un phénomène
secondaire, qui peut compliquer l’évolution et non
constituer une explication initiale. La plupart du temps,
ces réactivations n’ont pas de conséquences thérapeu­
tiques dans la mesure où elles sont rarement à l’origine
de complications nécessitant un traitement [8]. La colite
à CMV constitue une exception.
Pathogenèse
Les patients avec syndrome DRESS présentent une
forte réaction immunitaire médiée par les lymphocytes T.
Lorsqu’ils ne sont pas stimulés, les lymphocytes activés
ne sont généralement pas détectables. L’hémogramme
peut révéler un nombre élevé de lymphocytes activés
(«virocytes») en cas de mononucléose infectieuse ou
d’infection aiguë par le VIH, mais également dans des
situations de stimulation immunitaire généralisée mas­
sive, comme dans le syndrome DRESS. Une partie des
lymphocytes T activés réagissent spécifiquement au
médicament ou aux métabolites du médicament causal.
Ainsi, les patients ayant un syndrome DRESS ont éga­
lement tendance à développer des réactions immuni­
taires contre d’autres médicaments, qu’ils prennent
parallèlement au médicament déclencheur du syn­
drome DRESS ou ultérieurement (Multiple Drug Hypersensitivity Syndrome) [12]. Il n’est pas clair si les lym­
phocytes T spécifiques des médicaments réagissent
aussi contre des peptides des virus herpétiques [14].
Les lymphocytes T réactifs sont cytotoxiques et ils
peuvent détruire directement des kératinocytes mais
également des hépatocytes [15, 16]. Ils sécrètent des
quantités élevées d’IFNg, d’IL­5, d’IL­2 et d’autres cyto­
kines, qui sont également détectables en grandes quan­
tités dans le sérum, comme c’est le cas dans l’«orage
cytokinique» rapporté suite à l’administration de l’anti­
corps anti­CD28 «TGN­1412» [17]. En effet, certains
symptômes du syndrome DRESS font penser à cet effet
indésirable grave [18] et le syndrome de fuite capillaire
est lui aussi associé à des taux élevés d’IL­2 [19].
Aspects génétiques
Les allergies médicamenteuses graves sont des
exemples types de la médecine personnalisée. Le syn­
drome d’hypersensibilité induit par l’abacavir survient
uniquement chez les sujets porteurs de l’allèle HLA­
B*5701 [20], alors que le syndrome DRESS (tout comme
le syndrome de Stevens­Johnson) consécutif à l’admi­
nistration de carbamazépine s’observe préférentielle­
ment chez les sujets chinois porteurs de l’allèle HLA­
B*1502 [21]. Les deux déterminations HLA sont déjà
réalisées avant l’initiation d’un traitement et elles ont
permis de rendre quasiment nulle l’incidence de cet ef­
fet indésirable. L’allèle HLA­B*1502 se rencontre très
rarement chez les sujets caucasiens. L’allèle HLA­
A*3101 a été identifié comme un allèle exposant à un
risque d’effets indésirables DRESS à type de manifesta­
tions bulleuses après l’administration de carbamazé­
pine, mais cet allèle a uniquement été détecté chez 60–
70% des personnes touchées [22]. Le syndrome
d’hypersensibilité induit par l’allopurinol est lui aussi
associé au système HLA (env. 60% des sujets touchés
Forum Med Suisse 2011;11(48):879–884
882
curriculum
sont porteurs de l’allèle HLA­B*5801) [23]. De récentes
recherches de notre groupe de travail ont montré que
ces allèles HLA fixaient bien le médicament. Ainsi, ces
complexes HLA­médicament deviennent particulière­
ment immunogènes et ils provoquent une réaction mas­
sive des lymphocytes T dans différents organes [24].
Identification des médicaments
déclenchants
Le syndrome DRESS est un tableau clinique grave et
une évaluation allergologique du patient souvent in­
quiet est nécessaire et indiquée. L’évaluation a pour but
de prouver l’allergie médicamenteuse et d’éclairer le
patient et le médecin traitant concernant le traitement.
