galenique_partie_1_3a

GALENIQUE
GENERALITES
Nouvelles formes galéniques =meilleure observance, plus de
sécurité, meilleure efficacité et meilleure tolérance
VOIE ORALE
VOIES LOCALES
Voie oculaire
Collyres, flacons : formes unidoses ou multidoses, on évite ainsi les infections liées à
l’administration
Un des inconvénients : faible temps de présence du aux larmes c’est pourquoi on créée
désormais des formes matricielles (membrane qui entoure le PA)
Voie systémique : cas exceptionnels (morphine, héparine…) utilisés en réa
Voie utérine (ex : stérilet avec réservoir de progestérone)
Intérêts
-
Attractivité
Sécurité et précision de la dose administrée
Ex : stérilet avec un réservoir de progestérone
Voie rectale (suppos)
Grâce à des couleurs par exemple
Nouvelle forme : capteur à ingérer Proteus (puce sensible au pH gastrique)
-
Voie nasale
Modification de la libération possible
A libération accélérée (ex : lyoc), à libération prolongée traditionnelle, à libération
prolongée : nouvelles formes (comprimé OROS, gélules push-pull, système flottant,
comprimés bio-adhésifs, capsule pilotée)
VOIE TRANSDERMIQUE
On utilise la peau pour une action systémique de ce fait le PA doit être de faible masse
molaire.
Intérêts
Pas de premier passage hépatique
Forme à libération prolongée
Forme très bien acceptée par le patient
Nouveau procédé : électroporation = courant électrique dans le dispositif qui permet
d’augmenter la perméabilité de la peau (passage du PA facilité)
Action locale ou systémique (morphine, insuline pour les diabétiques ?)
Voie bucco pharyngée et pulmonaire
Importance de la taille des particules (entre 10 et 100μm)
Environ 5-10μm trachée/bronches et environ 2μm alvéoles pulmonaires
Voie parentérale
Conditionnement : en verre mais de plus en plus en plastique (moins neutre
chimiquement, moins transparent mais il n’y a plus de risque de casse, de dépôt de débris
de verre, possibilité de faire des poches à compartiments)
-
Administration par pompe : grande précision et taux sanguins constants
Administration ambulatoire : stylo à insuline, injection sous cutanée sans
aiguille, perfusion ambulatoire, pompe portable (reliée à un cathéter)
Dispositifs implantables : petits boitiers à membrane + cathéter
Forme à libération modifiée : microsphère (sous cutanée) et nanosphère
(intraveineuse) ≠ micro et nanosphère (type matrice)
Forme à distribution ciblée : formes à libération dirigée = embolisation ou
chimioembolisation (nanoparticules avec anti cancéreux)
Formes vectorisées : le but est de masquer les caractéristiques du PA
GALENIQUE
LES COMPRIMES (PAGE 1)
Définition : préparations solides qui contiennent chacun une unité de prise d’un ou
plusieurs PA, obtenus en agglomérant par compression un volume constant de particules
Classification :
-
Selon la voie d’administration
Selon la composition
Selon l’utilisation
Selon le mode de libération du PA
Selon les caractéristiques (forme, taille, aspect…)
LES COMPRIMES NON ENROBES
Caractéristiques des matières premières
- Caractères organoleptiques : la plupart du temps elles sont solides, il est intéressant de
connaître les couleurs, odeur, saveur…
- Solubilité : dans l’eau ou des solvats organiques (granulation, délivrance…)
-
Microscopie optique : utilisée pour des particules de très faible taille (<90μm)
Analyse des résultats
Classification des poudres pour le tamisage : grossière (1400 et 355 μm),
modérément fine (355 et 180 μm), fine (180 et 125 μm), très fine (125 et 90 μm)
Sur le plus grand tamis, résidu < 5% /// Sur le plus petit tamis, résidu < 45%
Classification pour le microscope : extrafine (90 et 10 μm), microfine (<10 μm)
Pas plus de 1% > 25 μm et 10% > 10 μm
Intérêts
-
Homogénéité d’un mélange (favorisée par une répartition granulométrique
serrée)
Fluidité : plus la poudre est épaisse plus l’écoulement sera rapide
Aptitude à la compression : plus la taille est grande meilleure est la compression
Mouillabilité : plus la taille est fine plus le comprimé sera mouillable
