JL Faillie, G Mercier

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MB6 ‐ "Épidémiologie ‐ Recherche clinique "
Année Universitaire 2011-2012
PLAN • Épidémiologie : définitions
• Types d’études épidémiologiques
• Épidémiologie descriptive É idé i l i d
i ti
Épidémiologie – Enquêtes transversales de prévalence
Types d'études observationnelles
– Enquêtes de cohorte descriptive
• Épidémiologie analytique / étiologique – Facteur de risque
– Enquêtes de cohorte exposé / non exposé et Risque Relatif
q
p
/
p
q
MB6
2011‐2012
– Enquêtes cas / témoins et Odds Ratio
– Avantages et inconvénients des enquêtes exposé / non exposé et cas / témoins
• Niveaux de preuve des études épidémiologiques
Épidémiologie : définition
Épidémiologie : définition
• Historique
• Définition générale :
– avant 1950: Étude des épidémies
• augmentation soudaine et localisée du nombre de cas
– à partir de 1950
à
ti d 1950
• problème: augmentation progressive mais persistante des cancers broncho‐
pulmonaires depuis 1930
• 2 études par Doll & Hill concernant le rôle du tabac dans la survenue des cancers BP (première publication en 1950)
• étude 1 – un des prototypes des enquêtes cas‐témoins
– 1500 cas # 1500 témoins, mêmes age et sexe
1500 cas # 1500 témoins mêmes age et sexe
• étude 2 (1951‐1954)
– première étude prospective
– 40000 médecins en UK suivis pendant 2 ans
– comparaison de fréquence des cancers BP entre fumeurs et non‐
fumeurs
– étude de la fréquence et de la répartition dans le temps et dans l’espace
– des problèmes de santé dans les populations humaines
– et des déterminants
t d dét
i
t de ces problèmes
d
blè
• 2 champs d’application :
– épidémiologie de population (ou « classique ») : études épidémiologiques en population générale en vue d’élaborer des stratégies en santé publique
– épidémiologie clinique (ou « recherche clinique ») : études épidémiologiques sur des population de patients en vue d’améliorer la prise de décision du médecin face à son patient
face à son patient
• 3 branches :
– épidémiologie descriptive
– épidémiologie analytique ou étiologique
– épidémiologie évaluative
(Mise ligne 22/09/12 – LIPCOM-RM)
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
Épidémiologie : rôles
Descriptif
É idé i l i d
Épidémiologie de Ré
Répartition et ii
population (population fréquence d’une générale)
maladie
Notion d’échantillonnage
Analytique / étiologique
Évaluatif
Recherche de R
h h d
facteurs de risque
É l i d’ i
Évaluation d’action de santé publique (action de prévention, de dépistage …)
Epidémiologie clinique Nosographie de la Recherche de maladie
facteurs facteurs
(patients)
pronostiques
Évaluation de: •Méthodes
•Méthodes diagnostiques
•Méthodes thérapeutiques
Les enquêtes épidémiologiques sont souvent réalisées sur un échantillon de la population cible.
• La représentativité de l’échantillon par rapport à la population cible est fondamentale :
fondamentale : • échantillonnage par tirage au sort : seule méthode qui peut « garantir » la représentativité d’un échantillon
• à partir d’une liste exhaustive de la population cible • Problèmes : aucune liste n’est complète en population générale et problème des non répondeurs : risque de biais de sélection
• Les indicateurs (prévalence, incidence, RR, OR…) calculés sur ces échantillons sont des estimations
des estimations :
• toujours présentés avec leur intervalle de confiance à 95%. • IC‐95% : intervalle dans lequel la grandeur que l’on étudie a de fortes chances (95%) de se situer au sein de la population dont est extrait l’échantillon. Exemple : Prévalence de l’insuffisance rénale chronique aux USA en 2004 :
13.1% [IC 95% :12.0%‐14.1%]
Typologie des études épidémiologiques
PLAN • Selon la procédure :
–Expérimentale (« interventionnelle »): intervention appliquée à des sujets sélectionnés selon une procédure déterminée par l’expérimentateur
• Épidémiologie : définitions
–Observationnelle : pas d’intervention
i ti
• Selon la finalité :
– Enquêtes transversales de prévalence
– Descriptive : prévalence, incidence – Enquêtes de cohorte descriptive
– Étiologique : étude des facteurs de risque ou pronostiques
– Évaluative : comparaison de procédures
• Épidémiologie analytique / étiologique • Selon la chronologie du recueil des données :
– Facteur de risque
q
p
/
p
q
– Avantages et inconvénient des enquêtes exposé / non exposé et cas / témoins
– Transversale ou Longitudinale : selon si le recueil d’information à lieu lors d’un jour donné ou lors de visites successives (suivi)
jour donné ou lors de visites successives (suivi)