Il convient de remettre au patient un passeport d’aller­
gie et de l’informer au sujet des réactions croisées. Nos
expériences confirment que l’allergie médicamenteuse
peut persister durant des décennies.
Les tests épicutanés et cutanés avec le médicament dé­
clenchant sont souvent positifs. Lors des tests cutanés,
un exanthème généralisé, généralement léger et transi­
toire, peut survenir en l’espace de 30 min à plusieurs
heures, ce qui reflète clairement la réactivité massive
des lymphocytes T chez ces patients, provoquant une
réaction systémique même après l’exposition à de
faibles quantités de médicament. Pour cette raison, cer­
tains auteurs déconseillent les tests cutanés.
Le test de transformation lymphocytaire (TTL) possède
une excellente sensibilité et spécificité (>90%) pour les
antiépileptiques [15, 16]. Le TTL est aussi le plus sou­
vent positif pour d’autres médicaments déclencheurs
d’un syndrome DRESS.
Traitement
En premier lieu, il convient de ne plus administrer le
médicament déclenchant. Par ailleurs, comme il s’agit
d’une affection multisystémique, il faut rechercher une
atteinte des organes internes (cœur, reins, poumons,
pancréas) au moyen de tests biochimiques ou d’exa­
mens d’imagerie médicale. En fonction du degré d’at­
teinte des organes ou en cas d’élévation des ALAT ou
des ASAT (valeurs >500 UI/l), il est recommandé d’ini­
tier des corticoïdes systémiques (0,5–1,0 mg/kg de
poids corporel). Dans la majorité des cas, l’évolution est
favorable, même si elle est longue, s’étalant sur plu­
sieurs semaines. Une surveillance étroite des organes
touchés, des valeurs hépatiques et de l’éosinophilie
dans le sang périphérique doit permettre de prévenir
les exacerbations.
Durant la phase de stimulation immunitaire maximale,
l’utilisation d’autres médicaments devrait être réduite
au minimum. Cette stimulation immunitaire se reflète
dans le nombre élevé de lymphocytes activés à l’hémo­
gramme, qui peut dès lors être utilisé comme para­
mètre d’évolution de la maladie. En se basant sur notre
expérience et sur nos réflexions (il n’existe pas d’études
à ce sujet), nous recommandons, si possible, de faire
une pause thérapeutique en cas de syndrome DRESS
aigu. D’après notre expérience, les médicaments qui,
dans l’absolu, déclenchent très rarement des allergies,
comme les antihypertenseurs, les anticoagulants, la vi­
tamine K (Konakion®) ou les benzodiazépines, sont éga­
lement tolérés durant la phase aiguë. Pour faire baisser
la fièvre, il faudrait préférer les compresses au paracé­
tamol ou aux AINS – nous avons assisté à des exacerba­
tions des symptômes même sous paracétamol.
En cas de syndrome DRESS induit par un antiépilep­
tique et de nécessité de poursuivre un traitement anti­
épileptique, il convient de ne pas administrer les autres
antiépileptiques connus pour déclencher un syndrome
DRESS, à savoir phénytoïne, carbamazépine, oxcarba­
mazépine, lamotrigine et phénobarbital. D’après notre
expérience, le valproate et les benzodiazépines sont gé­
néralement tolérés. Quant aux antibiotiques, nous re­
commandons de ne pas les administrer à titre «prophy­
lactique» et si possible, de faire une pause (d’au moins
3–4 jours), afin que l’activation du système immunitaire
puisse régresser. Si une antibiothérapie est nécessaire,
nous préconisons plutôt les bêta­lactamines, car elles
ne déclenchent guère de syndrome DRESS. Un exan­
thème peut néanmoins survenir sous traitement par
bêta­lactamine, mais il ne s’accompagne généralement
pas d’atteinte interne. En revanche, en cas de syn­
drome DRESS aigu, il convient d’éviter la vancomycine
[9] et nous sommes également réticents vis­à­vis des
sulfamides et des quinolones, car ces substances
peuvent éventuellement déclencher un syndrome
DRESS. Il n’est pas clair si la clindamycine et la cla­
rithromycine sont des déclencheurs potentiels d’un
syndrome DRESS. L’administration d’un virostatique
(ganciclovir) est absolument indiquée en cas de symp­
tômes cliniquement pertinents liés au CMV (par ex. co­
lite à CMV) et ce traitement est apparemment toléré.
