guide de l`acheteur pps® édition d`été juillet 2013

JUILLET 2013
©
GUIDE DE
L’ACHETEUR PPS
®
ÉDITION D’ÉTÉ
40005231
OUVEAUX
PRODUITS
COMPAGNIE
PRODUIT
Guide de
l’acheteur
PPS®
SE RÉFÉRER À LA PAGE
p MYRBETRIQ™
Mirabegron extended release / mirabegron à libération prolongée
Selective beta 3-adrenoceptor agonist /
Agoniste sélectif du récepteur bêta 3-adrénergique
47
Voir l’annonce de MyrbetriqMD à la page 3 et VesicareMD à la page 8
CONTOUR ® NEXT
CONTOUR ® NEXT USB
p JENTADUETO™
(linagliptin + metformin hydrochloride /
linagliptine + chlorhdrate de metformine)
2
78, 80
78, 80
89
p PREZISTA®
darunavir Tablets / Comprimés de darunavir
104
p STELARA®
ustekinumab Injection / ustekinumab Injection
106
p HEPARINTM
(heparin sodium injection / héparin sodique injectable)
132
p PERJETA™
Antineoplastic; pertuzumab for infusion /
Antinéoplasique; pertuzumab pour perfusion
164
p PERJETA™
Herceptin® Combo Pack / Emballage combiné
Antineoplastic; pertuzumab & trastuzumab for infusion/
Antinéoplasique; pertuzumab + trastuzumab pour perfusion
164
T
AN AU
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TE IBL A
N
D
AI ON NA
M SP A
I C
D
Une nouvelle option pour l’HV.
Une nouvelle classe pharmacologique* – Le premier et le seul agoniste
des récepteurs Ƶ-3 pour l’HV†.
MyrbetriqTM (mirabegron) est indiqué pour le traitement de l’hyperactivité vésicale (HV) se caractérisant par
des symptômes d’incontinence urinaire par impériosités vésicales, d’urgence mictionnelle et de pollakiurie.
* La signification clinique n’a pas été établie. † La signification clinique comparative n’a pas été établie.
Atténuation signiÞcative des symptômes d’HV
après 12 semaines, par rapport au placebo1,2
Efficacité
démontrée
dans l’HV p/r
au placebo
Variation moyenne par rapport au départ
Nombre moyen d’épisodes
d’incontinence/24 heures
Nombre moyen de
mictions/24 heures
0,00
Myrbetriq 50 mg
Placebo
Toltérodine LP 4 mg
T
-0,40
-0,90
-1,40
-1,90
-2,40
-0,09)
% (-0,72,
IC à 95
03
P = 0,0
0,21)
% (-0,42,
IC à 95
1 (NS)
P = 0,1
-0,29)
% (-0,90,
IC à 95
P < 0,001
Envisagez Myrbetriq
à administration
uniquotidienne pour vos
patients atteints d’HV1.
0,06)
% (-0,55, )
IC à 95
1 (NS
P = 0,1
CONTRE-INDICATIONS : Myrbetriq est contre-indiqué chez les patients atteints d’hypertension grave non
maîtrisée, déÞnie comme une pression systolique ó 180 mm Hg ou une pression diastolique ó 100 mm Hg. Les
femmes enceintes et les patients qui sont hypersensibles à ce médicament, ou à l’un ou l’autre des ingrédients
de la préparation ou à un élément de son contenant.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Dans une étude d’une durée de 52 semaines sur l’innocuité à long
terme, des effets indésirables graves de type néoplasie ont été signalés chez 0,1 %, 1,3 % et 0,5 % des patients
traités par Myrbetriq 50 mg, Myrbetriq 100 mg et un contrôle actif une fois par jour, respectivement. Dans une
étude d’une durée de 52 semaines sur l’innocuité à long terme, le taux sérique d’ALT/AST a augmenté par
rapport à la valeur de référence par plus de 10 fois chez deux patients (0,3 %) traités avec Myrbetriq 50 mg.
Ces marqueurs sont par la suite retombés à la valeur de référence pendant que les deux patients prenaient
Myrbetriq. Myrbetriq a été associé à un allongement dépendant de la dose de l’intervalle QTc qui s’est révélé plus
prononcé chez les femmes. À la dose thérapeutique maximum recommandée de 50 mg, la plus grande différence
moyenne par rapport au placebo dans l’intervalle QTc était < 5 ms chez les patients de sexe masculin et féminin
en bonne santé à l’état d’équilibre. Myrbetriq peut augmenter la pression artérielle. On doit mesurer la pression
Myrbetriq™ est une marque de commerce d’Astellas Pharma Canada, Inc.
artérielle au départ du traitement, et régulièrement pendant le traitement avec Myrbetriq, surtout chez les patients
atteints d’hypertension. Chez les patients atteints de l’HV dans des essais cliniques, Myrbetriq a été associé
à une augmentation de la pression systolique et diastolique d’environ 0,5-1 mm Hg par rapport au placebo.
L’augmentation de la pression systolique et diastolique était réversible après l’arrêt du traitement. Myrbetriq est
associé à une élévation de la fréquence cardiaque correspondant à une augmentation de la dose. Lors des
essais cliniques, une élévation moyenne de la fréquence cardiaque d’environ 1 bpm par rapport au placebo a
été observée chez les patients souffrant d’HV qui ont reçu la dose maximum recommandée de Myrbetriq 50 mg,
cette élévation étant toutefois réversible après l’arrêt du traitement. Des examens ophtalmologiques doivent être
réalisés régulièrement pendant le traitement par Myrbetriq chez les patients atteints de glaucome.
EFFETS INDÉSIRABLES : Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment avec Myrbetriq 50 mg/
25 mg/le placebo étaient (%) : hypertension (7,5/11,3/7,6), nasopharyngite (3,9/3,5/2,5), infection des voies
urinaires (2,9/4,2/1,8) et céphalées (3,2/2,1/3,0).
Voir les recommandations complètes dans la monographie du produit.
Veuillez consulter le Résumé des renseignements
posologiques et les paramètres des études à la page 4-7
xxx
(p. ex., l’hypokaliémie), ou chez les patients qui prennent des médicaments
connus pour allonger l’intervalle QT.
comprimés de mirabegron à libération prolongée, 25 mg et 50 mg
Résumé des renseignements
posologiques
Critères de sélection des patients
CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE : Agoniste sélectif du récepteur bêta
3-adrénergique
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE : MyrbetriqTM (mirabegron) est
indiqué pour le traitement de l’hyperactivité vésicale (HV) se caractérisant
par des symptômes d’incontinence urinaire par impériosités vésicales,
d’urgence mictionnelle et de pollakiurie.
Gériatrie : Parmi les 5 648 patients qui ont reçu Myrbetriq lors de l’étude
des phases 2 et 3, 2 029 (35,9 %) étaient âgés de 65 ou plus, et 557
(9,9 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune
différence n’a été constatée au cours de ces études entre les patients
plus jeunes que 65 ans et ceux âgés de 65 ans ou plus, sur le plan de
l’innocuité ou de l’efficacité.
Pédiatrie : L’innocuité et l’efficacité de Myrbetriq chez les patients
pédiatriques n’ont pas été établies.
CONTRE-INDICATIONS
Myrbetriq ne doit pas être administré aux patients atteints d’hypertension
grave non maîtrisée (définie comme une pression systolique * 180 mm
Hg ou une pression diastolique * 100 mm Hg), aux femmes enceintes ou
aux patients qui sont hypersensibles à ce médicament, ou à l’un ou l’autre
de ses ingrédients ou des éléments de son contenant.
Populations particulières
Pour obtenir des renseignements sur l’utilisation de ce produit chez des
populations particulières, voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Populations particulières.
Renseignements relatifs à l’innocuité
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités : Dans une étude d’une durée de 52 semaines sur l’innocuité
à long terme, des effets indésirables graves liés à la néoplasie ont été
signalés chez 0,1 %, 1,3 % et 0,5 % des patients traités par Myrbetriq
50 mg, Myrbetriq 100 mg et un contrôle actif une fois par jour,
respectivement. Deux patients traités par Myrbetriq 100 mg ont signalé
des néoplasmes dont le cancer du sein, la néoplasie maligne du poumon,
et le cancer de la prostate.
Lors d’une étude clinique au Japon, un seul cas a été signalé comme
étant le syndrome de Stevens-Johnson, présentant une augmentation du
taux sérique d’ALT et d’AST et de la bilirubine chez un patient traité par
Myrbetriq 100 mg ainsi qu’un médicament à base d’herbes (Kyufu Gold).
Dans une étude d’une durée de 52 semaines sur l’innocuité à long terme,
le taux sérique d’ALT/AST a augmenté par rapport à la valeur de référence
par plus de 10 fois chez deux patients (0,3 %) traités avec Myrbetriq 50 mg.
Ces marqueurs sont par la suite retournés à la valeur de référence pendant
que les deux patients prenaient Myrbetriq.
