Mise à jour sur les traitements de l`infertilité

MedActuel
DPC
La faculté
de médecine
de l’Université Laval
vol. 13 no 2 27 février 2013
votre développement professionnel continu
DPC et spécialités
Objectifs pédagogiques
◾ Comprendre la pharmacothérapie
Mise à jour sur les traitements
de l’infertilité féminine
par Marie-Sophie Brochet1, Fanny David2, Carolina Marino3, Dr Élias Dahdouh4
Affiliations des auteurs
1.B. Pharm, M.Sc., pharmacienne,
clinicienne associée, département
de pharmacie, membre actif du
Centre de procréation assistée, CHU
Sainte-Justine, Université de
Montréal
2.Assistante de recherche au moment
de la rédaction, département de
pharmacie, CHU Sainte-Justine,
Université de Montréal
3.Assistante de recherche au moment
de la rédaction, département de
pharmacie, CHU Sainte-Justine,
Université de Montréal
4.MD, Directeur médical du Centre de
procréation assistée, Département
d’obstétrique-gynécologie, CHU
Sainte-Justine, Université de
Montréal, Membre associé Procréa
Cliniques Montréal
Article révisé par le Dr Louis Granger,
professeur agrégé de clinique,
Département d’obstétriquegynécologie, CHU Sainte-Justine,
Université de Montréal, Membre
associé Procréa Cliniques Montréal
Cas clinique
Jeanne, 28 ans, débutera un protocole de FIV. Après avoir fait une investigation du couple, vous décidez de débuter un protocole à base de FSH
recombinante (75 UI die) et de cétrorélix (0,25 mg die). Votre patiente a
beaucoup lu sur le sujet. Elle trouve que les doses de FSH sont faibles. Elle
vous demande également le rôle du cétrorélix et son utilisation plus
tardive. Que lui répondrez-vous ? Quelques semaines après, elle vous
apprend qu’elle est enceinte et se demande si elle doit continuer l’application de progestérone que vous lui avez prescrite à la suite du transfert
d’embryon.
L’Organisation mondiale de la santé reconnaît l’infertilité comme
une pathologie à part entière. L’infertilité se définit par une absence
de conception après 12 mois ou
plus de rapports sexuels réguliers
non protégés1. Environ 8,5 % des
couples canadiens en âge de procréer ont un problème d’infertilité;
cette statistique concorde avec les
taux mondiaux2,3. Les causes de ce
problème sont variables. Elles
touchent autant l’homme (33 % des
cas) que la femme (42 %) et demeurent inexpliquées dans presque
15 % des cas4. L’infertilité féminine
peut être due à une dysfonction
ovulatoire, une atteinte tubaire et
de l’endométriose. Le syndrome
des ovaires polykystiques (SOPK)
fait partie des dysfonctions ovulatoires fréquentes touchant 5 à 10 %
des femmes en âge de procréer1.
L’âge de la femme constitue un facteur important dans l᾿infertilité féminine. La fertilité féminine diminue progressivement dès 30 ans,
surtout entre 35 et 40 ans, et devient
presque nulle à 45 ans en raison de
l’appauvrissement de la réserve ovarienne et de la diminution de la qualité des ovocytes5. C’est la raison pour
laquelle une évaluation et un traitement correspondant peuvent parfois
être justifiés plus tôt, soit au bout de
six mois, ou d’emblée, sur la base des
antécédents médicaux et de l’âge de
la femme1.
La physiopathologie, l’étiologie et
le dépistage de l’infertilité ne seront
pas discutés dans cet article, mais
d’autres références médicales
peuvent être consultées afin d’obtenir plus d’information sur le sujet6,7. Cet article présente un aperçu
actualisé des traitements de l’infertilité féminine.
Programme québécois de
procréation assistée
Depuis août 2010, le gouvernement
québécois assume les frais relatifs
aux traitements de procréation assistée, une première nord-améri-
Tableau I
Situations cliniques, indication et médicaments utilisés
Situations cliniques Indication
Médicaments utilisés
Remarques
Induction de
l’ovulation (IO)
Dysfonction ovulatoire (aménorrhée/
oligoménorrhée, SOPK), insuffisance
lutéale, infertilité inexpliquée.
Clomifène ou létrozole ou
gonadotrophines
± hCG
± metformine
• L’axe hypothalamo-hypophysoovarien doit être fonctionnel.
Insémination
intra-utérine (IIU)
Échec de grossesse malgré ovulation,
infertilité masculine sévère à modérée,
infertilité inexpliquée, après échec
des traitements de première ligne.
Gonadotrophines ± hCG
± clomifène ou létrozole
• IIU peut être combinée à l’IO.
• Support de la phase lutéale
parfois utilisé.
Fécondation in vitro
(FIV)
Infertilité tubaire, endométriose, infertilité
inexpliquée, infertilité masculine modérée
à sévère, réserve ovarienne diminuée.
Analogues de la GnRH
• Contraceptifs hormonaux
combinés parfois utilisés avant
de débuter un protocole avec
agoniste de la GnRH.
• Œstradiol parfois utilisé avant
de débuter un protocole avec
antagoniste de la GnRH.
Gonadotrophines
hCG
Support de la phase lutéale
GnRH : Gonadolibérine ; hCG : Hormone gonadotrophique chorionique; SOPK : Syndrome des ovaires polykystiques
utilisée en infertilité féminine.
caine. Les activités médicales sont
les suivantes : bilan de base d’infertilité (féminin et masculin) et tests
complémentaires, don d’ovules,
prélèvement de sperme au moyen
d’une intervention médicale, congélation du sperme et des ovules, paillettes de sperme, fécondation in vitro (FIV, soit trois cycles stimulés ou
six cycles naturels ou naturels modifiés), diagnostic génétique préimplantatoire, transfert d’un embryon
frais ou congelé et congélation
d’embryons. Les médicaments sont
remboursés selon les modalités du
régime d’assurance médicament de
la patiente. Pour plus d’information
sur les modalités de couverture,
veuillez vous référer au site du ministère de la Santé et des Services sociaux8. Ce programme vise à diminuer le nombre de grossesses
multiples fréquentes lors de ces traitements. Les grossesses multiples
sont associées à plusieurs naissances
prématurées, lesquelles ont un impact direct sur la morbidité et la
mortalité infantile9.
Traitements utilisés en infertilité
féminine
Les grandes lignes de traitement en
infertilité féminine se divisent en
trois situations cliniques, soit l’induction de l’ovulation (IO), l’insémination intra-utérine (IIU) et la
FIV conventionnelle ou par la micro-injection (ICSI) (tableaux I et
II). Le choix des traitements de la
femme se fera en fonction des évaluations poussées des deux partenaires (examen physique, bilan
sanguin, spermogramme, hystérosalpingographie, tests endocriniens, etc.). L’objectif de l’IO
consiste à induire le recrutement
d’un ou deux follicules ovariens, à
provoquer leur maturation et la libération d’un ou deux ovules au
maximum. La fécondation pourra
se faire naturellement (relations
sexuelles) ou par IIU, c’est-à-dire
par injection au fond de l’utérus
d’un échantillon de sperme lavé.