En règle générale, les corticoïdes sont également tolé­
rés et l’activation des virus herpétiques en cas de syn­
drome DRESS n’est pas considérée comme une contre­
indication à la poursuite d’une corticothérapie. Il est
également possible d’initier des corticoïdes afin de ca­
naliser dans une certaine mesure le système immuni­
taire suractivé en vue d’améliorer la tolérance d’un
autre médicament. Il peut également être pertinent
d’administrer un nouveau médicament en augmentant
progressivement les doses, car il est clairement établi
que les symptômes survenant dans le cadre du syn­
drome DRESS sont dose­dépendants. Par ailleurs, des
immunoglobulines intraveineuses ont été initiées avec
succès dans différentes études de cas; une expérience
moindre est disponible pour les autres médicaments
immunosuppresseurs [7].
Dès que le nombre de lymphocytes activés dans le sang
périphérique diminue ou qu’ils disparaissent complète­
ment (souvent uniquement des semaines voire des mois
après le syndrome DRESS aigu), les médicaments
peuvent à nouveau être administrés «normalement».
Pourtant, sur sept patients évalués présentant une multiple drug allergy, c.­à­d. développement de plusieurs
allergies à des médicaments structurellement diffé­
rents, cinq ont développé un syndrome DRESS comme
première manifestation de leur allergie médicamen­
teuse (certains il y a peu, d’autres il y a plusieurs an­
Forum Med Suisse 2011;11(48):879–884
883
curriculum
nées), laissant supposer une propension accrue aux al­
lergies médicamenteuses chez les patients avec
syndrome DRESS [12].
Le syndrome DRESS n’est pas uniquement déstabili­
sant en raison des multiples dénominations qui lui sont
données. Il est associé à une mortalité d’env. 10% (le
plus souvent en raison d’une insuffisance hépatique) et
il devrait être connu comme une maladie iatrogène par
chaque médecin. Il est essentiel de connaître les
quelques médicaments susceptibles de déclencher un
syndrome DRESS et d’y penser en présence de tableaux
cliniques énigmatiques: il n’est pas rare que la suspi­
cion d’un effet indésirable médicamenteux se révèle
être exacte!
Correspondance:
Prof. Werner J. Pichler
Klinik für Rheumatologie und
klinische Immunologie/Allergologie
Inselspital, Universität Bern
CH-3010 Bern
werner.pichler[at]insel.ch
Références recommandées
– Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity
syndrome: incidence, prevention and management. Drug Saf.
1999;21(6):489–501.
– Peyrière H, Dereure O, Breton P, et al. Variability in the clinical pat­
tern of cutaneous side­effects of drugs with systemic symptoms: does
a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol. 2006;155(2):422–8.
– Ben m’rad M, Leclerc­Mercier S, Blanche P, Franck N, Rozenberg F,
Fulla Y, et al. Drug­induced hypersensitivity syndrome: clinical and
biologic disease patterns in 24 patients. Medicine (Baltimore). 2009;
88(3):131–40.
– Mennicke M, Zawodniak A, Keller M, Wilkens L, Yawalkar N, Stickel
F, et al. Fulminant Liver Failure after Vancomycin in a Sulfasalazine
Induced DRESS Syndrome: Fatal Recurrence after Liver Transplanta­
tion: Am J Transplantation. 2009;9(9):2197–202.