Cardiovasculaire
Allongement de l’intervalle QTc : Myrbetriq a été associé à un
allongement dépendant de la dose de l’intervalle QTc qui s’est révélé
plus prononcé chez les femmes. À la dose thérapeutique maximum
recommandée de 50 mg, la plus grande différence moyenne par rapport
au placebo dans l’intervalle QTc était < 5 ms chez les patients de sexe
masculin et féminin en bonne santé à l’état d’équilibre. Ces observations
doivent entrer en ligne de compte lors de décisions cliniques concernant
la prescription de Myrbetriq à des patients ayant des antécédents avérés
d’allongement du QT, de facteurs de risque de torsade de pointes
4
Pression artérielle : Myrbetriq peut augmenter la pression artérielle.
On doit mesurer la pression artérielle au départ du traitement, et
régulièrement pendant le traitement avec Myrbetriq, surtout chez
les patients atteints d’hypertension. Myrbetriq n’a pas été étudié
chez les patients atteints d’hypertension grave non maîtrisée
(pression systolique * 180 mm Hg et/ou pression diastolique
* 110 mm Hg) et, par conséquent, n’est pas recommandé chez ces
patients. Dans une étude sur des volontaires en bonne santé, Myrbetriq
a été associé à des augmentations dépendantes de la dose de la pression
systolique/diastolique en décubitus. À la dose maximum recommandée
de 50 mg, l’augmentation moyenne maximum de la pression systolique/
diastolique était d’environ 4,0/3,7 mm Hg supérieure à celle du placebo.
Chez les patients atteints de l’HV dans des essais cliniques, Myrbetriq a
été associé à une augmentation de la pression systolique et diastolique
d’environ 0,5-1 mm Hg par rapport au placebo. L’augmentation de
la pression systolique et diastolique était réversible suivant l’arrêt du
traitement.
Élévation de la fréquence cardiaque : Myrbetriq est associé à une
élévation de la fréquence cardiaque correspondant à une augmentation
de la dose. Dans une étude sur des volontaires en bonne santé, Myrbetriq
était associé à une élévation dépendante de la dose de la fréquence
cardiaque. À la dose maximum recommandée de 50 mg, l’élévation
moyenne maximum de la fréquence cardiaque était d’environ 8,5 bpm
chez les femmes et 5,5 bpm chez les hommes à l’état d’équilibre. Lors
des essais cliniques, une élévation moyenne de la fréquence cardiaque
d’environ 1 bpm par rapport au placebo a été observée chez les patients
souffrant d’HV qui ont reçu la dose maximum recommandée de
Myrbetriq 50 mg, cette élévation étant toutefois réversible suivant l’arrêt
du traitement. En conséquence, il faut faire preuve de prudence lorsque
Myrbetriq est administré à des patients qui présentent des antécédents de
cardiopathie ischémique ou de tachyarythmie.
Endocrinien et métabolisme
CYP2D6 : Étant donné que le mirabegron est un inhibiteur modéré du
CYP2D6, l’exposition systémique aux substrats du CYP2D6, comme le
métoprolol et la désipramine, est augmentée lorsqu’ils sont administrés
conjointement avec le mirabegron (* 100 mg). La prudence est donc
de mise lors de l’administration de mirabegron conjointement avec ces
médicaments, car une surveillance appropriée et un ajustement de la
posologie pourraient s’avérer nécessaires, surtout pour les médicaments
dont l’indice thérapeutique est étroit qui sont métabolisés par le CYP2D6.
La dose de Myrbetriq ne doit pas dépasser 25 mg lorsqu’il est administré
conjointement avec des médicaments dont l’indice thérapeutique est
étroit, comme la flécaïnide et la propafénone.
Génito-urinaire
Rétention urinaire : La rétention urinaire a été observée dans l’expérience
post-commercialisation chez les patients traités avec le mirabegron, chez
les patients souffrant de l’obstruction du col vésical (OCV) et chez les
patients prenant des médicaments antimuscariniques pour le traitement
de l’HV. Myrbetriq doit être administré avec prudence aux patients qui
présentent une OCV cliniquement significative. Myrbetriq doit également
être administré avec prudence aux patients prenant des médicaments
antimuscariniques pour le traitement de l’HV.
Hépatique/biliaire/pancréatique
Myrbetriq n’a pas été étudié chez les patients qui souffrent d’insuffisance
hépatique grave (classe C de Child-Pugh) et, par conséquent, n’est pas
recommandé chez cette population de patients.
Chez les patients qui souffrent d’insuffisance hépatique modérée (classe
B de Child-Pugh), la dose quotidienne de Myrbetriq ne doit pas dépasser
25 mg. Il n’est pas nécessaire de régler la dose chez les patients qui
souffrent d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh).
Ophtalmologique
Des examens ophtalmologiques doivent être réalisés régulièrement
pendant le traitement par mirabegron chez les patients atteints de
glaucome. Dans une étude sur des volontaires en bonne santé,
l’administration d’une dose de 100 mg de mirabegron par jour n’était pas
associée à une élévation de la pression intraoculaire (PIO).
Rénal
Myrbetriq n’a pas été étudié chez les patients en phase terminale d’une
néphropathie (CLcr < 15 mL/min ou R-EGF < 15 mL/min/1,73 m2 ou les
patients qui dépendent de l’hémodialyse) et, par conséquent, n’est pas
recommandé chez cette population de patients.
Chez les patients qui souffrent d’insuffisance rénale grave (CLcr 15 à
29 ml/min ou R-EGF de 15 à 29 ml/min/1,73 m2), la dose quotidienne de
Myrbetriq ne doit pas dépasser 25 mg. Il n’est pas nécessaire de régler
la dose chez les patients qui souffrent d’insuffisance légère ou modérée
(CLcr 30 à 89 ml/min ou R-EGF de 30 à 89 ml/min/1,73 m2).
Fonction sexuelle/reproduction
Dans des études sur les animaux, l’indice de fertilité chez les femelles
était de 88 % (soit 2 des 17 animaux étaient infertiles), alors que chez
les mâles, on n’a noté aucun effet sur la fertilité à des doses non létales.
Toutefois, en raison de la courte durée de la période de traitement, le
risque d’effets sur la fertilité chez les mâles ne peut être exclu.
Populations particulières
Femmes enceintes : Aucune étude suffisante et bien contrôlée visant
à évaluer les effets de Myrbetriq auprès de femmes enceintes n’a été
menée. Myrbetriq doit être évité chez les femmes enceintes.
Femmes allaitantes : Aucune étude n’a été effectuée pour évaluer l’effet
du mirabegron sur la production de lait chez les humains, sa présence
dans le lait maternel humain ou ses effets sur un enfant allaité. En raison
des risques d’effets indésirables graves chez les nourrissons, Myrbetriq
ne doit pas être administré durant l’allaitement.
Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de Myrbetriq chez les
patients pédiatriques n’ont pas été établies.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
Les effets indésirables les plus fréquents (0,2 %) entraînant l’abandon du
traitement par Myrbetriq 25 mg ou 50 mg lors des études 178-CL-046,
-047 et -074 étaient la nausée, la céphalée, l’hypertension, la diarrhée, la
constipation, l’étourdissement et la tachycardie. La fibrillation auriculaire
(0,2 %) et le cancer de la prostate (0,1 %) ont été signalés comme effets
indésirables graves chez plus d’un patient et à un taux supérieur au
placebo.
Dans l’étude 178-CL-049, chez les patients traités par Myrbetriq
50 mg une fois par jour, les réactions indésirables entraînant l’abandon
du traitement signalées chez plus de 2 patients et à un taux supérieur au
contrôle actif incluaient : la constipation (0,9 %), la céphalée (0,6 %),
l’étourdissement (0,5 %), l’hypertension (0,5 %), la sécheresse oculaire
(0,4 %), la nausée (0,4 %), la vision brouillée (0,4 %), et l’infection de
la voie urinaire (0,4 %). Les effets indésirables graves signalés chez au
moins 2 patients et qui dépassaient le taux du contrôle actif incluaient
l’accident vasculaire cérébral (0,4 %) et l’ostéoarthrite (0,2 %).
Dans l’étude 178-CL-049, des effets indésirables graves liés à la néoplasie
ont été signalés chez 0,1 %, 0,3 % et 0,5 % des patients traités par
Myrbetriq 50 mg, Myrbetriq 100 mg et un contrôle actif une fois par jour,
respectivement. Deux patients traités par Myrbetriq 100 mg ont signalé
des néoplasmes dont le cancer du sein, la néoplasie maligne du poumon,
et le cancer de la prostate.
Dans l’étude 178-CL-049, le taux sérique d’ALT/AST a augmenté par
rapport à la valeur de référence par plus de 10 fois chez 2 patients (0,3 %)
traités avec Myrbetriq 50 mg. Ces marqueurs sont par la suite retournés
à la valeur de référence pendant que les 2 patients prenaient Myrbetriq.