Enfin, la FIV consiste à stimuler les
ovaires au moyen d’hormones exogènes afin de programmer la collecte d’ovules, de faire féconder les
ovules et les spermatozoïdes en laboratoire et ainsi obtenir plusieurs
embryons dont l’un sera implanté
Suite à la page 48
◾
Reconnaître les principaux effets
indésirables.
◾
Conseiller un couple sur le
schéma thérapeutique prescrit.
Conseil de rédac­tion
et révi­sion scien­ti­fi­que
Président du conseil
Dr François Croteau
Médecin de famille,
hôpi­tal Santa-Cabrini,
Montréal;
Membre du Comité de
formation médicale
continue de Médecins
francophones du Canada;
Directeur médical du
Groupe Santé, Québec,
Rogers Média.
Dre Johanne Blais
Membre du Conseil de
FMC de la faculté de
médecine
de l’Université Laval;
Responsable du Comité
de FMC du dépt. de
médecine familiale de
l’Université Laval;
Professeur titulaire de
clinique, CHUQ, hôpital
Saint-François d’Assise. Dr Roger Ladouceur
Responsable du Plan
d’autogestion de DPC,
Collège des médecins
du Québec;
Professeur agrégé de
clinique du dépt. de
médecine familiale
de l’Université de
Montréal;
Médecin de famille,
Hôpital de Verdun du
CSSS du Sud-OuestVerdun.
Dre Francine Léger
Médecin de famille;
Professeur adjoint de
clinique au département
de médecine familiale de
l’Université de Montréal;
Service de périnatalité
du CHUM.
Dre Diane Poirier
Médecin, M.Sc.;
Chef du service des
soins intensifs au CSSS
Richelieu-Yamaska;
Professeur
d’enseignement clinique
au CHUS;
Membre du comité de
formation continue de
Médecins francophones
du Canada
>
www.ProfessionSante.ca – 27 février 2013 – L’actualité médicale – 47
MedActuel DPC >
Mise à jour sur les traitements de l’infertilité féminine
> Suite de la page 47
au niveau de l’utérus et les autres seront cryoconservés.
Induction de l’ovulation (IO)
>Clomifène
Le clomifène représente le traitement de premier recours pour l’induction de l’ovulation, après les
changements de mode de vie (alimentation, perte de poids, etc.). Il
bloque les récepteurs œstrogéniques au niveau de l’axe hypothalamo-hypophysaire et provoque
ainsi une augmentation de la sécrétion de GnRH, FSH et LH. Ce processus conduit au recrutement puis
à la maturation des follicules ovariens. L’effet anti-œstrogène du clomifène peut toutefois altérer la qualité du mucus cervical et amincir
l’endomètre, perturbant le processus d’implantation de l’embryon.
Ainsi, on observe un taux d’ovulation de 80 %, mais seulement 4045 % de ces femmes auront un test
de grossesse positif10. L’axe hypothalamo-hypophysaire devant être
fonctionnel, le clomifène n’est pas
indiqué chez les patientes avec hyperprolactinémie, anomalie de
l’axe hypothalamo-hypophysaire
ou en ménopause précoce11. Le traitement est administré une fois par
jour durant cinq jours, et est généralement débuté les jours 3 ou 5 du
cycle. L’ovulation survient entre 6 et
12 jours après la fin du traitement6,7.
Une échographie ou le dosage de la
LH urinaire à partir du jour 10
pourront être effectués afin d’évaluer l’efficacité du clomifène et aussi afin de prévenir la survenue de
grossesses multiples dont l’incidence est estimée à entre 15 et 30 %.
Parmi les effets indésirables préoccupants, des troubles visuels ont été
rapportés. La survenue est rare et
l’effet est réversible à l’arrêt du traitement11. Une autre préoccupation
récemment mise en évidence est le
risque d’induire un cancer ovarien
ou utérin (surtout le type « borderline »). Plusieurs éléments ne permettent pas d’évaluer adéquatement ce risque, les études publiées
étant rétrospectives, sur des petits
échantillons hétérogènes et les résultats étant rarement statistiquement significatifs. Deux études indiquent que l’effet sur l’endomètre
semble être cumulatif au fil des
cycles. Il est donc recommandé de
ne pas prolonger son utilisation audelà de 12 cycles12,13.
>Létrozole
Le létrozole est un inhibiteur de
l’aromatase, une enzyme responsable de la synthèse des œstrogènes.
Elle empêche par conséquent la rétroaction négative par œstradiol
sur l’axe hypothalamo-hypophysaire et augmente ainsi la libération
de GnRH, FSH et LH. Contrairement au clomifène, le létrozole ne
bloque pas les récepteurs œstrogéniques 6,14,15. Les études révèlent
une incidence moindre d’effets indésirables, notamment au niveau
de l’endomètre, et un taux plus
faible de grossesses multiples, mais
des résultats comparables en termes
de grossesse14-16. Comme le citrate
de clomifène, il est administré en
général du jour 3 au jour 7. Son innocuité chez les femmes enceintes
exposées au début du cycle a été critiquée à la suite de la publication de
Tableau II
Principales molécules utilisées en infertilité féminine6,7,11-16,22,23,41,42,44-48,54-58
Nom
Formes pharmaceutiques
Posologie
Effets indésirables
Clomifène (Serophène, Clomid)
50 mg/comprimé
50 mg po die x 5 jours
S’il y a ovulation : même dose pour le cycle suivant (max 6 cycles)
S’il n’y a pas d’ovulation : ↑ 50 mg/jour à chaque cycle (max 150 mg/
dose et/ou 750 mg/cycle)
Effets anti-œstrogéniques (bouffées de chaleur, amincissement de l’endomètre, douleurs abdominales et pelviennes
changement d’humeur), symptômes visuels (diplopie, vision
floue), hypertrophie ovarienne, grossesses multiples
Létrozole (Femara)
2,5 mg/comprimé
2,5-7,5 mg po die x 5 jours
Généralement bien toléré, troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées)
Metformine (Glucophage)
500 et 850 mg/comprimé
500 mg po tid à 850 mg po bid (max 2 g/jour) pendant 6 à 12 cycles
Commencer à 250 à 500 mg po bid à tid
Augmenter graduellement selon la tolérance digestive
La durée de traitement peut aller jusqu’à 8 semaines de gestation
selon certaines études
Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements,
diarrhées), acidose lactique (rare)
IO :
Step-up conventionnel : 75 à 150 UI / j
Step-up low dose : 37,5 UI / j (↑ par paliers de 37,5 UI)
Step-down : 150 UI / j (↓ par paliers de 37,5 UI)
Protocole séquentiel (step-up / step-down)
Réaction/rougeur au site d’injection, mastalgie, nausées,
vomissements, diarrhée, douleur abdominale, céphalées,
SHSOa, grossesses multiples (dans le cadre d’IO)
Inducteurs de l’ovulation
Gonadotrophines (Gn)
Ménotrophines urinaires (FSH/LH)
Repronex, Menopur3
Fiole1 75 UI FSH + 75 UI LH
Urofollitrophine (u-hFSH)
Bravelle3
Fiole1 75 UI
Follitropine α (r-FSH)
Gonal-F3
Cartouche2 300 UI, 450 UI, 900 UI
Fioles1 75 UI (unidose), 450 UI et 1050 UI
(multidose)
Follitropine β (r-FSH)
Puregon3
Cartouche2 300 UI, 600 UI, 900 UI
Fiole1 50 ou 100 UI
FIV : 75-450 UI SC die (max 600 UI/jour)
Pour des doses > 450 UI, il est recommandé en pratique de diviser
la dose en 2 (soit une dose le matin et la balance le soir, toujours à la
même heure)
Débuter jour 3-4 du cycle selon protocole et selon le dosage
d’œstradiol et l’échographie
Des changements de dose sont possibles dans le même cycle en fonction de :
• Concentration d’œstradiol
• Diamètre/nombre de follicules
Durée 12 jours mais peut varier selon la réponse
Lutropine α (r-LH)
Luveris
Fiole1 75 UI
75-150 UI SC die (max 225 UI/jour)
Voir commentaires FSH
Peut être mélangé à Gonal-F dans la même seringue
Gonadotrophine chorionique humaine (hCG)
hCG urinaire
hCG pour injection USP3
Pregnyl3
Fiole1 10 000 UI
Dose unique
hCG pour injection USP 5000 à 10 000 UI SC ou IM
Pregnyl : 5000 à 10 000 UI IM
hCG recombinante (r-hCG)
Ovidrel3
Seringue2 250 µg
Fiole1 250 µg
Ovidrel : 250 µg SC
l’étude de Biljan et coll. qui rapportait une augmentation du risque
d’anomalies cardiaques et locomotrices dans un groupe de 150 nouveau-nés exposés in utero au létrozole seul ou combiné à des
gonadotrophines lorsque comparé
à des nouveau-nés non exposés17.