Vitesse de dissolution : plus la taille est fine plus la vitesse sera rapide
Stabilité d’un système dispersé : plus la taille est fine plus le système sera
homogène
Efficacité thérapeutique : la finesse de la poudre augmente la surface de contact
avec la muqueuse, améliorant ainsi l’efficacité
- Inertie chimique : un excipient doit être inerte chimiquement
Analyse Granulométrique
- Contamination microbiologique : favorisée avec les produits naturels
La forme influence la vitesse d’écoulement des mélanges (amélioration avec des
particules sphériques) et l’aptitude à la compression.
- Toxicité : certains excipients sont à effets notoires
- Caractéristiques galéniques : granulométrie (taille et forme), surface spécifique,
hygroscopicité, électricité statique…
Analyse granulométrique
Méthode d’analyse :
Tamisage : colonne avec superposition de 2 à 7 tamis avec des mailles carrées de
90μ à 4000μm (agitation mécanique de 10 min avec une prise d’essai de 100g)
La surface spécifique d’une poudre est la surface totale d’une poudre / unité de
2
masse (m /kg). Elle augmente quand la taille des particules diminue et quand
l’irrégularité de la forme augmente.
Mesure : adsorption d’un gaz (azote en monocouche autour des particules)
L’hygroscopicité est la capacité d’une poudre à absorber de l’eau.
Intérêts : assécher le mélange (en contrepartie diminution de la fluidité)
GALENIQUE
LES COMPRIMES (PAGE 2)
L’électricité statique correspond au potentiel électrique à la surface des particules en
mouvement (migration des électrons qui ne rejoignent pas leur produit d’origine)
Mesure : Potentiel zêta (vitesse de déplacement des particules dans un champs
électrique)
Méthode d’adhésivité (mesure des particules collées sur les parois du
ballon)
Les facteurs qui influencent ce paramètre : produit, conditions ambiantes, conditions
mécaniques
Intérêts : particules chargées = diminution de la fluidité et de l’homogénéité des
mélanges (produit anti-statique)
Formulation
Diluants : rôle de remplissage pour obtenir un comprimé de bonne taille
Solubilité dans l’eau (influence sur la libération du PA)
Granulométrie (influe sur l’écoulement et la compression)
Hygroscopicité (doit être le moins hygroscopique possible)
Principaux diluants : Lactose (soluble dans l’eau, non hygroscopique, bonne aptitude à
l’écoulement et à la compression)
Saccharose (saveur sucrée, bonne aptitude à la compression)
Sorbitol (plus hygroscopique par rapport aux deux autres)
Amidon (forme un gel avec de l’eau = empois d’amidon,
hygroscopique, plus facilement contaminé)
Cellulose (bonne aptitude à la compression, formation d’un gel par
dispersion, peu hygroscopique)
Phosphae dicalcique (insoluble dans l’eau, non hygroscopique…)
Liants : lient les particules entre elles
Hydrophilie : intéressant pour une granulation par voie humide
Viscosité : capacité de gonflement en milieu aqueux
Aptitude à la granulation : modification de la dureté des grains
Cohésion des grains
Principaux diluants : Polyvidone (produit le plus utilisé, synthétique, mono polymère,
hygroscopique, de forme sphérique)
Dérivés de la cellulose (méthylcellulose, carboxyméthylcellulose
CMC) : très hygroscopiques, solubilité fonction de la T° et de la polymérisation
Amidon
Gélatine : obtenue par hydrolyse du collagène
Gomme : exsudats de plantes
Autres : Macrogols, amidons modifiés
Lubrifiants
D’écoulement : amélioration de la fluidité du mélange
Mécanisme : remplit les irrégularités à la surface des particules et créée un « film » qui les
isole les unes des autres
Doivent avoir une grande surface spécifique puisqu’ils agissent en surface
Méthodes d’étude : Vitesse d’écoulement et Mesure du volume de tassement (cf TP)
Principaux excipients : Talc (silicate de magnésium hydraté) : insoluble
Silice colloïdale anhydre (insoluble, très hygroscopique)
-
De compression : diminuent l’adhérence du mélange avec les pièces de la
machine et entre les particules