Lors d’une étude clinique au Japon, un seul cas a été signalé comme
étant le syndrome de Stevens-Johnson, présentant une augmentation du
taux sérique d’ALT et d’AST et de la bilirubine chez un patient traité par
Myrbetriq 100 mg ainsi qu’un médicament à base d’herbes (Kyufu Gold).
Pour signaler une réaction grave ou inattendue à ce médicament, vous
pouvez contacter Santé Canada au 1-866-234-2345 ou Astellas Pharma
Canada, Inc. au 1-888-338-1824.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Médicaments métabolisés par le CYP2D6
Le mirabegron est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Des doses
quotidiennes multiples de 160 mg de mirabegron (administré en tant que
formulation à libération immédiate) ont donné lieu à une augmentation
de 90 % de la Cmax et une augmentation de 229 % de l’ASCinf d’une seule
dose de 100 mg du substrat du CYP2D6 connu sous le nom métoprolol.
Des doses quotidiennes multiples de 100 mg de mirabegron ont donné
lieu à une augmentation de 79 % de la Cmax et une augmentation de
241 % de l’ASCinf d’une seule dose de 50 mg du substrat du CYP2D6
connu sous le nom désipramine. La prudence est de mise lors de
l’administration de mirabegron conjointement avec cette classe de
médicaments, car une surveillance appropriée et un ajustement de la
posologie pourraient s’avérer nécessaires. La dose de Myrbetriq ne doit
pas dépasser 25 mg lorsqu’il est administré conjointement avec des
substrats de CYP2D6 dont l’indice thérapeutique est étroit, comme la
flécaïnide et la propafénone.
Digoxine
Le mirabegron est un inhibiteur faible du P-gp. Des doses
multiples de 100 mg de mirabegron une fois par jour ont donné
lieu à une augmentation de 29 % de la Cmax d’une seule dose
de 0,25 mg de digoxine, alors que l’ASCdern est augmenté par
27 %. Chez les patients qui envisagent l’initiation du traitement avec
une combinaison de mirabegron et de digoxine, la dose la plus faible
de digoxine doit être prescrite initialement. La concentration sérique de
digoxine doit être surveillée et utilisée pour le titrage de la dose de digoxine
afin d’obtenir l’effet clinique désiré. La possibilité que le mirabegron
agisse comme inhibiteur du P-gp doit être prise en considération
lorsque Myrbetriq est combiné à des substrats sensibles du P-gp,
p. ex., le dabigatran.
Warfarine
La Cmax moyenne de la S- et la R-warfarine a augmenté par environ 4 %,
et celle de l’ASC par environ 9 %, lorsqu’elle est administré comme dose
simple de 25 mg à la suite de doses multiples de 100 mg de mirabegron.
Après l’administration d’une dose simple de 25 mg de warfarine, le
mirabegron n’a eu aucun effet sur les paramètres pharmacodynamiques
de la warfarine, tels que le rapport international normalisé (RIN) et le
temps de prothrombine. Toutefois, l’effet du mirabegron sur des doses
multiples de warfarine et sur les paramètres pharmacodynamiques de la
warfarine tels que le RIN et le temps de prothrombine n’a pas encore été
pleinement évalué.
Administration
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
Myrbetriq est déconseillé pour les patients souffrant d’une insuffisance
rénale au stade ultime (ISRU) ou d’une insuffisance hépatique grave
(classe C de Child-Pugh). Myrbetriq n’est pas recommandé chez les
patientes enceintes.
Dose recommandée et modification posologique
La dose initiale recommandée et la dose thérapeutique habituelle de
Myrbetriq est de 25 mg, administrée une fois par jour, avec ou sans
nourriture. Myrbetriq 25 mg est efficace dans les 8 semaines suivant la
dose initiale. Selon l’efficacité et la tolérance individuelles, la dose peut
être augmentée à une dose maximum recommandée de 50 mg, une fois
par jour, avec ou sans nourriture.
La dose de Myrbetriq ne doit pas dépasser 25 mg, une fois par jour, avec
ou sans nourriture chez les populations suivantes : patients souffrant
d’insuffisance rénale grave (CLcr 15 à 29 ml/min ou R-EGF 15 à 29 ml/
min/1,73 m2), patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée, ou
patients traités par médicaments métabolisés par CYP2D6 dont l’indice
thérapeutique est étroit, comme la flécaïnide et la propafénone.
Dose oubliée
Si une dose est oubliée, le prochain comprimé doit être pris comme
prévu. Les doses ne doivent pas être doublées pour compenser une dose
oubliée.
Administration
Myrbetriq devrait être pris une fois par jour, avec ou sans nourriture. Il
devrait être avalé entire avec de l’eau, et ne devrait pas être mâché, divisé
ni broyé.
5
Références des études
1. Astellas Pharma Canada, Inc. Monographie de Myrbetriq, 2013.
2. Khullar V et al. Eur Urol. 2013;63(2):283-295.
Paramètres de l’étude : D’après la monographie de Myrbetriq (2013)1 et Khullar V et al., 20132. Étude
multicentrique de phase III, randomisée, à double insu, en groupes parallèles, contrôlée par placebo et
par toltérodine, menée chez des patients * 18 ans présentant des symptômes d’HV depuis * 3 mois.
Suite à une période de pré-inclusion de 2 semaines, réalisée à simple insu contre placebo, les patients
ont été randomisés pour recevoir soit le placebo (n = 497 randomisés/453 ayant complété l’étude), soit
Myrbetriq 50 mg (n = 497/440), soit de la toltérodine à libération prolongée 4 mg (n=495/445) par voie
orale une fois par jour pendant 12 semaines. Nombre moyen d’épisodes d’incontinence/24 heures au
début de l’étude : 2,67, 2,83 et 2,63; et nombre moyen de mictions/24 heures : 11,71, 11,65 et 11,55
pour le placebo, Myrbetriq 50 mg et la toltérodine LP 4 mg, respectivement.
Troubles cardiaques : palpitations, fibrillation auriculaire, élévation de la pression artérielle
Troubles de l’œil : œdème des paupières, glaucome
Troubles gastro-intestinaux : dyspepsie, gastrite, distension abdominale
Infections et infestations : sinusite, rhinite
Investigations : élévation des taux de GGT, d’AST, d’ALT et de LDH
Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs : enflure des articulations
Troubles rénaux et urinaires : lithiase rénale, douleur de la vessie
Troubles de l’appareil génital et du sein : prurit vulvo-vaginal, infection vaginale
Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés : urticaire, vasculite leucocytoclastique, éruption,
prurit, purpura, œdème des lèvres
Effets indésirables signalés après la commercialisation
Étant donné que ces effets ont été signalés spontanément partout dans le monde après la
commercialisation, à partir d’une population de taille inconnue, il est impossible d’estimer avec précision
la fréquence des effets et le lien de causalité entre le mirabegron et ces effets. Les effets suivants ont
été signalés en lien avec l’utilisation de mirabegron depuis sa commercialisation à l’échelle mondiale :
RENSEIGNEMENTS COMPLÉMENTAIRES SUR LE PRODUIT
Urologique : rétention urinaire
EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables du médicament lors des essais cliniques
Lors de trois études d’une durée de 12 semaines à double insu, contrôlées par placebo, sur l’innocuité
et l’efficacité chez les patients souffrant d’hyperactivité vésicale (les études 178-CL-046, -047 et -074),
l’innocuité de Myrbetriq a été évaluée chez 2 736 patients. Dans l’étude 178-CL-046, un contrôle actif
a également été administré. Dans les études combinées (178-CL-046, -047 et -074), 432 patients ont
reçu Myrbetriq 25 mg, 1 375 ont reçu Myrbetriq 50 mg et 929 ont reçu Myrbetriq 100 mg une fois
par jour. Dans ces études, la majorité des patients étaient de race blanche (94 %) et de sexe féminin
(72 %) et la moyenne d’âge était de 59 ans (éventail d’âges de 18 à 95 ans).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Myrbetriq a également été évalué sur le plan de l’innocuité chez 1 632 patients qui ont reçu du Myrbetriq
50 mg une fois par jour (n = 812 patients) ou du Myrbetriq 100 mg (n = 820 patients) dans le cadre d’une
étude d’un an, randomisée, à dose fixe, à double insu et contrôlée par médicament actif, sur l’innocuité
chez les patients souffrant d’hyperactivité vésicale (étude 178- CL-049), dont 731 ont reçu du Myrbetriq
lors d’une étude précédente d’une durée de 12 semaines. Dans l’étude 178-CL-049, 1 385 patients ont
reçu du Myrbetriq en continu pendant au moins 6 mois, 1 311 patients ont reçu Myrbetriq pendant au
moins 9 mois et 564 patients ont reçu du Myrbetriq pendant au moins un an.
Études in vitro
L’effet des autres médicaments sur le mirabegron : Le mirabegron est transporté ou métabolisé
au moyen de multiples voies. Le mirabegron est un substrat du CYP3A4, du CYP2D6, de la
butyrylcholinestérase, de l’UGT, du transporteur d’efflux glycoprotéine P (P-gp), du polypeptide
transporteur d’anions organiques 1A2 (OATP1A2) et des transporteurs d’influx de cations organiques
(OCT) OCT1, OCT2 et OCT3. Les sulfamides hypoglycémiants glibenclamide (un substrat du CYP3A4),
gliclazide (un substrat du CYP2C9 et CYP3A4) et tolbutamide (un substrat du CYP2C9) n’ont eu aucun
effet sur le métabolisme in vitro du mirabegron.