Trois études publiées par la suite
évaluant près de 900 expositions au
létrozole ne rapportaient pas d’augmentation du risque de malformation majeure ni de patron d’anomalie18-20. Son élimination rapide
exclut théoriquement une exposition possible durant l’organogénèse. Malgré cela, le fabricant et
Santé Canada contre-indiquent
son utilisation en fertilité21.
rapport de cote est significativement supérieur lorsque cet agent
est combiné au clomifène24,25. Le
taux de grossesse est supérieur au
clomifène lors de l’utilisation
concomitante de ces deux agents25.
L’étude de Legro et coll. rapporte
également une hausse du taux de
naissance vivante avec cette combinaison par rapport à la metformine en monothérapie 26 . Des
études ont observé une réduction
du risque d’avortement spontané
lorsque la metformine est poursuivie durant le premier trimestre,
mais d’autres publications seraient
nécessaires27-30.
>Metformine
Cette technique chirurgicale utilisée chez les patientes résistantes au
clomifène représente une alternative aux gonadotrophines parfois
utilisées en IO. Elle consiste à pratiquer, sous vision directe, des micro
perforations au niveau des ovaires
par un électrocautère monopolaire
ou par laser. Le résultat possible est
la reprise transitoire de l’ovulation,
dans un délai moyen de six mois.
Typiquement, l’ovulation produite
est souvent mono-folliculaire sans
risque de syndrome d’hyperstimulation ovarienne, ni de grossesses
multiples31. Des complications ont
La metformine peut être ajoutée au
clomifène chez les patientes avec résistance à cet agent, particulièrement dans le SOPK, chez les patientes plus âgées et celles avec un
IMC supérieur à 30 kg/m2 22. La
prise en charge des patientes avec
un SOPK a bien été décrite dans
d’autres références médicales22,23.
Deux méta-analyses et un essai
comparatif randomisé compilant
au total 1556 femmes avec un SOPK
indiquent que la metformine est efficace pour l’obtention d’une ovulation par rapport au placebo, mais le
48 – L’actualité médicale – 27 février 2013 – www.ProfessionSante.ca
>Le « Drilling Ovarien
Laparoscopique » Céphalées, fatigue, irritabilité, SHSOa,
douleur au site d’injection, œdème (rare)
toutefois été rapportées, notamment, la formation d’adhérences
postopératoires et une diminution
de la réserve ovarienne32.
Fécondation in vitro (FIV)
Plusieurs protocoles sont utilisés en
FIV. Le choix d’un protocole se fait
en considérant le profil de la patiente (par ex., âge, antécédents, réponse aux cycles précédents, réserve ovarienne, etc.). Les principales
étapes sont les suivantes :
1.Stimulation ovarienne
Des injections de gonadotrophines
(FSH et parfois LH) pendant 7 à
12 jours vont stimuler le recrutement et la maturation de multiples
follicules ovariens11. Les essais indiquent des taux de grossesse variant entre 30 et 50 % selon l’âge de la
patiente (pour les moins de 38 ans).
Un taux de 25 à 35 % de grossesses
multiples a été rapporté. Ce risque
peut être diminué par le transfert sélectif d’un seul embryon9.
2.Inhibition de l’activité
ovarienne
a)Pour avoir un contrôle complet
de l’axe hypothalamo-hypophysaire, un analogue de la GnRH,
agoniste ou antagoniste, sera
ajouté dans le but de prévenir le
pic de LH et l’ovulation.
b)L’agoniste sera débuté au jour 21
du cycle antérieur (protocole
long) ou 2 jours avant (protocole court) le début des gonadotrophines (FSH et parfois LH).
c) L’antagoniste sera quant à lui débuté après le début des gonadotrophines soit le jour 5 ou 6 de
stimulation (protocole fixe), soit
lorsqu’un des follicules a un diamètre > ou = à 14 mm (protocole
flexible)33.
d)Certains protocoles ajouteront
un contraceptif hormonal combiné 7 à 10 jours avant de débuter
la stimulation ovarienne.
3.Monitorage de l’ovulation
L’échographie (transvaginale) est
réalisée au tout début du cycle puis
répétée régulièrement durant le
cycle.
Elle consiste à évaluer la présence
de kystes ovariens, la réponse ovarienne par une observation de la
croissance folliculaire (taille,
nombre et répartition des follicules) et à objectiver la réceptivité
endométriale.
Un dosage de l’œstradiol permettra un suivi supplémentaire afin
d’évaluer la réponse au traitement.
D’autres dosages hormonaux
peuvent également être effectués selon l’évolution (par ex., progestérone,
LH).
jours par rapport à deux à quatre
semaines).
Nom
Formes pharmaceutiques
Posologie
Effets indésirables
>Gonadotrophines (FSH, LH)
Agonistes de GnRH
Buséréline
Suprefact
Fiole2 5,5 mg
Inhalation nasale 100 µg/inhalation
• Injectable : 0,5 mg SC die
Lorsque les Gn sont débutées : 0,25 mg SC die
• Nasale : 1 inh/narine 5 fois/jour
Lorsque les Gn sont débutées : 1 inh/narine 3 fois/jour
Doses et moment d’administration peuvent varier durant le cycle
selon le protocole
Leuprolide
Lupron
Fiole2 14mg
0,5 mg SC die
Lorsque les Gn sont débutées : 0,25 mg SC die
Max 1 mg/jour
Doses et moment d’administration peuvent varier durant le cycle
selon le protocole
Nafareline
Synarel
Inhalation nasale 200 µg/inhalation
• 1 inhalation dans une narine le matin
• 1 inhalation dans l’autre narine le soir
Doses et moment d’administration peuvent varier durant le cycle
selon le protocole
Au début : saignements vaginaux, douleur pelvienne,
kystes ovariens, réaction au site d’injection
Plus tard : bouffées de chaleurs, sécheresse vaginale,
céphalées, fatigue, altération de l’humeur
Antagonistes de GnRH
Cétrorélix
Cetrotide3
Fiole1 0,25 mg, 3 mg
Ganirelix
Orgalutran3
Seringue2 250 µg
• 250 µg SC die
Débuter jour 5-6 du début des Gn et cesser le jour d’hCG
Min 12 h, max 30 h entre la dernière dose de 250 µg et l’hCG
Nausées, céphalées, saignements vaginaux, douleur pelvienne, réaction au site d’injection
>Gonadotrophine chorionique
Progestérone
Progestérone pour injection
Fiole2 50 mg/ml
50 mg IM die
Prometrium
Capsule micronisée 100 mg
200 mg intravaginale tid
Crinone3
Gel vaginal 8 %
1 application (90 mg) intravaginale die le matin
Endometrin3
Comprimés 100 mg
200-300 mg (2-3 comp.) intravaginale bid à tid
• Troubles gastrointestinaux.