Mécanisme : forment un film hydrophobe autour des particules
Doivent avoir une faible granulométrie et sont hydrophobes, point de fusion plutôt bas
Méthode d’étude : jauges de contraintes
Principaux excipients : Stéarate de magnésium référence, Acide stéarique, Huile de ricin,
Lubrifiants hydrophiles, benzoate de sodium, Macrogols 4000 et 6000
GALENIQUE
LES COMPRIMES (PAGE 3)
Délitants (désintégrants, désagrégeants) : permet la désintégration du
comprimé lorsqu’i va entrer en contact avec les liquides digestifs
Délitant granulaire (passage du granulé à l’état de grain)
Délitant particulaire (passage à l’état de poudre)
Mécanisme : par capillarité (l’eau va pénétrer dans le comprimé, ce qui entraîne la
rupture des liaisons entre les particules)
Par gonflement (ce qui repose sur la capacité des excipients à gonfler et
séparer les particules)
Doivent être hydrosolubles et ont une aptitude à donner une solution visqueuse en
solution.
Principaux délitants : Groupe des amidons et celui de la cellulose et de ses dérivés
(fonctionnent par gonflement)
Excipients pour compression directe : idée de ne pas passer par l’étape
de la granulation (peuvent être multifonctions)
Pour les obtenir on part de diluants dont on modifie les caractéristiques (granulométrie,
taille, forme….)
Exemples : lactose flowlac, amidon, sorbitol, mannitol, possibilité de mélanges…
-
Autres excipients
Mouillants (améliorent la vitesse d’absorption)
Absorbants (silice colloïdale)
Aromatisants et colorants
Le choix des excipients se fait selon leurs propriétés, celles du PA, les caractéristiques du
procédé de fabrication et celles de la libération du PA.
Fabrication
Par granulation ou compression directe, utilisation d’une machine rotative ou alternative
Granulation : transformation des particules de poudre en agrégats qui
ont une taille plus élevée (meilleure homogénéité, meilleur écoulement, meilleure
fluidité…)
Se fait par voie humide (étape pendulaire, funiculaire et capillaire) ou par voie sèche
Forces d’enchevêtrement et forces d’attraction de type Van der Walls
-
Granulation par voie humide : mélange des poudres PA + diluant / mouillage /
granulation / séchage / calibrage / dernier mélange avec les excipients
Procédés monophasique ou polyphasique = une (plus difficile à concevoir) ou plusieurs
machines
-
Granulation par voie sèche : mélange PA + diluant + liant + une partie des
lubrifiants d’écoulement et de compression / compression ou compactage /
broyage / calibrage / mélange avec délitant et les deux lubrifiants
-
Méthode par compression directe : mélange du PA et de tous les excipients
Les – de la méthode : coût des excipients, lien entre fabricant d’excipients et
fabricant du médicament
GALENIQUE
LES CAPSULES
Préparations solides constituées d'une enveloppe dure ou molle de forme et de capacités
variables et contenant généralement une dose unitaire de principe actif.
Enveloppe à base de gélatine et contenu liquide ou solide
Différents types de capsules : dures, molles, à libération prolongée, gastro-résistante,
cachets
LES CAPSULES DURES = GELULES
Enveloppes dure constituées de deux parties cylindriques, ouvertes à une extrémité et
dont le fond est hémisphéré
Elles sont constituées de gélatine, colorant, opacifiant (oxyde de titane), conservateur
antimicrobien, diluants, lubrifiants d’écoulement, absorbant, élément de solubilisation, un
colorant pour apprécier l’homogénéité du mélange, antistatique
La fabrication se déroule en trois étapes : fabrication des enveloppes, préparation du
mélange, remplissage des gélules
Enveloppes : 85% de gélatine et 10 à 15% d’eau + opacifiant et colorant(s) mélangés dans
des cuves en inox chauffées à 60-70° C, la pâte est moulée sur des doigts. Les gélules sont
conservées entre 15 et 25°C.
Essais : uniformité de masse et temps de désintégration
Masse <300mg : sur 20 gélules, écart limite de 10%, 2 gélules +/- 20%
Masse >300mg : sur 20 gélules, écart limite de 7,5%, 2 gélules +/- 15%
Avantages :