Le Tableau 1 dresse la liste des réactions indésirables, tirée de tous les effets indésirables, signalées
lors des études de phase 3 [178-CL-046, -047, -074] selon une incidence supérieure à celle du placebo
et chez 1 % ou plus des patients traités au moyen de Myrbetriq 25 mg ou de 50 mg une fois par
jour pendant une période allant jusqu’à 12 semaines. Les réactions indésirables signalées le plus
fréquemment (à une fréquence supérieure à 2 % de patients traités par Myrbetriq et supérieure à celle
du placebo) étaient l’hypertension, la nasopharyngite, l’infection des voies urinaires et la céphalée.
Tableau 1 : Effets indésirables observés à une fréquence supérieure à celle enregistrée avec le
placebo chez * 1 % des patients souffrant d’HV et traités par Myrbetriq lors des essais de
phase 3 d’une durée de 12 semaines
Placebo
(%)
Nombre de Patients
Hypertension*
Myrbetriq 25 mg
(%)
Myrbetriq 50 mg
(%)
1 380
432
1 375
7,6
11,3
7,5
Nasopharyngite
2,5
3,5
3,9
Infection de la voie urinaire
1,8
4,2
2,9
Interactions médicament-médicament
Aperçu
Des études sur les interactions médicamenteuses ont été menées afin d’évaluer l’effet des
médicaments administrés conjointement sur la pharmacocinétique du mirabegron et l’effet
du mirabegron sur la pharmacocinétique des médicaments administrés conjointement
(p. ex., kétoconazole, rifampine, solifénacine, tamsulosine et les contraceptifs oraux). Il n’est pas
nécessaire de régler la dose lorsque ces médicaments sont administrés conjointement avec le
mirabegron.
L’effet du mirabegron sur les autres médicaments : Des études sur le mirabegron au moyen de
microsomes hépatiques humains et d’enzymes humaines recombinantes CYP ont montré que le
mirabegron est un inhibiteur modéré et dépendant du temps du CYP2D6, et un inhibiteur faible du
CYP3A. Le mirabegron est peu susceptible d’inhiber le métabolisme des médicaments administrés
conjointement qui sont métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 suivantes : CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2E1, car le mirabegron n’a pas inhibé l’activité de ces enzymes
à des concentrations cliniquement importantes. Le mirabegron n’a pas stimulé l’activité du CYP1A2
ou CYP3A. Le mirabegron a inhibé l’activité du transport de médicaments facilitée par le P-gp à des
concentrations élevées. On prédit que le mirabegron n’inhibera pas de façon cliniquement importante
l’activité du transport de médicaments facilitée par les OCT. Le mirabegron n’a eu aucun effet sur le
métabolisme du glibenclamide ou tolbutamide.
Études in vivo
L’effet de l’administration conjointe de médicaments sur la pharmacocinétique du mirabegron et l’effet
du mirabegron sur la pharmacocinétique de médicaments administrés conjointement ont été étudiés lors
des études à dose simple et à doses multiples. La majorité des interactions médicament-médicament a
été étudiée au moyen d’une dose de 100 mg de Myrbetriq, administrée en tant que comprimé à libération
prolongée. Les études sur l’interaction du mirabegron avec le métoprolol et avec la metformine ont été
effectuées au moyen d’une formulation orale à libération immédiate de 160 mg.
Céphalée
3,0
2,1
3,2
Constipation
1,4
1,6
1,6
Infection des voies respiratoires
supérieures
1,7
2,1
1,5
L’effet de la kétoconazole, de la rifampicine, de la solifénacine, de la tamsulosine et de la metformine sur
l’exposition systémique du mirabegron est présenté à la Figure 1.
Arthralgia
1,1
1,6
1,3
Diarrhée
1,3
1,2
1,5
L’effet du mirabegron sur le métoprolol, la désipramine, le contraceptif oral combiné-COC
(éthinylestradiol-EE, lévonorgestrel-LNG), la solifénacine, la digoxine, la warfarine, la tamsulosine et la
métformine est présenté à la Figure 2.
Tachycardie
0,6
1,6
1,2
Douleur abdominale
0,7
1,4
0,6
Fatigue
1,0
1,4
1,2
* Comprend la pression artérielle signalée comme étant supérieure à la moyenne, et la pression artérielle
supérieure à la valeur de référence signalée principalement chez les patients souffrant d’hypertension
au départ du traitement.
Le Tableau 2 dresse les taux des réactions indésirables signalées le plus fréquemment, tirés de tous
les effets indésirables signalés chez les patients traités par Myrbetriq 50 mg pendant une période allant
jusqu’à 52 semaines [178-CL-049]. Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment (> 3 %
de patients traités par Myrbetriq) étaient l’hypertension, l’infection des voies urinaires, la céphalée et la
nasopharyngite.
Dans ces études, la plus grande augmentation de l’exposition systémique du mirabegron a été
observée lors de l’étude sur les IMM de la kétoconazole. En tant qu’inhibiteur puissant du CYP3A4, la
kétoconazole a augmenté la Cmax du mirabegron par 45 % et l’ASC du mirabegron par 80 % à la suite de
l’administration de doses multiples de 400 mg de kétoconazole pendant 9 jours avant l’administration
d’une dose simple de 100 mg de mirabegron chez 23 sujets de sexe masculin et féminin en bonne santé.
En tant qu’inhibiteur modéré du CYP2D6 inhibitor, le mirabegron a augmenté l’exposition systémique
au métoprolol et à la désipramine :
• Le mirabegron a augmenté la Cmax du métoprolol par 90 % et l’ASC du métoprolol par 229 %
à la suite de doses multiples de 160 mg de comprimés de mirabegron à liberation immédiate
une fois par jour pendant 5 jours, et d’une seule dose d’un comprimé de 100 mg de métoprolol
chez 12 sujets de sexe masculin en bonne santé, lorsque ces comprimés ont été administrés
avant ou en concomitance avec le mirabegron.
• Le mirabegron a augmenté la Cmax de la désipramine par 79 % et l’ASC de la désipramine par
241 % à la suite de doses multiples de 100 mg de mirabegron une fois par jour pendant 18
jours, et d’une seule dose de 50 mg de désipramine chez 28 sujets de sexe masculin et féminin
en bonne santé lorsqu’elles ont été administrées avant ou en concomitance avec le mirabegron.
Tableau 2 : Pourcentage de patients présentant des réactions indésirables, tiré de tous les effets
indésirables, signalées chez plus de 2 % de patients traités par Myrbetriq 50 mg une
fois par jour lors d’une étude de 52 semaines sur l’innocuité [178-CL-049]
Nombre de patients
Myrbetriq 50 mg
(%)
Toltérodine LP 4 mg
(%)
812
812
Hypertension
9,2
9,6
Infection de la voie urinaire
5,9
6,4
Céphalée
4,1
2,5
Nasopharyngite
3,9
3,1
Douleur au dos
2,8
1,6
Constipation
2,8
2,7
Sécheresse de la bouche
2,8
8,6
Étourdissements
2,7
2,6
Sinusite
2,7
1,5
Grippe
2,6
3,4
Arthralgie
2,1
2,0
Cystite
2,1
La dose de Myrbetriq ne doit pas dépasser 25 mg lorsqu’il est administré conjointement avec des
médicaments dont l’indice thérapeutique est étroit qui sont métabolisés par le CYP2D6, comme la
flécaïnide et la propafénone.
Figure 1 – L’effet de médicaments administrés conjointement sur l’exposition de Myrbetriq,
et la recommandation posologique
Inhibiteurs/Inducteurs du CYP3A/P-gp
ASC
Rifampicine, 600 mg une fois par jour
ASC
Pas d’ajustement de la posologie
Pas d’ajustement de la posologie
Cmax
Autre
Solifénacine, 10 mg une fois par jour
Pas d’ajustement de la posologie1
ASC
Cmax
Tamsulosine, 0,4 mg une fois par jour
Pas d’ajustement de la posologie1
ASC
Cmax
Metformine, 500 mg deux fois par jour
6
Recommendation
Amplitude de variation et IC à 90 %
Cmax
2,3
Effets indésirables du médicament observés lors des essais cliniques, à une moindre fréquence
D’autres effets indésirables signalés chez moins de 1 % de patients souffrant d’HV et traités par
Myrbetriq lors des trois études de phase 3 à double insu et contrôlées par placebo d’une durée de
12 semaines sont les suivants :
PC
Kétoconazole, 400 mg une fois par jour
Pas d’ajustement de la posologie
ASC
Cmax
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
Variation moyenne par rapport au mirabegron employé en monothérapie
(1) Bien qu’il ne soit pas recommandé de régler la dose de solifénacine ou de tamsulosine en raison de
l’absence d’interactions pharmacocinétiques, Myrbetriq doit être administré avec prudence aux patients
prenant des médicaments antimuscariniques pour le traitement de l’HV, et aux patients qui présentent
une OCV cliniquement significative, à cause du risque de rétention urinaire.