• Injection : fatigue, douleur au site d’injection
• Capsule et gel : irritation vaginale, démangeaisons génitales
Attention, les capsules contiennent de l’huile
d’arachide, vérifiez les allergies aussi chez
le partenaire
Œstrogènes
Estrace
Comprimés 0,5 mg, 1 mg, 2 mg
2 mg po bid-tid
Les doses peuvent varier selon les protocoles
Climara3
Timbres 25, 50, 75, 100 µg
300 µg/semaine
Les doses peuvent varier selon les protocoles
Nausées, vomissements, céphalées, inconfort vaginal,
saignements, irritation cutanée au site du timbre
FIV : fertilisation in vitro; Gn : Gonadotrophines; hCG : Hormone Chorionique Gonadotrophique; IM : voie intra-musculaire;
IO : Induction de l’ovulation; po : voie orale; SC : voie sous-cutanée; SHSO : Syndrome d’hyperstimulation ovarienne
1. Poudre lyophilisée pour reconstitution; 2. Solution pour injection; 3. Demande de médicament d’exception si la patiente est couverte par la RAMQ.
4.Déclenchement de l’ovulation
L’administration d ’une dose
unique d’hCG est programmée
après l’obtention d’un développeme nt fol l ic u l a i re a d é qu at
(> 18 mm) en réponse à la stimulation ovarienne et en vue du prélèvement d’ovule avant la rupture
folliculaire. L’agoniste de la GnRH
est rarement une solution de rechange à l’hCG lors d’un protocole
avec antagoniste11.
5.Ponction ovarienne et FIV
a)Réalisée 34 à 36 heures après l’injection d’hCG, le prélèvement
d’ovules est effectué sous anesthésie locale et sédation11. Cette
intervention est effectuée à l’aide
d’une aiguille guidée par sonde
endovaginale. L’aiguille traverse
la paroi vaginale pour pénétrer
les ovaires où tous les follicules
seront ponctionnés. Les ovules
collectés et les spermatozoïdes
sont ensuite mis en contact in vitro pour la fécondation.
b)Les complications associées à la
ponction sont rares. Un saignement vaginal modéré peut survenir. Le risque infectieux est estimé inférieur à 1 %. La majorité
des centres ajoutent empiriquement une antibioprophylaxie
(par ex., azithromycine, doxycy-
Les gonadotrophines permettent le
recrutement et la maturation des
follicules ovariens. Ils sont utilisés
en FIV et parfois en IO. Deux procédés de fabrication les caractérisent, soit d’origine urinaire et purifiée (femmes ménopausées), soit
obtenues par génie génétique (recombinante). Les résultats des essais et de différentes méta-analyses
sont controversés quant à l’utilisation et l’efficacité des unes par rapport aux autres, mais il semblerait
que les praticiens aient recours préférentiellement aux gonadotrophines recombinantes37-39. L’ajustement posologique est plus précis et
prévisible étant donné une moins
grande variabilité entre les lots. Ces
formulations présentent également
une incidence moindre d’hyperstimulation ovarienne. En revanche,
leur coût est bien supérieur et leur
tolérance semble similaire aux produits d’origine urinaire39.
cline). Une analgésie devrait être
prévue pour quelques jours.
6.Support de la phase lutéale
La progestérone et parfois l’œstradiol sont ajoutés au protocole le lendemain de la ponction ovarienne,
dans le but de mimer la phase lutéale et préparer l’endomètre à l’implantation de l’embryon. Ces deux
agents seront poursuivis jusqu’à
huit semaines si la grossesse est
confirmée, mais cessés si le test de
grossesse est négatif.
tion importante de la synthèse des
gonadotrophines, puis un blocage
apparaît, induisant une désensibilisation hypophysaire lorsque les récepteurs sont saturés. Les inconvénients principaux liés à leur
utilisation sont le risque de développer des kystes ovariens et des
symptômes de privation œstrogénique à la suite de l’effet flareup35,36. Ces traitements sont longs
et coûteux. Le protocole « agoniste
long » reste toutefois largement uti-
lisé et permet une très bonne synchronisation des follicules avec un
nombre élevé de follicules recrutés7,35,36.
Les antagonistes inhibent directement les récepteurs de la GnRH.
Leur emploi est plus récent et présente certains avantages. En effet,
leur action immédiate et réversible
dès l’arrêt confère une grande
f lexibilité d’utilisation. Ils sont
mieux tolérés, sont donnés sur une
plus courte période (trois à six
humaine (hCG)
L’hCG, d’origine urinaire (femmes
enceintes) ou recombinante, a un
effet similaire à la LH. Toutes deux
possèdent la même chaîne bêta, se
fixent donc sur les mêmes récepteurs, mais l’hCG a une affinité six
à sept fois plus élevée et sa demi-vie
est beaucoup plus longue (24 heures
par rapport à 60 minutes)7,39. Elle
permet de terminer la maturation
folliculaire et de déclencher l’ovulation. Elle est toutefois considérée
comme un facteur déclenchant du
syndrome d’hyperstimulation ovarienne7,39. Par conséquent, un suivi
échographique et des dosages sériques d’œstradiol sont nécessaires
avant de programmer son administration.
>Œstradiol et progestérone
Ces deux hormones stimulent et
régularisent la prolifération de l’endomètre40. Elles sont donc essentielles au processus d’implantation
et à la poursuite de la grossesse
avant l’établissement du placenta41.
Le recours aux gonadotrophines,
aux agonistes de la GnRH, de
même que la ponction ovarienne
peuvent engendrer une insuffisance de production de progestérone et d’œstradiol endogènes lors
Suite à la page 50
>
7.Transfert de l’embryon
L’embryon, placé dans des conditions optimales de division cellulaire depuis la fécondation, est ensuite transféré au niveau de
l’endomètre aux jours 3 à 5 après la
fécondation.
Principaux médicaments
administrés en FIV
>Analogues de la
gonadolibérine (GnRH)
Il existe deux types d’analogues de
la GnRH, les agonistes et les antagonistes. L’efficacité de chacun,
concernant les taux de grossesses et
de naissances vivantes, semble
comparable selon plusieurs
études34.