peu d'excipients à utiliser

facile à mettre au point,

réalisable en officine,

rendement élevé dans l'industrie,

bonne stabilité dans le temps,

facile à administrer,

peut être ouverte pour être mélangé à l'alimentation (utile en pédiatrie et
gériatrie),

libération rapide
Inconvénients :

quantité par unité de prise très limitée

pas d’adaptation posologique possible
LES CAPSULES MOLLES
Une seule enveloppe molle plus épaisse que celle des enveloppes dures, formes variées
Elles sont formées, remplies et fermées au cours d’un même cycle de fabrication.
Contiennent de 0,5 à 1mL.
Si on a un principe actif liquide, pas d’excipients ajoutés, si on a un principe actif solide, il
va être dispersé ou solubilisé. Les solubilisants sont lipophiles (huile de ricin, de maïs).
Essai : uniformité de masse et temps de désintégration
Avantage : possibilité d’incorporer un liquide dans une forme solide
GALENIQUE
LA COMPRESSION
A partir d’un mélange contenant le principe actif et les excipients, exercer une force
entraînant des liaisons entre les particules qui seront suffisamment solides pour former
un comprimé.
Machine à comprimer alternative :
Moteur qui entraîne le mouvement des poinçons (sup et inf) dans la matrice (chambre
creuse) contenant le mélange de poudre.
La trémie d’alimentation remplit la matrice par un mouvement horizontal.
Etapes :
-
Remplissage de la matrice par la trémie d’une dose
Retrait de la trémie avec arasage de la matrice
Descente du poinçon supérieur = compression
Ejection du comprimé
Réglages :
-
Du volume de la chambre de compression
De la force de compression
Avantages : forte force de compression, intérêt dans la fabrication de gros comprimés,
simplicité d’utilisation
Inconvénients : Faible rendement
Machine rotative :
Trémie fixe, la couronne tourne autour, les deux poinçons sont mobiles
Avantages : le rendement est bien plus important que pour une machine alternative
Inconvénients : utilisation complexe et forces de compression faibles
Essais : limites de surveillance (+ ou – 2,5% de la masse théorique) : le comprimé est
accepté sans réglages à faire
Limites de contrôle : + ou – 5% de la masse théorique, on effectue un réglage pour que la
masse entre dans les limites de surveillance
Hors des limites : le comprimé est rejeté
La machine exerce sur le comprimé : l’enfoncement du poinçon sup, cette force est
transmise au poinçon inf à travers le comprimé, qui exerce une résistance, les forces de
frictions contre les parois (mesure des forces par des fils conducteurs)
Dureté en fonction de l’enfoncement du poinçon : plus la pente est importante moins le
comprimé est souple
Cycle de compression : force au niveau du poinçon sup en fonction du déplacement du
poinçon sup (première phase avec augmentation de la contrainte jusqu’à une contrainte
max, deuxième phase avec une baisse de la contrainte jusqu’à zéro)
Choix d’un excipient : on choisit les excipients en fonction de la complémentarité de leur
cycle de compression avec celui du PA
Contrainte subie par le poinçon inférieur en fonction du temps : si le produit est bien
lubrifié, il y a une bonne transmission des forces sans frictions
Essais galéniques sur comprimés non enrobés : contrôle macroscopique, uniformité de
masse (masse < 80mg, <250mg, >250mg, + ou – 10%, 7,5%, 5%, 2 comprimés sur 20 à +
ou – 20%, 15%, 10%), uniformité de teneur (+ ou – 15% de la teneur théorique), essai de
dureté (force nécessaire à la rupture du comprimé), essai de friabilité (mesure l’usure en