Figure 2 – L’effet de Myrbetriq sur l’exposition de médicaments administrés conjointement
Substrats du CYP3A4
Solifénacine, 10 mg en dose unique
PC
Amplitude de variation et IC à 90 %
La monographie complète de ce produit est disponible sur demande à l’adresse
http://www.astellas.ca ou au 1-888-338-1824.
Astellas Pharma Canada Inc.
675 Cochrane Drive, bureau 500
Markham, Ontario, L3R 0B8
Recommendation
ASC
Pas d’ajustement de la posologie4
Cmax
Éthinylestradiol, 30 mcg une fois par jour ASC
Pas d’ajustement de la posologie
Cmax
Pas d’ajustement de la posologie
Lévonorgestrel, 150 mcg une fois par jour ASC
Cmax
Substrats du CYP2D6
Désipramine, 50 mg en dose unique
Prudence1
ASC
Cmax
Métoprolol, 100 mg en dose unique
Prudence1
ASC
Cmax
Autre
Tamsulosine, 0,4 mg en dose unique
ASC
Digoxine, 0,25 mg en dose unique
ASC
Pas d’ajustement de la posologie4
Cmax
Ajustement de la posologie initiale2
Cmax
R-warfarine, dose unique
ASC
S-warfarine, dose unique
ASC
Voir note 3
Cmax
Voir note 3
Cmax
Metformine, 500 mg deux fois par jour
Pas d’ajustement de la posologie
ASC
Cmax
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
Variation moyenne par rapport au substrat employé en monothérapie
(1) Étant donné que le mirabegron est un inhibiteur modéré du CYP2D6, l’exposition systémique aux
substrats du CYP2D6, comme le métoprolol et la désipramine, est augmentée lorsqu’ils sont administrés
conjointement avec le mirabegron (* 100 mg). La prudence est donc de mise lors de l’administration
de mirabegron conjointement avec ces médicaments, car une surveillance appropriée et un ajustement
de la posologie pourraient s’avérer nécessaires. La dose de Myrbetriq ne doit dépasser 25 mg lorsqu’il
est administré conjointement avec des médicaments dont l’indice thérapeutique est étroit, comme la
flécaïnide et la propafénone.
(2) Chez les patients qui envisagent l’initiation du traitement avec une combinaison de mirabegron et
de digoxine, la dose la plus faible de digoxine doit être prescrite initialement. La concentration sérique
de digoxine doit être surveillée et utilisée pour le titrage de la dose de digoxine afin d’obtenir l’effet
clinique desire.
(3) La warfarine a été administrée en une dose simple de 25 mg du racémate (un mélange de la
R-warfarine et la S-warfarine). Selon cette étude à dose simple, le mirabegron n’a eu aucun effet sur les
paramètres pharmacodynamiques de la warfarine, tels que le RIN et le temps de prothrombine. Toutefois,
l’effet du mirabegron sur des doses multiples de warfarine et sur les paramètres pharmacodynamiques
de la warfarine tels que le RIN et le temps de prothrombine n’a pas encore été pleinement évalué.
(4) Bien qu’il ne soit pas recommandé de régler la dose de solifénacine ou de tamsulosine en raison de
l’absence d’interactions pharmacocinétiques, Myrbetriq doit être administré avec prudence aux patients
prenant des médicaments antimuscariniques pour le traitement de l’HV, et aux patients qui présentent
une OCV, à cause du risque de rétention urinaire.
Médicaments qui élèvent la fréquence cardiaque ou la pression artérielle
La prudence s’impose si Myrbetriq est administré conjointement avec d’autres médicaments qui élèvent
également la fréquence cardiaque ou la pression artérielle (p. ex., les médicaments sympathomimétiques
ou anticholinergiques).
Médicaments qui provoquent un allongement de l’intervalle QT/QTc
La prudence s’impose si Myrbetriq est administré conjointement avec d’autres médicaments qui
provoquent également un allongement de l’intervalle QT/QTc, y compris les suivants, sans toutefois
s’y limiter : les antiarythmiques de classe IA, IC et III; les antipsychotiques (p. ex., la chlorpromazine,
le pimozide, l’halopéridol, le dropéridol, la ziprasidone); les antidépresseurs (p. ex., la fluoxétine, le
citalopram, la venlafaxine); les antidépresseurs tricycliques/tétracycliques (p. ex., l’amitriptyline,
l’imipramine, la maprotiline); les opioïdes (p. ex., la méthadone); les antibiotiques macrolides et
leurs analogues (p. ex., l’érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, le tacrolimus); les
antibiotiques quinolones (p. ex., la moxifloxacine, la lévofloxacine, la ciprofloxacine); les antimalariques
(p. ex., la quinine, la chloroquine); les azoles antifungiques (p. ex., la kétoconazole, la fluconazole,
la voriconazole); la dompéridone; les antagonistes du récepteur 5-hydroxytryptamine (5-HT)3 (p. ex.,
le dolasétron, l’ondansétron); les inhibiteurs de la tyrosine-kinase (p. ex., le sunitinib, le nilotinib, le
lapatinib); les inhibiteurs des histones-désacétylases (p. ex., le vorinostat); les agonistes du récepteur
bêta 2-adrénergique (p. ex., le salmétérol, le formotérol).
Interactions médicament-aliments
Le mirabegron a montré une diminution de son exposition plasmatique par rapport à la nourriture qui
dépendait du type de repas consommé (à faible ou à riche teneur en matières grasses). L’administration
d’un comprimé de 50 mg conjointement avec un repas à riche teneur en matières grasses a donné
lieu à une réduction de la Cmax et l’ASCinf du mirabegron par 45 % et 17 %, respectivement. Un repas à
faible teneur en matières grasses a donné lieu à une reduction de la Cmax et l’ASCinf du mirabegron par
75 % et 51 %, respectivement. L’innocuité et l’efficacité de Myrbetriq ont été observées lors de son
administration au cours des études de phase 3 soit avec ou sans nourriture. Myrbetriq peut donc être
pris avec ou sans nourriture à la dose recommandée.
SURDOSAGE
Le mirabegron a été administré à des volontaires en bonne santé à des doses simples
allant jusqu’à 400 mg. À cette dose, des effets indésirables signalés incluaient des
palpitations (chez un sur six sujets) et une accélération de la fréquence du pouls excédant
100 bpm (chez trois sur six sujets). Des doses multiples de mirabegron allant jusqu’à
300 mg chaque jour administrées à des volontaires en bonne santé pendant dix jours ont
donné lieu à une accélération de la fréquence du pouls et de la pression systolique. Un
surdosage devrait être traité selon les symptômes et par un traitement de soutien. En cas
de surdose, il est recommandé de surveiller la fréquence du pouls, la pression artérielle,
et d’effectuer une surveillance par ÉCG.
En cas de surdosage du médicament soupçonné, communiquez avec le centre
antipoison de votre région.
7
Produit inscrit sur la Liste de médicaments d’exception du Québec
Code
GU33
Pour
le
v é s ic t ra it e m e
a le
nt
q u i l’ p o u r le s d e l’hy p e
t o lé r ox y b u t y np e r s o n n e ra c t iv it é
ée, c
s che
in e e
o
o u in n t r e - in d s t m a l z
iq u é
ef fic
e
a ce.
Vesicare
Aidez vos patients qui souffrent
d’hyperactivité vésicale à faire
face aux désagréments causés
par l’impériosité.