Les agonistes entraînent d’abord
un effet flare-up avec une stimulawww.ProfessionSante.ca – 27 février 2013 – L’actualité médicale – 49
MedActuel DPC >
> Suite de la page 49
de la phase lutéale. L’endomètre est
donc moins favorable à l’implantation. L’œstradiol peut également
être utilisé pendant la phase de stimulation ovarienne pour favoriser
l’action de l’antagoniste de la
GnRH, par sa rétroaction négative
sur l’axe hypothalamo-hypophysaire41. Il améliore la synchronisation de la croissance folliculaire, en
inhibant la sécrétion de GnRH et
de FSH entre les cycles, et favorise la
réponse ovarienne aux gonadotrophines.
>Contraceptifs hormonaux
combinés
Ils sont parfois utilisés en phase lutéale du cycle précédent, associés à
un protocole avec agoniste de la
GnRH dans le but de synchroniser
le développement folliculaire et
prévenir une libération spontanée
de LH, et également pour permettre la dégénérescence du corps
jaune, restaurer la sensibilité ovarienne à la FSH et régulariser le
cycle43.
>Aspirine
À dose antiplaquettaire (≤ 150 mg/
jour), l’aspirine améliorerait la réceptivité de l’endomètre lors de
l’implantation en favorisant la perfusion utérine, mais des méta-analyses évaluant son impact sur le
nombre de grossesses cliniques,
d’avortements spontanés et de naissances vivantes n’ont pu statistiquement prouver son efficacité44-47. En
pratique, on la débute à divers moments (le lendemain de la ponction
ovarienne ou du transfert d’embryon, le premier jour de stimulation avec les gonadotrophines, ou
au jour 21 du cycle précédent).
Quelques auteurs indiquent de cesser l’aspirine à 10 semaines de gestation45.
D'autres agents peuvent être utilisés en adjuvants (par ex., DHEA,
antibiothérapie, méthylprednisolone, hormone de croissance). Leur
efficacité reste à prouver.
Syndrome d’hyperstimulation
ovarienne (SHSO)
Mise à jour sur les traitements de l’infertilité féminine
Complication directe de la FIV
pouvant rapidement évoluer en urgence médicale, le SHSO comporte
plusieurs stades, allant de bénin à
critique. L’incidence de la forme bénigne, qui a peu de conséquence
clinique, est de 20 % à 33 % et les
formes modérées et graves de 3 à
6 % et 0,1 à 2 % respectivement48-50.
Le SHSO combine une augmentation de la taille des ovaires à un
transfert de fluide intravasculaire
vers un troisième espace (péritonéale, thoracique) et des phénomènes thromboemboliques. Sa pathophysiologie reste mal définie.
Elle semble impliquer une activation de la cascade de coagulation,
l’augmentation de la perméabilité
vasculaire par le biais du Vascular
Endothelial Growth Factor ainsi
que l’élévation rapide des niveaux
d’œstradiol, et impliquerait la présence de LH, d’hCG, d’IL-6 et IL-10
ainsi que l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone48.
Les jeunes femmes (âge moyen de
27 ans), celles avec SOPK tout
comme celles avec antécédent de
SHSO sont plus susceptibles49,50.
La présentation clinique peut aller
résolution du Cas clinique
Vous rassurez Jeanne quant au suivi de l’efficacité de ses médicaments.
Vous mentionnez l’importance de prévenir le SHSO (utilisation du protocole
antagoniste et augmentation progressive des doses). Vous lui enseignez
les symptômes à surveiller (gain de poids rapide et une augmentation de la
taille de l’abdomen, vomissements et diarrhées importants, diminution du
volume des urines, difficultés à respirer). Vous lui expliquez que le cétrorélix
permet d’obtenir un meilleur contrôle de son cycle et qu’il favorise une
meilleure maturation de ses follicules ovariens et évite une ovulation
précoce avant le prélèvement d’ovules. Vous lui dites que son action est
immédiate et qu’il peut être par conséquent utilisé au moment le plus
opportun. Vous lui mentionnez le rôle de la progestérone naturelle pendant
la grossesse et son intérêt dans les protocoles de FIV pour supplémenter la
phase lutéale et améliorer le taux de grossesse à terme.
de simples inconforts gastro-intestinaux à une prise de poids rapide,
de l’oligo-anurie et de la dyspnée.
On observe au laboratoire une
faible leucocytémie, une forte
concentration d’albumine, une hémoconcentration, de la cytolyse hépatique, de l’hyponatrémie, hyperkaliémie. La taille des ovaires peut
atteindre plus de 12 cm et un épan-
Résumé des renseignements
posologiques
Critères de sélection des patients
CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE :
Antispasmodique urinaire
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE : VESICARE
(succinate de solifénacine) est indiqué pour le traitement
de l’hyperactivité vésicale chez l’adulte qui présente des
symptômes d’incontinence urinaire par impériosités vésicales,
d'urgence mictionnelle et de pollakiurie.
Gériatrie : Lors d’études cliniques contrôlées par placebo,
une innocuité et une efficacité similaires ont été observées
entre les patients âgés (623 patients ≥ 65 ans et 189 patients
≥ 75 ans) et les patients plus jeunes (1 188 patients < 65 ans)
traités au moyen de VESICARE.
Pédiatrie : L’innocuité et l'efficacité chez l'enfant n'ont pas
encore été établies.
CONTRE-INDICATIONS
Patients qui souffrent de rétention urinaire, qui dépendent de
la dialyse, qui souffrent de gastroparésie ou d'un glaucome à
angle étroit. Patients qui sont hypersensibles à ce médicament,
à l'un ou l'autre des ingrédients de la préparation ou à un
élément de son contenant.
Populations particulières
Pour usage au sein des populations particulières, voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières.
Renseignements relatifs
à l’innocuité
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités : VESICARE, comme les autres médicaments
anticholinergiques, doit être administré avec prudence aux
patients qui ont de la difficulté à transpirer afin de réduire
le risque de prostration due à la chaleur et aux patients qui
présentent une obstruction vésicale en raison du risque de
rétention urinaire. VESICARE peut occasionner une vision
trouble. Les patients doivent être avisés de faire preuve de
circonspection s'ils doivent conduire ou opérer de la machinerie,
tant qu'ils n'auront pas déterminé l'effet du médicament sur
leur vision.
On a rapporté un œdème angioneurotique atteignant le
visage, les lèvres, la langue, ou le larynx avec la solifénacine.
Dans certains cas, l’angioedème a eu lieu après la première
dose. L’angioedème associé à l’enflure des voies respiratoires
supérieures peut mettre la vie en danger. Si la langue,
l’hypopharynx ou le larynx sont atteints, vous devriez
promptement cesser de prendre la solifénacine et un traitement
et/ou les mesures nécessaires devraient être prises afin de
dégager les voies aériennes.
Une réaction anaphylactique a été rapportée chez certains
patients traités au VESICARE. Chez les patients développant
des réactions anaphylactiques, il faut immédiatement cesser le
traitement par VESICARE et un traitement et/ou les mesures
nécessaires devraient être prises afin de dégager les voies
aériennes.