surface du comprimé) grâce à un tambour (pourcentage de friabilité <1% pour un
comprimé simple, 0% pour un comprimé enrobé, essai de sécabilité (fractions d’un
comprimé sécable sont de masses égales, 15% de différence admis), essai du temps de
désagrégation, mesure de la vitesse de dissolution.
Exemples de formulations : voir ronéo 5 p.10 et 11
GALENIQUE
LES COMPRIMES ENROBES
Comprimé recouvert d’une ou plusieurs couches d’un mélange de substances diverses.
Excipients utilisés :
Agents filmogènes : recouvrir le comprimé d’une couche fine (granulométrie
faible, solubilité dans l’eau et les solvants organiques, viscosité faible, forte
cohésion)
Ex : dérivés cellulosiques methyl cellulose ou hydroxy propyl methyl cellulose
Dérivés acryliques Polyméthacrylates et eudragit E*
Autres polymères : polym de l’acétate de vinyle, Macrogols et Zéîne
Type d’enrobage : si l’enrobage est très fin on parle de pelliculage, il est souvent lisse et
coloré
Agents plastifiants : réduire les forces d’attraction entre les chaînes de
polymères, pour un film intact, plus souple et moins cassant (solubilité dans l’eau
et les solvants organiques, compatibilité avec l’agent filmogène)
Ex : Glycols glycérol, macrogols 300-400, propylène glycol, Esters aliphatiques
phtalates et stéarates, Huile huile de silicone ou huile de ricin
Fonctions de l’enrobage
-
Excipients : solution ou suspension appliquée dans des conditions favorisant l’élimination
du solvant
-
Protection du PA/du comprimé (humidité, lumière, oxygène)
Facilitation de l’administration (surface lisse, masque l’odeur et la saveur du
comprimé, permet d’éviter l’irritation buccale et stomacale
Améliore la présentation (acceptabilité, sécurité)
Permet la modification de la libération du PA
Méthodes de l’enrobage
1° Obtention d’un comprimé nu (bombé, surface lisse, dureté élevée, friabilité nulle)
2° Dragéification ou pelliculage (méthode principale)
-
Solvants : fournissent la solution d’enrobage qui va être pulvérisée (fort pouvoir
solvant, viscosité faible, tension superficielle faible, température d’évaporation
faible, vitesse lente d’évaporation, inflammabilité et toxicité faibles)
Ex : Eau, alcools, dérivés chlorés, acétone, acétate d’éthyle
Solvants aqueux
Solvants organiques
Atoxicité et installation de
Opération rapide et
produit plus simples
dispositif de séchage simple
Les inconvénients des solvants aqueux sont l’inverse des avantages des autres et
inversement.
Avantages
-
Les charges : opacifiants et colorants
La dragéification
Même principe qu’en confiserie : enrobage à base de sucres dans des turbines en cuivre
(mauvaise reproductibilité due aux conditions extérieures)
Les machines : turbine ou pelliculeur à lit d’air fluidisé
Le pelliculage
Pulvérisation d’une solution en suspension formant un film très fin entourant le cmpr
Caractéristiques de l’enrobage : Epaisseur, perméabilité aux gaz, perméabilité aux
liquides, caractéristiques mécaniques (rigidité, plasticité, adhésivité du film)
Principaux défauts : Rugosité d’enrobage, craquèlement, écaillement, pontage, coloration
Essais : aspect, uniformité de masse, résistance à la rupture, désagrégation (<60min)
Formation du film en trois étapes :
Dépôt de la solution d’enrobage (solvant + polymères) = organosol
Chauffe jusqu’à l’évaporation du solvant = organogel
Plus de chauffe = tout le solvant s’est évaporé, il ne reste plus qu’un vernis (film