RÉDUCTION DES SYMPTÔMES D’HV APRÈS 12 SEMAINES1
Vesicare 5 mg/10 mg a permis d’observer, par période de
24 heures, une réduction des mictions similaire à celle
constatée avec la toltérodine LP 4 mg1
• L’effet indésirable le plus fréquemment mentionné était :
La sécheresse buccale : 30 % p/r à 24 %, respectivement; p < 0,052
La constipation : 6,4 % p/r à 2,5 %, respectivement; p < 0,052
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-2,45
-2,24
p = 0,004
-3,0
ANALYSE DE NON-INFÉRIORITÉ
CRITÈRES DE JUGEMENT SECONDAIRES
Les taux d’abandons attribuables à des effets indésirables
ont été de 3,5 % et 3,0 %, respectivement, pour Vesicare
5 mg/10 mg et la toltérodine LP 4 mg1,2
-0,5
CRITÈRE DE JUGEMENT PRINCIPAL
• Impériosité : - 47 % (- 2,85) p/r à - 41 % (- 2,42), respectivement
• Incontinence par impériosité : - 61 % (- 1,42) p/r à - 39 % (- 0,83),
respectivement
Variation moyenne par rapport au départ
0,0
Vesicare 5 mg/10 mg a permis d’observer, p/r aux valeurs de
départ, une plus forte réduction des épisodes d’impériosité
et d’incontinence par impériosité que la toltérodine LP 4 mg1
Épisodes
d’incontinence par
impériosité/
24 heures
Épisodes
d’impériosité/
24 heures
Mictions/
24 heures
-2,85
-2,42
-1,42
-0,83
Épisodes
d’incontinence/
24 heures
-1,60
-1,11
Épisodes
de nycturie/
24 heures
-0,71
-0,63
p = 0,730
p = 0,001
p = 0,006
Vesicare 5 mg/10 mg 1x/j (n = 578)
Toltérodine LP 4mg 1x/j (n = 599)
p = 0,035
ANALYSE DE SUPÉRIORITÉ
D’après Chapple et al., 2005. Essai de non-infériorité de 12 semaines, prospectif, à double insu, contre double placebo, à deux bras, en groupes parallèles, mené sur des patients
atteints d’HV. Après une période de pré-inclusion de 2 semaines à simple insu avec placebo, les sujets ont été randomisés pour recevoir soit Vesicare 5 mg x 1/j, soit de la toltérodine
LP 4 mg x 1/j. Après 4 semaines de traitement, les patients pouvaient soit continuer de recevoir leur dose initiale, soit demander une augmentation de dose. Cependant, quelle qu’ait
été la décision prise au sujet de la dose (la technique du double placebo ayant été appliquée du début à la fin), seuls les patients traités par Vesicare ont reçu une dose plus forte,
soit de 10 mg au lieu de 5 mg x 1/j, selon les indications relatives à l’administration du produit (une augmentation de la dose n’a pas été approuvée dans le cas de la toltérodine LP).
INDICATIONS : Vesicare (succinate de solifénacine) est indiqué dans le traitement
de l’hyperactivité vésicale chez l’adulte, caractérisée par des symptômes
d’incontinence par impériosité, d’urgence mictionnelle et de pollakiurie.
L’innocuité et l’efficacité de Vesicare chez l’enfant n’ont pas été établies.
CONTRE-INDICATIONS : Patients souffrant de rétention urinaire, de
gastroparésie ou d’un glaucome à angle fermé, ou sous dialyse. Patients
présentant une hypersensibilité au médicament ou à l’un quelconque de
ses ingrédients ou de l’un des composants du contenant.
MISES EN GARDE : Chez les femmes en âge de procréer, le traitement ne
peut être envisagé que si elles utilisent une contraception adéquate.
ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES : Les événements indésirables attendus des
antimuscariniques sont la sécheresse de la bouche, la constipation, une
vision trouble (anomalies de l’accommodation), la rétention urinaire et
la sécheresse oculaire. Les événements indésirables les plus fréquemment
signalés chez les patients traités par Vesicare sont la sécheresse de
la bouche et la constipation; leur incidence a été la plus élevée dans le
groupe ayant reçu la dose de 10 mg (27,6 % et 13,4 %, respectivement),
comparativement au groupe ayant reçu la dose de 5 mg (10,9 % et 5,4 %,
respectivement) ou un placebo (4,2 % et 2,9 %, respectivement).
Références : 1. Chapple CR, et al. Eur Urol 2005;48:464-470. 2. Chapple CR, et al. Eur Urol
2006;49:187-190.
Aide à maîtriser les épisodes d’impériosité
VesicareMD est une marque déposée d’Astellas Pharma Canada, Inc.
Veuillez consulter le Résumé des renseignements
posologiques et les paramètres des études à la page 9-10
xxxx
Résumé des renseignements
posologiques
Critères de sélection des patients
CLASSIFICATION THÉRAPEUTIQUE :
Antispasmodique urinaire
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE : VESICARE
(succinate de solifénacine) est indiqué pour le traitement
de l’hyperactivité vésicale chez l’adulte qui présente des
symptômes d’incontinence urinaire par impériosités vésicales,
d'urgence mictionnelle et de pollakiurie.
Gériatrie : Lors d’études cliniques contrôlées par placebo,
une innocuité et une efficacité similaires ont été observées
entre les patients âgés (623 patients * 65 ans et 189 patients
* 75 ans) et les patients plus jeunes (1 188 patients < 65 ans)
traités au moyen de VESICARE.
Pédiatrie : L’innocuité et l'efficacité chez l'enfant n'ont pas
encore été établies.
CONTRE-INDICATIONS
Patients qui souffrent de rétention urinaire, qui dépendent de
la dialyse, qui souffrent de gastroparésie ou d'un glaucome à
angle étroit. Patients qui sont hypersensibles à ce médicament,
à l'un ou l'autre des ingrédients de la préparation ou à un
élément de son contenant.
Populations particulières
Pour usage au sein des populations particulières, voir MISES EN
GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières.
Renseignements relatifs
à l’innocuité
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Généralités : VESICARE, comme les autres médicaments
anticholinergiques, doit être administré avec prudence aux
patients qui ont de la difficulté à transpirer afin de réduire
le risque de prostration due à la chaleur et aux patients qui
présentent une obstruction vésicale en raison du risque de
rétention urinaire. VESICARE peut occasionner une vision
trouble. Les patients doivent être avisés de faire preuve de
circonspection s'ils doivent conduire ou opérer de la machinerie,
tant qu'ils n'auront pas déterminé l'effet du médicament sur
leur vision.
On a rapporté un œdème angioneurotique atteignant le
visage, les lèvres, la langue, ou le larynx avec la solifénacine.
Dans certains cas, l’angioedème a eu lieu après la première
dose. L’angioedème associé à l’enflure des voies respiratoires
supérieures peut mettre la vie en danger. Si la langue,
l’hypopharynx ou le larynx sont atteints, vous devriez
promptement cesser de prendre la solifénacine et un traitement
et/ou les mesures nécessaires devraient être prises afin de
dégager les voies aériennes.
Une réaction anaphylactique a été rapportée chez certains
patients traités au VESICARE. Chez les patients développant
des réactions anaphylactiques, il faut immédiatement cesser le
traitement par VESICARE et un traitement et/ou les mesures
nécessaires devraient être prises afin de dégager les voies
aériennes.
Surveillance et essais de laboratoire : Il peut être
approprié de vérifier l'intervalle QT/QTc et/ou les taux
d'électrolytes sériques chez les patients à risque élevé qui
reçoivent VESICARE, tels que : les patients dont on sait qu'ils
présentent un allongement congénital ou acquis de l'intervalle
QT/QTc ou des troubles electrolytiques; les patients qui
prennent des médicaments ayant été associés à un allongement
de l'intervalle QT/QTc et/ou à la torsade de pointe, comme les
antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide)
ou de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol), ou les patients qui
prennent de puissants inhibiteurs du CYP3A4.
Cardiovasculaire : Une étude sur l'effet de la solifénacine
sur l'intervalle QT a été effectuée auprès de 76 femmes en
bonne santé. L'effet sur l'allongement de l'intervalle QTc a
semblé plus grand avec la dose de 30 mg qu'avec la dose de
10 mg de solifénacine. Même si l'effet de la dose plus forte de
solifénacine (trois fois la dose thérapeutique maximum) étudiée
n'a pas semblé aussi marqué que celui de l’agent témoin
moxifloxacine à sa dose thérapeutique, il y a eu recoupement
au niveau de l'intervalle de confiance. Cette étude n'était pas
conçue pour effectuer une comparaison statistique directe entre
les médicaments ou entre les doses. Cette observation doit entrer
en ligne de compte lors de décisions cliniques concernant la
prescription de VESICARE à des patients qui ont des antécédents
avérés d'allongement du QT ou chez les patients qui prennent
des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. L'effet
de la solifénacine sur l'intervalle QTc chez les hommes n'a
pas fait l'objet d'études et la prudence s'impose lorsque l'on
extrapole les observations de cette étude aux patients de sexe
masculin. L'effet de la solifénacine sur l'intervalle QTc chez les
sujets âgés souffrant d'insuffisance rénale occulte (chez qui la
concentration plasmatique de la solifénacine risque d'être plus
élevée que chez les sujets plus jeunes) n'a pas fait l'objet
d'études. L’allongement du QT et des torsades de pointes ont été
observés chez les patients présentant des facteurs de risques tels
le syndrome préexistant du QT long et l’hypokaliémie.
Gastro-intestinal : VESICARE, comme les autres
anticholinergiques, doit être utilisé avec prudence chez les
patients qui présentent un ralentissement de leur motilité
gastro-intestinale.
Hépatique : VESICARE doit être utilisé avec prudence chez
les patients qui présentent une fonction hépatique ralentie.
Les doses de VESICARE supérieures à 5 mg ne sont pas
recommandées chez les patients qui souffrent de dysfonction
hépatique modérée (Child-Pugh B). VESICARE n'est pas
recommandé chez les patients qui souffrent d'insuffisance
hépatique grave (Child-Pugh C). (Voir POSOLOGIE ET
ADMINISTRATION et EFFETS INDÉSIRABLES).