– Descamps V, Bouscarat F, Laglenne S, et al. Human herpesvirus 6 in­
fection associated with anticonvulsant hypersensitivity syndrome and
reactive haemophagocytic syndrome. Br J Dermatol. 1997;137(4):
605–8.
Vous trouverez la liste complète et numérotée des références dans la
version en ligne de cet article sous www.medicalforum.ch.
CME www.smf-cme.ch
1. Lequel des médicaments suivants ne déclenche pas
de syndrome DRESS?
A Carbamazépine.
B Névirapine.
C Sulfasalazine.
D Amoxicilline.
E Phénytoïne.
2. Quels symptômes ou quelles anomalies de labora­
toire ne sont pas typiques d’un syndrome DRESS?
A Sérologie herpétique/PCR quantitative positive au dé­
but de maladie.
B Réactivations de virus herpétiques (sérologie IgM/PCR
quantitative) env. 3 semaines après le début des symp­
tômes.
C Eosinophilie.
D Intolérance à d’autres médicaments persistant durant
des semaines.
E Fièvre et hépatite.
3. Lequel des critères suivants est presque toujours pré­
sent en cas de syndrome DRESS?
A Eosinophilie prononcée (>1,0 G/l).
B Elévation de la CRP (>30 mg/l).
C Elévation des lymphocytes activés circulants («viro­
cytes»).
D Titre élevé d’IgM ou charge virale élevée (PCR quan­
titative pour les virus herpétiques) au début de la
maladie.
E Régression rapide des symptômes après l’arrêt du
traitement causal.
Forum Med Suisse 2011;11(48):879–884
884
DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms /
Syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic
Symptoms)
Literatur (Online-Version) / Références (online version)
1.
Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and
management. Drug Saf 1999; 21(6):489-501.
2.
Sullivan JR, Shear NH. The drug hypersensitivity syndrome: what is the pathogenesis? Arch Dermatol 2001;
137(3):357-64.
3.
Bocquet H, Martine B, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (drug rash
with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS). Sem Cut Med Surg 1996; 15(4):250-7.
4.
Shiohara T, Iijima M, Ikezawa Z, et al. The diagnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on
the basis of typical clinical features and viral reactivations. Br J Dermatol 2007; 156(5):1083-4
5.
Peyrière H, Dereure O, Breton P, et al. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with
systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol 2006; 155(2):422-8.
6.
Ganeva M, Gancheva T, Lazarova R et al. Carbamazepine-induced drug reaction with eosinophilia and systemic
symptoms (DRESS) syndrome: report of four cases and brief review. Int J Dermatol 2008; 47(8):853-60.
7.
Kano Y, Shiohara T. The variable clinical picture of drug-induced hypersensitivity syndrome/drug rash with
eosinophilia and systemic symptoms in relation to the eliciting drug. Immunol Allergy Clin North Am.; 2009 29(3):481-501
8.
Ben m'rad M, Leclerc-Mercier S, Blanche P, Franck N, Rozenberg F, Fulla Y, Guesmi M, Rollot F, Dehoux M,
Guillevin L, Moachon L. Drug-induced hypersensitivity syndrome: clinical and biologic disease patterns in 24 patients.
Medicine (Baltimore). 2009 May;88(3):131-40
9.
Mennicke M, Zawodniak A, Keller M, Wilkens L, Yawalkar N, Stickel F, Keogh A, Inderbitzin D, Candinas D,
Pichler WJ Fulminant Liver Failure after Vancomycin in a Sulfasalazine Induced DRESS Syndrome: Fatal Recurrence after
Liver Transplantation: Am J Transplantation, 2009, in press
10.
Descamps V, Bouscarat F, Laglenne S, et al. Human herpesvirus 6 infection associated with anticonvulsant
hypersensitivity syndrome and reactive haemophagocytic syndrome. Br J Dermatol 1997; 137(4):605-8.
11.