Surveillance et essais de laboratoire : Il peut être
approprié de vérifier l'intervalle QT/QTc et/ou les taux
d'électrolytes sériques chez les patients à risque élevé qui
reçoivent VESICARE, tels que : les patients dont on sait qu'ils
présentent un allongement congénital ou acquis de l'intervalle
QT/QTc ou des troubles electrolytiques; les patients qui
prennent des médicaments ayant été associés à un allongement
de l'intervalle QT/QTc et/ou à la torsade de pointe, comme les
antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide)
38204 VE-2015-FP-PI-1F_F4.indd 1
50 – L’actualité médicale – 27 février 2013 – www.ProfessionSante.ca
chement pleural peut se présenter49,50. Les symptômes peuvent
commencer à se manifester
24 heures après l’administration
d’hCG, mais atteignent leur gravité
maximale 7 à 10 jours plus tard, soit
au moment correspondant à l’augmentation endogène d’hCG si la
patiente est enceinte. Parmi les mesures préventives, citons le suivi rigoureux des échographies et des
taux d’œstradiol, le recours au protocole antagoniste, de petites doses
de gonadotrophines et d’hCG, ou
un agoniste de la GnRH pour déclencher l’ovulation, l’annulation
du cycle, la diminution ou l’arrêt
des gonadotrophines48,51-53. <
ou de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol), ou les patients qui
prennent de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Cardiovasculaire : Une étude sur l'effet de la solifénacine
sur l'intervalle QT a été effectuée auprès de 76 femmes en
bonne santé. L'effet sur l'allongement de l'intervalle QTc a
semblé plus grand avec la dose de 30 mg qu'avec la dose de
10 mg de solifénacine. Même si l'effet de la dose plus forte de
solifénacine (trois fois la dose thérapeutique maximum) étudiée
n'a pas semblé aussi marqué que celui de l’agent témoin
moxifloxacine à sa dose thérapeutique, il y a eu recoupement
au niveau de l'intervalle de confiance. Cette étude n'était pas
conçue pour effectuer une comparaison statistique directe entre
les médicaments ou entre les doses. Cette observation doit entrer
en ligne de compte lors de décisions cliniques concernant la
prescription de VESICARE à des patients qui ont des antécédents
avérés d'allongement du QT ou chez les patients qui prennent
des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. L'effet
de la solifénacine sur l'intervalle QTc chez les hommes n'a
pas fait l'objet d'études et la prudence s'impose lorsque l'on
extrapole les observations de cette étude aux patients de sexe
masculin. L'effet de la solifénacine sur l'intervalle QTc chez les
sujets âgés souffrant d'insuffisance rénale occulte (chez qui la
concentration plasmatique de la solifénacine risque d'être plus
élevée que chez les sujets plus jeunes) n'a pas fait l'objet
d'études. L’allongement du QT et des torsades de pointes ont été
observés chez les patients présentant des facteurs de risques tels
le syndrome préexistant du QT long et l’hypokaliémie.
Gastro-intestinal : VESICARE, comme les autres
anticholinergiques, doit être utilisé avec prudence chez les
patients qui présentent un ralentissement de leur motilité
gastro-intestinale.
Hépatique : VESICARE doit être utilisé avec prudence chez
les patients qui présentent une fonction hépatique ralentie.
Les doses de VESICARE supérieures à 5 mg ne sont pas
recommandées chez les patients qui souffrent de dysfonction
hépatique modérée (Child-Pugh B). VESICARE n'est pas
recommandé chez les patients qui souffrent d'insuffisance
hépatique grave (Child-Pugh C). (Voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).
Rénal : Utiliser avec prudence chez les patients qui souffrent
de dysfonction rénale. Les doses de VESICARE supérieures
à 5 mg ne sont pas recommandées chez les patients qui
souffrent d'insuffisance rénale grave (CLcr < 30 mL/min). (Voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). VESICARE est contre-indiqué
chez les patients qui dépendent de la dialyse (voir CONTREINDICATIONS).
Fonction sexuelle/reproduction : On ne dispose
d'aucune donnée clinique sur des femmes fertiles ayant
reçu un traitement prolongé par VESICARE. On ignore pour
l'instant à quel risque potentiel ces femmes sont exposées. Par
conséquent, VESICARE ne doit être utilisé durant la grossesse
que si les avantages escomptés pour la mère en justifient le
risque potentiel pour le foetus. Chez les femmes en âge de
procréer, le traitement ne peut être envisagé que si elles
utilisent une contraception adéquate.
Populations particulières
Femmes enceintes : Aucune étude pertinente et bien
contrôlée visant à évaluer les effets du succinate de solifénacine
auprès de femmes enceintes n'a été menée. Comme les études
de reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire
la réponse humaine, VESICARE ne doit être administré à une
femme enceinte que si les bienfaits possibles justifient les
risques pour le foetus. Ce traitement peut être envisagé chez les
femmes en âge de procréer seulement si ces dernières utilisent
une méthode de contraception adéquate. L'effet de VESICARE
sur le travail et l'accouchement chez l'être humain n'a pas été
étudié.
Femmes qui allaitent : On ignore si la solifénacine est
excrétée dans le lait maternel chez l'être humain. Étant donné
que de nombreux médicaments le sont, VESICARE ne doit pas
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recurrent pregnancy loss. Fertil Steril,
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programmes-et-mesures-daide/
programme-quebecois-de-procreationassistee (consulté le 16 mai 2012).
être administré durant l'allaitement. Il faut décider soit de cesser
l'allaitement soit de cesser VESICARE chez les mères allaitantes.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament : Les
effets indésirables prévisibles des agents antimuscariniques sont
la sécheresse de la bouche, la constipation, la vision trouble
(anomalies de l'accommodation), la rétention urinaire et la
sécheresse oculaire. Les effets indésirables les plus fréquents
signalés chez les patients traités par VESICARE ont été la
sécheresse de la bouche et la constipation, et l'incidence de
ces effets secondaires a été plus élevée dans le groupe traité
au moyen de 10 mg que dans le groupe traité au moyen de
5 mg. Comparativement aux douze semaines de traitement
par VESICARE, l'incidence et la gravité des effets indésirables
ont été similaires chez les patients qui ont continué de prendre
le médicament pendant une période allant jusqu'à 12 mois.
Au chapitre des effets indésirables, la raison la plus souvent
invoquée pour cesser le traitement a été la sécheresse de la
bouche, 1,5 %.
Pour signaler une réaction inattendue ou grave à ce
médicament, vous pouvez en faire mention à Santé Canada au
1 866 234-2345, ou à Astellas Pharma Canada, Inc. au
1 888 338-1824.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu : L'administration concomitante de ce produit
avec d'autres agents médicinaux dotés de propriétés
anticholinergiques pourrait donner lieu à des effets
thérapeutiques plus prononcés et à des réactions indésirables.
Un intervalle d'environ 1 semaine doit être prévu après
l'arrêt du traitement par VESICARE avant de débuter un
autre traitement anticholinergique. L'effet thérapeutique
de la solifénacine peut être atténué par l'administration
concomitante d'agonistes des récepteurs cholinergiques.
La solifénacine peut réduire l'effet des produits médicinaux
qui stimulent le motilité du tractus digestif, comme le
métoclopramide.
Médicaments métabolisés par le cytochrome P450 :
À des concentrations thérapeutiques, la solifénacine n'inhibe
pas les CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ni le 3A4 dérivés de
microsomes hépatiques humains.