Rénal : Utiliser avec prudence chez les patients qui souffrent
de dysfonction rénale. Les doses de VESICARE supérieures
à 5 mg ne sont pas recommandées chez les patients qui
souffrent d'insuffisance rénale grave (CLcr < 30 mL/min). (Voir
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). VESICARE est contre-indiqué
chez les patients qui dépendent de la dialyse (voir CONTREINDICATIONS).
Fonction sexuelle/reproduction : On ne dispose
d'aucune donnée clinique sur des femmes fertiles ayant
reçu un traitement prolongé par VESICARE. On ignore pour
l'instant à quel risque potentiel ces femmes sont exposées. Par
conséquent, VESICARE ne doit être utilisé durant la grossesse
que si les avantages escomptés pour la mère en justifient le
risque potentiel pour le foetus. Chez les femmes en âge de
procréer, le traitement ne peut être envisagé que si elles
utilisent une contraception adéquate.
Populations particulières
Femmes enceintes : Aucune étude pertinente et bien
contrôlée visant à évaluer les effets du succinate de solifénacine
auprès de femmes enceintes n'a été menée. Comme les études
de reproduction animale ne permettent pas toujours de prédire
la réponse humaine, VESICARE ne doit être administré à une
femme enceinte que si les bienfaits possibles justifient les
risques pour le foetus. Ce traitement peut être envisagé chez les
femmes en âge de procréer seulement si ces dernières utilisent
une méthode de contraception adéquate. L'effet de VESICARE
sur le travail et l'accouchement chez l'être humain n'a pas été
étudié.
Femmes qui allaitent : On ignore si la solifénacine est
excrétée dans le lait maternel chez l'être humain. Étant donné
que de nombreux médicaments le sont, VESICARE ne doit pas
être administré durant l'allaitement. Il faut décider soit de cesser
l'allaitement soit de cesser VESICARE chez les mères allaitantes.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament : Les
effets indésirables prévisibles des agents antimuscariniques sont
la sécheresse de la bouche, la constipation, la vision trouble
(anomalies de l'accommodation), la rétention urinaire et la
sécheresse oculaire. Les effets indésirables les plus fréquents
signalés chez les patients traités par VESICARE ont été la
sécheresse de la bouche et la constipation, et l'incidence de
ces effets secondaires a été plus élevée dans le groupe traité
au moyen de 10 mg que dans le groupe traité au moyen de
5 mg. Comparativement aux douze semaines de traitement
par VESICARE, l'incidence et la gravité des effets indésirables
ont été similaires chez les patients qui ont continué de prendre
le médicament pendant une période allant jusqu'à 12 mois.
Au chapitre des effets indésirables, la raison la plus souvent
invoquée pour cesser le traitement a été la sécheresse de la
bouche, 1,5 %.
Pour signaler une réaction inattendue ou grave à ce
médicament, vous pouvez en faire mention à Santé Canada au
1 866 234-2345, ou à Astellas Pharma Canada, Inc. au
1 888 338-1824.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aperçu : L'administration concomitante de ce produit
avec d'autres agents médicinaux dotés de propriétés
anticholinergiques pourrait donner lieu à des effets
thérapeutiques plus prononcés et à des réactions indésirables.
Un intervalle d'environ 1 semaine doit être prévu après
l'arrêt du traitement par VESICARE avant de débuter un
autre traitement anticholinergique. L'effet thérapeutique
de la solifénacine peut être atténué par l'administration
concomitante d'agonistes des récepteurs cholinergiques.
La solifénacine peut réduire l'effet des produits médicinaux
qui stimulent le motilité du tractus digestif, comme le
métoclopramide.
Médicaments métabolisés par le cytochrome P450 :
À des concentrations thérapeutiques, la solifénacine n'inhibe
pas les CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ni le 3A4 dérivés de
microsomes hépatiques humains.
Inhibiteurs du CYP3A4 : Des études sur le métabolisme
du médicament in vitro ont montré que la solifénacine est
un substrat du CYP3A4. Des inducteurs ou des inhibiteurs
du CYP3A4 peuvent modifier la pharmacocinétique de la
solifénacine. Par conséquent, la dose de solifénacine doit
être maintenue ou ramenée à 5 mg par jour pendant que les
patients prennent un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme le
kétoconazole, la clarithromycine, l'érythromycine, le diclofénac,
la néfazodone, le vérapamil et d’autres.
Administration
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques :
Modifications posologiques en présence
d'insuffisance rénale : Chez les patients qui souffrent
d'insuffisance rénale grave (CLcr < 30 mL/min), une dose
quotidienne de VESICARE supérieure à 5 mg n'est pas
recommandée. VESICARE est contre-indiqué chez les patients
qui dépendent de la dialyse (voir CONTRE-INDICATIONS).
Modifications
posologiques
en
présence
d'insuffisance hépatique : Chez les patients qui souffrent
de dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh B), une
dose quotidienne de VESICARE supérieure à 5 mg n'est pas
recommandée. L'utilisation de VESICARE chez des patients qui
souffrent d'insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) n'est
pas recommandée.
Modifications posologiques lors de l'administration
d'inhibiteurs du CYP3A4 : Lors de l’administration de
doses thérapeutiques de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs
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puissants du CYP3A4, la dose quotidienne de VESICARE devrait
être maintenue ou ramenée à 5 mg par jour.
Dose recommandée et modification posologique : La
dose recommandée de VESICARE est de 5 mg, une fois par jour.
Si la dose de 5 mg est bien tolérée, elle peut être augmentée
à 10 mg, une fois par jour. VESICARE doit être pris avec des
liquides et avalé entier. VESICARE peut être administré avec ou
sans aliments, sans égard aux repas. L'effet maximum peut
être déterminé après quatre semaines de traitement au plus tôt.
Dose oubliée : Si une dose est oubliée, le prochain comprimé
doit être pris comme prévu. Les doses ne doivent pas être
doublées pour compenser une dose oubliée.
Références des études
1. Chapple CR, et al. Eur Urol 2005; 45: 464- 470.
2. Chapple CR, et al. Eur Urol 2006; 49: 157-190.
RENSEIGNEMENTS SUPPLEMENTAIRES SUR LE
PRODUIT
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Fonction sexuelle/reproduction
Lors d'une étude de toxicité de 13 semaines chez des souris auxquelles on a administré
400 mg/kg/jour (15 fois l'exposition à la dose humaine maximum recommandée
[DHMR]) de succinate de solifénacine et lors d'une étude de toxicité de 26 semaines
chez des rats traités au moyen de 30 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition a la DHMR)
ou plus de succinate de solifénacine, une dégénérescence folliculaire/réduction du corps
jaune dans les ovaires et/ou une atrophie utérine ont été observées chez les animaux
de sexe féminin qui sont décédés ou qui ont été sacrifiés in extremis. Un poids utérin
faible et une immaturité utérine ont été observés chez des chiennes traitées au moyen de
3 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition à la DHMR) ou plus de succinate de solifénacine lors
d'une étude de toxicité de 13 semaines.
Le succinate de solifénacine n'a exercé aucun effet sur la fonction reproductive, sur la
fécondité ou le développement embryonnaire précoce du fœtus de souris mâles et femelles
traitées au moyen de 250 mg/kg/jour (13 fois l'exposition à la MRHD) de succinate de
solifénacine pendant 4 et 2 semaines, respectivement, chez des rats mâles traités au
moyen de 50 mg/kg/jour (< 1 fois l'exposition à la DHMR) pendant 4 semaines et
chez des rates traitées au moyen de 100 mg/kg/jour (1,7 fois l'exposition à la DHMR)
pendant 2 semaines.
Populations particulières
Femmes enceintes : Des études de reproduction ont été effectuées chez des souris, des
rats et des lapins. Après l'administration de succinate de solifénacine marqué au 14C à des
souris gravides, des éléments du médicament ont franchi la barrière placentaire. Aucune
embryotoxicité ni tératogénicité n'ont été observées chez les souris traitées au moyen de
30 mg/kg/jour (1,2 fois l'exposition à la dose humaine maximum recommandée
[DHMR]). L'administration de succinate de solifénacine à des souris gravides, à raison de
100 mg/kg/jour et plus (3,6 fois l'exposition à la DHMR), durant la période importante
de développement des organes a donné lieu à une diminution de la masse corporelle des
fœtus. L'administration de 250 mg/kg/jour (7,9 fois l'exposition à la DHMR) à des
souris gravides a donné lieu à une incidence accrue de fissures palatines. Les expositions
in utero et par l'allaitement à des doses maternelles de succinate de solifénacine de
100 mg/kg/jour et plus (3,6 fois l'exposition à la DHMR) a donné lieu à une survie
périnatale et post-natale réduite, à des réductions du gain pondéral et à un retard
du développement physique (ouverture des yeux et du vagin). Une augmentation
du pourcentage des rejetons de sexe masculin a aussi été observée dans les portées
provenant des rejetons exposés à des doses maternelles de 250 mg/kg/jour. Aucun
effet embryotoxique n'a été observé chez des rats jusqu'à 50 mg/kg/jour (< 1 fois
l'exposition à la DHMR) ou chez des lapins jusqu'à 50 mg/kg/jour (1,8 fois l'exposition
à la DHMR). On n'a noté aucun effet sur la mise bas naturelle chez la souris traitée
au moyen de 30 mg/kg/jour (1,2 fois l'exposition à la DHMR). L'administration de
succinate de solifénacine à raison de 100 mg/kg/jour (3,6 fois l'exposition à la DHMR)
ou plus a fait augmenter la mortalité périnatale des rejetons.