Suzuki Y, Inagi R, Aono T, et al. Human herpesvirus 6 infection as a risk factor of the development of severe drug-
induced hypersensitivity. Arch Dermatol 1998; 134 (9):1108-12.
12.
Daubner B., Groux-Keller M, Hausmann OV, Kawabata T, NaisbittDJ, Park KB, Wendland T, Lerch M., and
Pichler WJ. Multiple Drug Hypersensitivity: normal Treg cell function but enhanced in vivo activation of drug-specific T
cells, Allergy 2011, in press
1
13.
Iannetti P, Raucci U, Zuccaro P, et al. Lamotrigine hypersensitivity in child hood epilepsy. Epilepsia 1998;
39(5):502-7
14.
Picard D, Janela B, Descamps V, D'Incan M, Courville P, Jacquot S, Rogez S, Mardivirin L, Moins-Teisserenc
H, Toubert A, Benichou J, Joly P, Musette P. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a
multiorgan antiviral T cell response. Sci Transl Med. 2010; 2(46):46ra62
15.
Naisbitt DJ, Farrell J, Wong G, Depta JP, Dodd CC, Hopkins JE, Gibney CA, Chadwick DW, Pichler WJ,
Pirmohamed M, Park BK. Characterization of drug-specific T cells in lamotrigine hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol.
2003; 111(6):1393-403
16.
Naisbitt DJ, Britschgi M, Wong G, Farrell J, Depta JP, Chadwick DW, Pichler WJ, Pirmohamed M, Park BK.
Hypersensitivity reactions to carbamazepine: characterization of the specificity, phenotype, and cytokine profile Mol
Pharmacol. 2003; 63(3):732-41
17.
Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello-Cortes A, Brunner MD, Panoskaltsis N. Cytokine
storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med. 2006; 355(10):1018-28
18.
Pichler WJ Drug hypersensitivity reactions: Classifications and relationship to T cell activation, in Pichler WJ
(Hrsg) Drug Hypersensitivity, Karger Basel 2007, p168-189
19.
Shusterman S, London WB, Gillies SD, Hank JA, Voss SD, Seeger RC, Reynolds CP, Kimball J, Albertini MR,
Wagner B, Gan J, Eickhoff J, DeSantes KB, Cohn SL, Hecht T, Gadbaw B, Reisfeld RA, Maris JM, Sondel PM. Antitumor
activity of hu14.18-IL2 in patients with relapsed/refractory neuroblastoma: a Children's Oncology Group (COG) phase II
study. J Clin Oncol. 2010; 28(33):4969-75
20.
Mallal S, Phillips E, Carosi G, Molina JM, Workman C, Tomazic J, Jägel-Guedes E, Rugina S, Kozyrev O, Cid JF,
Hay P, Nolan D, Hughes S, Hughes A, Ryan S, Fitch N, Thorborn D, Benbow A; PREDICT-1 Study Team. HLA-B*5701
screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):568-79.
21.
Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, Ho HC, Wu JY, Chen YT. Medical genetics: a marker for
Stevens-Johnson syndrome. Nature. 2004 Apr
1;428(6982):486.
22.
McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S, Farrell JJ, Kasperavičiūtė D, Carrington M, Sills GJ, Marson T, Jia X,
de Bakker PI, Chinthapalli K, Molokhia M, Johnson MR, O'Connor GD, Chaila E, Alhusaini S, Shianna KV, Radtke RA,
Heinzen EL, Walley N, Pandolfo M, Pichler W, Park BK, Depondt C, Sisodiya SM, Goldstein DB, Deloukas P, Delanty N,
Cavalleri GL, Pirmohamed M. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans. N Engl J
Med. 2011; 364(12):1134-43
23.
Hung SI, Chung WH, Liou LB, et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse
reactions caused by allopurinol. PNAS 2005; 102(11) 4134-9.
24.
Adam J, Pichler WJ, Yerly D. Delayed drug hypersensitivity: models of T-cell stimulation. Br J Clin Pharmacol.
2011; 71(5):701-7.
2