Inhibiteurs du CYP3A4 : Des études sur le métabolisme
du médicament in vitro ont montré que la solifénacine est
un substrat du CYP3A4. Des inducteurs ou des inhibiteurs
du CYP3A4 peuvent modifier la pharmacocinétique de la
solifénacine. Par conséquent, la dose de solifénacine doit
être maintenue ou ramenée à 5 mg par jour pendant que les
patients prennent un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme le
kétoconazole, la clarithromycine, l'érythromycine, le diclofénac,
la néfazodone, le vérapamil et d’autres.
Administration
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques :
Modifications posologiques en présence
d'insuffisance rénale : Chez les patients qui souffrent
d'insuffisance rénale grave (CLcr < 30 mL/min), une dose
quotidienne de VESICARE supérieure à 5 mg n'est pas
recommandée. VESICARE est contre-indiqué chez les patients
qui dépendent de la dialyse (voir CONTRE-INDICATIONS).
Modifications
posologiques
en
présence
d'insuffisance hépatique : Chez les patients qui souffrent
de dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh B), une
dose quotidienne de VESICARE supérieure à 5 mg n'est pas
recommandée. L'utilisation de VESICARE chez des patients qui
souffrent d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) n'est
pas recommandée.
Modifications posologiques lors de l'administration
d'inhibiteurs du CYP3A4 : Lors de l’administration de
doses thérapeutiques de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs
12-03-19 9:41 PM
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21. Renseignements importants en matière
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de Femara (létrozole) chez les femmes
préménopausées. Novembre 2005. www.
hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-
puissants du CYP3A4, la dose quotidienne de VESICARE devrait
être maintenue ou ramenée à 5 mg par jour.
Dose recommandée et modification posologique : La
dose recommandée de VESICARE est de 5 mg, une fois par jour.
Si la dose de 5 mg est bien tolérée, elle peut être augmentée
à 10 mg, une fois par jour. VESICARE doit être pris avec des
liquides et avalé entier. VESICARE peut être administré avec ou
sans aliments, sans égard aux repas. L'effet maximum peut
être déterminé après quatre semaines de traitement au plus tôt.
Dose oubliée : Si une dose est oubliée, le prochain comprimé
doit être pris comme prévu. Les doses ne doivent pas être
doublées pour compenser une dose oubliée.
Références des études
1. Chapple CR, et al. Eur Urol 2005; 45: 464- 470.
2. Chapple CR, et al. Eur Urol 2006; 49: 157-190.
RENSEIGNEMENTS SUPPLEMENTAIRES SUR LE
PRODUIT
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Fonction sexuelle/reproduction
Lors d'une étude de toxicité de 13 semaines chez des souris auxquelles on a administré
400 mg/kg/jour (15 fois l'exposition à la dose humaine maximum recommandée
[DHMR]) de succinate de solifénacine et lors d'une étude de toxicité de 26 semaines
chez des rats traités au moyen de 30 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition a la DHMR)
ou plus de succinate de solifénacine, une dégénérescence folliculaire/réduction du corps
jaune dans les ovaires et/ou une atrophie utérine ont été observées chez les animaux
de sexe féminin qui sont décédés ou qui ont été sacrifiés in extremis. Un poids utérin
faible et une immaturité utérine ont été observés chez des chiennes traitées au moyen de
3 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition à la DHMR) ou plus de succinate de solifénacine lors
d'une étude de toxicité de 13 semaines.
Le succinate de solifénacine n'a exercé aucun effet sur la fonction reproductive, sur la
fécondité ou le développement embryonnaire précoce du fœtus de souris mâles et femelles
traitées au moyen de 250 mg/kg/jour (13 fois l'exposition à la MRHD) de succinate de
solifénacine pendant 4 et 2 semaines, respectivement, chez des rats mâles traités au
moyen de 50 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition à la DHMR) pendant 4 semaines et
chez des rates traitées au moyen de 100 mg/kg/jour (1,7 fois l'exposition à la DHMR)
pendant 2 semaines.
Populations particulières
Femmes enceintes : Des études de reproduction ont été effectuées chez des souris, des
rats et des lapins. Après l'administration de succinate de solifénacine marqué au 14C à des
souris gravides, des éléments du médicament ont franchi la barrière placentaire. Aucune
embryotoxicité ni tératogénicité n'ont été observées chez les souris traitées au moyen de
30 mg/kg/jour (1,2 fois l'exposition à la dose humaine maximum recommandée
[DHMR]). L'administration de succinate de solifénacine à des souris gravides, à raison de
100 mg/kg/jour et plus (3,6 fois l'exposition à la DHMR), durant la période importante
de développement des organes a donné lieu à une diminution de la masse corporelle des
fœtus. L'administration de 250 mg/kg/jour (7,9 fois l'exposition à la DHMR) à des
souris gravides a donné lieu à une incidence accrue de fissures palatines. Les expositions
in utero et par l'allaitement à des doses maternelles de succinate de solifénacine de
100 mg/kg/jour et plus (3,6 fois l'exposition à la DHMR) a donné lieu à une survie
périnatale et post-natale réduite, à des réductions du gain pondéral et à un retard
du développement physique (ouverture des yeux et du vagin). Une augmentation
du pourcentage des rejetons de sexe masculin a aussi été observée dans les portées
provenant des rejetons exposés à des doses maternelles de 250 mg/kg/jour. Aucun
effet embryotoxique n'a été observé chez des rats jusqu'à 50 mg/kg/jour (< 1 fois
l'exposition à la DHMR) ou chez des lapins jusqu'à 50 mg/kg/jour (1,8 fois l'exposition
à la DHMR). On n'a noté aucun effet sur la mise bas naturelle chez la souris traitée
au moyen de 30 mg/kg/jour (1,2 fois l'exposition à la DHMR). L'administration de
succinate de solifénacine à raison de 100 mg/kg/jour (3,6 fois l'exposition à la DHMR)
ou plus a fait augmenter la mortalité périnatale des rejetons.
Femmes qui allaitent : Lors de l'administration orale de succinate de solifénacine
marqué au 14C à des souris allaitantes, la radioactivité a été décelée dans le lait maternel.
On n'a noté aucun effet indésirable chez les souris traitées au moyen de 30 mg/kg/
jour (1,2 fois l'exposition à la dose humaine maximum recommandée [DHMR]). Les
rejetons des souris femelles traitées au moyen de 100 mg/kg/jour (3,6 fois l'exposition
à la DHMR) ou plus ont présenté une réduction de leur masse corporelle, une mortalité
post-partum ou un retard des réflexes et du développement physique durant la période
d'allaitement.
EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables du médicament lors des essais cliniques
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metformin: a meta-analysis. Fertil Steril
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Tableau 1 : Pourcentage de patients présentant des réactions indésirables liées au
traitement, excédant le taux lié au placebo et signalées chez 1 % ou plus des sujets lors
d'essais déterminants combinés
SYSTÈME ORGANE CLASSE
Terme MedDRA préféré
Nombre de patients
Placebo VESICARE VESICARE
(%)
5 mg (%) 10 mg (%)
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Tableau 2 : Interactions médicament-médicament potentielles étudiées
Nom du
Réf. Effet
médicament
Digoxine
EC
Aucun effet significatif sur
la pharmacocinétique de la
digoxine chez les sujets en
bonne santé
Kétoconazole
EC
Ÿ solifénacine
La Cmax moyenne et l’ASC de
la solifénacine ont augmenté
selon un facteur de 1,5 et de
2,7, respectivement.