Femmes qui allaitent : Lors de l'administration orale de succinate de solifénacine
marqué au 14C à des souris allaitantes, la radioactivité a été décelée dans le lait maternel.
On n'a noté aucun effet indésirable chez les souris traitées au moyen de 30 mg/kg/
jour (1,2 fois l'exposition à la dose humaine maximum recommandée [DHMR]). Les
rejetons des souris femelles traitées au moyen de 100 mg/kg/jour (3,6 fois l'exposition
à la DHMR) ou plus ont présenté une réduction de leur masse corporelle, une mortalité
post-partum ou un retard des réflexes et du développement physique durant la période
d'allaitement.
EFFETS INDÉSIRABLES
Effets indésirables du médicament lors des essais cliniques
Tableau 1 : Pourcentage de patients présentant des réactions indésirables liées au
traitement, excédant le taux lié au placebo et signalées chez 1 % ou plus des sujets lors
d'essais déterminants combinés
SYSTÈME ORGANE CLASSE
Terme MedDRA préféré
Nombre de patients
Placebo VESICARE VESICARE
(%)
5 mg (%) 10 mg (%)
Tableau 2 : Interactions médicament-médicament potentielles étudiées
Nom du
Réf. Effet
médicament
Digoxine
EC
Aucun effet significatif sur
la pharmacocinétique de la
digoxine chez les sujets en
bonne santé
Kétoconazole
EC
 solifénacine
La Cmax moyenne et l’ASC de
la solifénacine ont augmenté
selon un facteur de 1,5 et de
2,7, respectivement.
Contraceptifs
oraux
EC
Aucun effet significatif sur la
concentration plasmatique
des contraceptifs oraux
combinés (éthinylestradiol/
lévonorgestrel).
Warfarine
EC
Aucun effet significatif sur
la pharmacocinétique de
la R-warfarine ou de la
S-warfarine.
Commentaires cliniques
1 216
578
1 233
634
265
773
Troubles oculaires
Vision trouble
Sécheresse oculaire NSA
1,8
0,6
3,8
0,3
4,8
1,6
Troubles digestifs
Sécheresse de la bouche
Constipation
Nausées
Dyspepsie
Douleurs abdominales hautes
Vomissements NSA
4,2
2,9
2,0
1,0
1,0
0,9
10,9
5,4
1,7
1,4
1,9
0,2
27,6
13,4
3,3
3,9
1,2
1,1
Malaises généraux et problèmes
au point d’administration
Fatigue
OEdème aux membres inférieurs
1,1
0,7
1,0
0,3
2,1
1,1
EC = Essai clinique
Infections et infestations
Infection urinaire NSA
Influenza
Pharyngite NSA
2,8
1,3
1,0
2,8
2,2
0,3
4,8
0,9
1,1
Interactions médicament-herbes médicinales : Les interactions avec les produits
dérivés de plantes médicinales n'ont pas été établies et la prudence s'impose si de tels
agents sont utilisés par les patients.
Troubles du système nerveux
Étourdissements
1,8
1,9
1,8
Interactions du médicament avec les essais de laboratoire : Les interactions
avec les essais de laboratoire n'ont pas fait l'objet de recherche.
Troubles psychiatriques
Dépression NSA
0,8
1,2
0,8
Troubles rénaux et urinaires
Rétention urinaire
0,6
0
1,4
Troubles respiratoires,
thoraciques et médiastinaux
Toux
0,2
0,2
1,1
Troubles vasculaires
Hypertension NSA
0,6
1,4
0,5
Nombre de patients ayant manifesté des
effets indésirables liés au traitement
Un jeune sujet de sexe masculin a présenté une augmentation réversible de ses taux
d'enzymes hépatiques après une seule dose de solifénacine lors d'une étude de phase I.
Bien que le lien de cause à effet n'ait pas été établi, il faut porter une attention spéciale
aux sujets qui développent des anomalies à leurs tests de fonction hépatique après avoir
débuté un traitement par solifénacine et faut envisager l'arrêt du traitement, selon le cas.
Effets indésirables signalés après la commercialisation : Outre les effets
indésirables observés lors des essais cliniques, les effets suivants ont été signalés en lien
avec l'utilisation de VESICARE depuis sa commercialisation à l'échelle mondiale, bien que
l'on n'ait pas toujours pu en confirmer la fréquence ou le lien causal avec VESICARE.
Général : œdème périphérique
Cardiovasculaire : torsades de pointes
Troubles de l’oeil : glaucome
Gastrointestinal : reflux gastro-oesophagien pathologique, iléus, vomissements
Hépatobiliaire : troubles hépatiques caractérisés principalement par des résultats
anormaux aux tests de la fonction hépatique : AST (aspartate aminotransférase), ALT
(alanine aminotransférase), GGT (gamma-glutamyl transférase)
Système immunitaire : réaction anaphylactique et réactions d’hypersensibilité
incluant éruptions cutanées, prurit et urticaire
Investigations : allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme
Métabolisme et nutrition : perte d’appétit et hyperkaliémie
Système nerveux : étourdissement, maux de tête et somnolence
Psychiatrique : état confusionnel, délire, désorientation et hallucination
Rénal et urinaire : insuffisance rénale et rétention urinaire
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : dysphonie
Peau et tissus sous-cutanés : angio-œdème avec obstruction des voies respiratoires,
dermatite exfoliative, érythème polymorphe
Il est recommandé de ne pas
excéder une dose quotidienne
de 5 mg de VESICARE lorsqu’il
est administré avec des doses
thérapeutiques de kétoconazole
ou d’autres puissants inhibiteurs
du CYP3A4.
Interactions médicament-aliments : L'ingestion concomitante de jus de
pamplemousse et de VESICARE pourrait augmenter les taux sériques de solifénacine.
SURDOSAGE
Aigu : Le surdosage par VESICARE peut éventuellement donner lieu à de sévères effets
anticholinergiques et doit être traité en conséquence. La dose de succinate de solifénacine
la plus élevée qui ait été administrée accidentellement à un seul patient a été de 280 mg
sur une période de 5 heures, dose qui a eu une incidence sur l’état mental. Le patient a
reçu un traitement au charbon et s’est rétabli sans séquelles.
Chronique : Des effets indésirables anticholinergiques intolérables (pupilles fixes et
dilatées, vision trouble, échec du test talon-orteils, tremblements et sécheresse de la peau)
sont survenus au jour 3 chez des volontaires normaux qui prenaient 50 mg par jour (5 fois
la dose thérapeutique maximum recommandée) et sont rentrés dans l’ordre dans les sept
jours suivants l’arrêt du médicament.
Traitement du surdosage : Dans l’éventualité d’un cas de surdosage avec VESICARE,
il faut traiter par lavage gastrique et autres mesures de soutien des fonctions vitales. Une
surveillance ÉCG est également recommandée.
En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison
de votre region.
La monographie du produit est disponible sur demande.
Astellas Pharma Canada, Inc.
675 Cochrane Drive, bureau 500
Markham, ON
L3R 0B8
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Interactions médicament-médicament : La solifénacine est métabolisée par
le CYP3A4. L'administration simultanée de kétoconazole (200 mg/jour), un puissant
inhibiteur du CYP3A4, a donné lieu à une augmentation du double de l'ASC de la
solifénacine, alors qu'une dose de 400 mg/jour de kétoconazole a donné lieu à une
augmentation du triple de l'ASC de la solifénacine. Par conséquent, la dose maximum de
VESICARE doit être limitée à 5 mg lorsqu'il est utilisé simultanément avec le kétoconazole
ou aux doses thérapeutiques d'autres puissants inhibiteurs du CYP3A4.
VESICARE a été évalué sur le plan de l'innocuité chez 1 811 patients dans le cadre d'essais
randomisés et contrôlés par placebo. Lors des quatre essais cliniques à double insu d'une
durée de 12 semaines, on a noté trois réactions indésirables intestinales graves chez des
patients, tous traités au moyen de VESICARE à raison de 10 mg (fécalome, obstruction
du côlon et obstruction intestinale). Le taux global d'incidents indésirables graves lors des
essais à double insu a été de 2 %. Le tableau 1 dresse la liste des réactions indésirables,
peu importe leur lien de cause à effet, qui ont été signalés lors des essais randomisés
contrôlés par placebo, selon une incidence supérieure à celle du placebo et chez 1 % ou
plus des patients traités au moyen de VESICARE à raison de 5 ou 10 mg une fois par jour
pendant une période allant jusqu'à 12 semaines.
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