de polymères solides avec zones amorphes et zones cristallines)
Les comprimés gastro-résistants : libération dans le liquide intestinal
On utilise des agents filmogènes avec un pH de dissolution autour de 5-6 (acétophtalate
de cellulose, phtalatohydroxypropylmethyl cellulose, polymères acryliques
Cette forme permet de protéger le PA ou le patient si le PA est irritant pour la muqueuse
gastrique (ulcère).
GALENIQUE
LES FORMES ORALES LIQUIDES
Solutions, émulsions ou suspensions qui contiennent une ou plusieurs substances actives
dans un excipient ou mélange d’excipients.
Classification
En fonction de l’état physique : solution, suspension, émulsion
Selon la nature du véhicule : solution aqueuse, hydro-alcoolique, huileuse
Selon la présence ou non de saccharose : 2/3 sirop, 1/3 potion, solutions
buvables presque ou peu de sucre
Selon le conditionnement : solution multidose ou unidose
Selon les modalités d’administration (forme prête à l’emploi ou à reconstituer)
Selon les dispositifs de mesures pour l’administration
Formulation
Les excipients doivent satisfaire aux exigences de qualité microbiologique, compatibilité
chimique et physique avec le PA, pas d’effet pharmacologique, pas de perturbation du
dosage au niveau du spectre UV, pas de modif de la biodispo
Les véhicules = les diluants en cmpr
Permet la dissolution du PA ou sa dispersion (bon pouvoir solvant, faible viscosité,
absence de viscosité, absence de toxicité, bonne tolérance en grande quantité
Ex : Eau potable ou purifiée (à privilégier), les alcools (alcool éthylique, glycérol, propylène
glycol), huile (végétale ou synthétique)
Les excipients qui modifient le pH : permettent d’améliorer la stabilité du PA
Produits basiques, acides : Acide chlorhydrique, acide acétique et soude
Substances tampons qui fixent le pH : tampons phosphates, citrate, acide citrique, acétate
de sodium, carbonates
Les conservateurs antimicrobiens : prolongent la durée de conservation en protégeant la
préparation des altérations dues aux microorganismes (activité antiseptique)
Ex principaux : alcool éthylique, parabènes ester méthylique et propylique, acide
sorbique, acide benzoique
Les antioxydants : protègent des altérations chimiques provoquées par l’oxydation en
s’oxydant à la place du PA
NB : notion d’effet seuil puisque passée une certaine concentration, ils deviennent prooxydant !!!
Principaux ex : hydrosolubles : sulfite de sodium, acide ascorbique, chlorhydrate de
cystéine
Liposolubles : BHA, BHT, tocophérols
Azote
Les édulcorants : confèrent un goût sucré à la préparation (solubles dans l’eau et pouvoir
sucrant plus ou moins élevé)
Principaux ex : sucre et dérivés saccharose, glucose, mannitol, sorbitol, maltitol
Edulcorants de synthèse : saccharine, acide cyclamique, aspartame
Les aromatisants : améliorer la saveur d’un médicament (soluble, goût « connu »)
Préparations aromatisantes (concentré de jus de fruit), substances naturelles, substances
synthétiques, renforçateurs d’arôme
Deux mécanismes : masquage ou aromatisation (correction d’un goût acide, salé, amère)
Les colorants : pouvoir colorant à faibles doses et solubilité en milieux aqueux
Agents émulsionnants ou ADS = diminution de la tension superficielle
Principaux ex : polysorbates et gommes
Les épaississants : améliorer la stabilité des systèmes dispersés
Doivent être visqueux en solution
Principaux ex : cellulose et dérivés, polyosides (alginates…) qui gonflent avec l’eau
Produits minéraux : silice colloïdale qui forme des gels