Contraceptifs
oraux
EC
Aucun effet significatif sur la
concentration plasmatique
des contraceptifs oraux
combinés (éthinylestradiol/
lévonorgestrel).
Warfarine
EC
Aucun effet significatif sur
la pharmacocinétique de
la R-warfarine ou de la
S-warfarine.
Commentaires cliniques
1 216
578
1 233
634
265
773
Troubles oculaires
Vision trouble
Sécheresse oculaire NSA
1,8
0,6
3,8
0,3
4,8
1,6
Troubles digestifs
Sécheresse de la bouche
Constipation
Nausées
Dyspepsie
Douleurs abdominales hautes
Vomissements NSA
4,2
2,9
2,0
1,0
1,0
0,9
10,9
5,4
1,7
1,4
1,9
0,2
27,6
13,4
3,3
3,9
1,2
1,1
Malaises généraux et problèmes
au point d’administration
Fatigue
OEdème aux membres inférieurs
1,1
0,7
1,0
0,3
2,1
1,1
EC = Essai clinique
Infections et infestations
Infection urinaire NSA
Influenza
Pharyngite NSA
2,8
1,3
1,0
2,8
2,2
0,3
4,8
0,9
1,1
Interactions médicament-herbes médicinales : Les interactions avec les produits
dérivés de plantes médicinales n'ont pas été établies et la prudence s'impose si de tels
agents sont utilisés par les patients.
Troubles du système nerveux
Étourdissements
1,8
1,9
1,8
Interactions du médicament avec les essais de laboratoire : Les interactions
avec les essais de laboratoire n'ont pas fait l'objet de recherche.
Troubles psychiatriques
Dépression NSA
0,8
1,2
0,8
Troubles rénaux et urinaires
Rétention urinaire
0,6
0
1,4
Troubles respiratoires,
thoraciques et médiastinaux
Toux
0,2
0,2
1,1
Troubles vasculaires
Hypertension NSA
0,6
1,4
0,5
Nombre de patients ayant manifesté des
effets indésirables liés au traitement
Un jeune sujet de sexe masculin a présenté une augmentation réversible de ses taux
d'enzymes hépatiques après une seule dose de solifénacine lors d'une étude de phase I.
Bien que le lien de cause à effet n'ait pas été établi, il faut porter une attention spéciale
aux sujets qui développent des anomalies à leurs tests de fonction hépatique après avoir
débuté un traitement par solifénacine et faut envisager l'arrêt du traitement, selon le cas.
Effets indésirables signalés après la commercialisation : Outre les effets
indésirables observés lors des essais cliniques, les effets suivants ont été signalés en lien
avec l'utilisation de VESICARE depuis sa commercialisation à l'échelle mondiale, bien que
l'on n'ait pas toujours pu en confirmer la fréquence ou le lien causal avec VESICARE.
Général : œdème périphérique
Cardiovasculaire : torsades de pointes
Troubles de l’oeil : glaucome
Gastrointestinal : reflux gastro-oesophagien pathologique, iléus, vomissements
Hépatobiliaire : troubles hépatiques caractérisés principalement par des résultats
anormaux aux tests de la fonction hépatique : AST (aspartate aminotransférase), ALT
(alanine aminotransférase), GGT (gamma-glutamyl transférase)
Système immunitaire : réaction anaphylactique et réactions d’hypersensibilité
incluant éruptions cutanées, prurit et urticaire
Investigations : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme
Métabolisme et nutrition : perte d’appétit et hyperkaliémie
Système nerveux : étourdissement, maux de tête et somnolence
Psychiatrique : état confusionnel, délire, désorientation et hallucination
Rénal et urinaire : insuffisance rénale et rétention urinaire
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dysphonie
Peau et tissus sous-cutanés : angio-œdème avec obstruction des voies respiratoires,
dermatite exfoliative, érythème polymorphe
Il est recommandé de ne pas
excéder une dose quotidienne
de 5 mg de VESICARE lorsqu’il
est administré avec des doses
thérapeutiques de kétoconazole
ou d’autres puissants inhibiteurs
du CYP3A4.
Interactions médicament-aliments : L'ingestion concomitante de jus de
pamplemousse et de VESICARE pourrait augmenter les taux sériques de solifénacine.
SURDOSAGE
Aigu : Le surdosage par VESICARE peut éventuellement donner lieu à de sévères effets
anticholinergiques et doit être traité en conséquence. La dose de succinate de solifénacine
la plus élevée qui ait été administrée accidentellement à un seul patient a été de 280 mg
sur une période de 5 heures, dose qui a eu une incidence sur l’état mental. Le patient a
reçu un traitement au charbon et s’est rétabli sans séquelles.
Chronique : Des effets indésirables anticholinergiques intolérables (pupilles fixes et
dilatées, vision trouble, échec du test talon-orteils, tremblements et sécheresse de la peau)
sont survenus au jour 3 chez des volontaires normaux qui prenaient 50 mg par jour (5 fois
la dose thérapeutique maximum recommandée) et sont rentrés dans l’ordre dans les sept
jours suivants l’arrêt du médicament.
Traitement du surdosage : Dans l’éventualité d’un cas de surdosage avec VESICARE,
il faut traiter par lavage gastrique et autres mesures de soutien des fonctions vitales. Une
surveillance ÉCG est également recommandée.
En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison
de votre region.
La monographie du produit est disponible sur demande.
Astellas Pharma Canada, Inc.
675 Cochrane Drive, bureau 500
Markham, ON
L3R 0B8
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions médicament-médicament : La solifénacine est métabolisée par
le CYP3A4. L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg/jour), un puissant
inhibiteur du CYP3A4, a donné lieu à une augmentation du double de l'ASC de la
solifénacine, alors qu'une dose de 400 mg/jour de kétoconazole a donné lieu à une
augmentation du triple de l'ASC de la solifénacine. Par conséquent, la dose maximum de
VESICARE doit être limitée à 5 mg lorsqu'il est utilisé simultanément avec le kétoconazole
ou aux doses thérapeutiques d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4.
VESICARE a été évalué sur le plan de l'innocuité chez 1 811 patients dans le cadre d'essais
randomisés et contrôlés par placebo. Lors des quatre essais cliniques à double insu d'une
durée de 12 semaines, on a noté trois réactions indésirables intestinales graves chez des
patients, tous traités au moyen de VESICARE à raison de 10 mg (fécalome, obstruction
du côlon et obstruction intestinale). Le taux global d'incidents indésirables graves lors des
essais à double insu a été de 2 %. Le tableau 1 dresse la liste des réactions indésirables,
peu importe leur lien de cause à effet, qui ont été signalés lors des essais randomisés
contrôlés par placebo, selon une incidence supérieure à celle du placebo et chez 1 % ou
plus des patients traités au moyen de VESICARE à raison de 5 ou 10 mg une fois par jour
pendant une période allant jusqu'à 12 semaines.
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12-03-19 9:41 PM
www.ProfessionSante.ca – 27 février 2013 – L’actualité médicale – 51