– Rétrospective ou Prospective : recueil d’information dans le passé ou lors d’un suivi dans le temps
• Selon la méthodologie
Essai thérapeutique ou cohorte ou cas‐témoin, mono ou multicentrique, nationale ou internationale, randomisée ou non, en ouvert ou simple/double aveugle, en intention de traiter ou per protocol…
Typologie des études épidémiologiques
PLAN Intervention ou contrôle de l’exposition
Non
Oui
Études observationnelles
Études expérimentales
i ti
Études descriptives
Fréquence et répartition d’un état de santé
Études d’évaluation de procédures :
Études analytiques / étiologiques
Recherche de facteurs de risque / facteurs pronostiques
Enquêtes de prévalence T
Transversales uniques
l
i
ou répétées
Enquêtes d’incidence
(cohorte descriptive) Longitudinales – Enquêtes transversales de prévalence
• Épidémiologie analytique / étiologique ‐ diagnostiques :
Études diagnostiques
Enquêtes cas‐témoins
Retrospectives
– Facteur de risque
q
p
/
p
q
‐ thérapeutiques :
Essais thérapeutiques
Enquêtes de cohorte exposés – non exposés
‐ Historique/rétrospectives
‐ Historico‐prospectives
‐ Prospectives
‐ d’intervention en santé publique :
Études avant/après
Études ici/ailleurs
Épidémiologie descriptive
Enquête transversale de prévalence
• Objectifs
– Étude de la fréquence et de la répartition des problèmes de Santé dans une population définie
Passé
– Étude des variations de fréquence selon
Présent
• les caractéristiques des personnes (age, sexe, profession)
• la répartition géographique
• les évolutions dans le temps
– Elaboration d’hypothèses étiologiques
Enquête transversale
(cross sectionnal study)
(cross sectionnal study)
• Méthodes
Méth d
–Enquêtes transversales ou enquêtes de prévalence
–Enquêtes de cohorte descriptives (incidence)
Futur
Principe
• Avantages :
• « un jour donné » (période brève, pas de suivi des patients),
• sur échantillon représentatif d’une population bien définie
• Recueil d ’information :
– sur la présence ou l
sur la présence ou l’absence
absence de M : prévalence
de M : prévalence
– sur des caractéristiques autres (socio‐démographiques, exposition à différents facteurs) : hypothèses d’association maladie‐tiers facteurs
Prévalence Nombre de cas d’une maladie dans une population au temps T
Effectif total de la population au temps T
• Traduit la probabilité globale qu’un individu de la population soit malade au moment T
• Outil de planification sanitaire : prévoir les moyens de prise en charge d’une maladie
• Exemple : prévalence maladie de Behçet en France en 2008 (/100.000) 28.7 (IC 95% : 19,4–40,5)
– Facile à mettre en place, peu coûteuse, durée courte
– Estimation de la prévalence et permet de générer des hypothèses étiologiques : à confirmer par des études analytiques ou expérimentales
gq
p
y q
p
• Inconvénients :
– Image instantanée : pas d’estimation d’incidence
– Pas toujours bon indicateur de santé à l’inverse de l’incidence : une augmentation de prévalence peut être due à une augmentation d’incidence ou à l’augmentation de la durée de survie d’une maladie – Pas de prise en compte de la chronologie : interprétation difficile des liens observés entre maladie et expositions
– Observation des seuls cas du moment : possibilité de biais de sélection si le fait d’être absent le jour de l’enquête est lié au phénomène étudié • Ex : Étude en milieu professionnel : Pathologie  arrêt d’activité  sous‐
estimation de la prévalence
Exemple : enquête transversale en milieu professionnel • Questionnaires détaillés envoyés aux 2800 employés d’une usine de fabrication de caoutchouc.
Passé
Présent
Futur
– bronchite chronique
– symptômes évocateurs d ’une BPCO
– Histoire professionnelle

Études transversales répétées
• Résultats : 4 postes associés à une prévalence + forte des symptômes respiratoires

• Hypothèse étiologique confirmée par études ultérieures: rôle du caoutchouc chauffé dans la genèse des symptômes respiratoires
La répétition des enquêtes de prévalence à différentes périodes permet de suivre l’évolution d’un problème de santé
Exemple : Étude de prévalence des infections nosocomiales (IN) au CHU de Montpellier
Recensement de l’ensemble des cas d’IN parmi les sujets hospitalisés dans les services de médecine, un jour donné, répété en 2005, 2006, 2007
Enquête de cohorte descriptive
Principe
• « Cohorte » désigne le ou les groupes de sujets suivis au cours du temps
• Ce sont toujours des études longitudinales
• Permet le calcul de l’incidence d’un problème de santé (symptôme, maladie, dé è )
décès)
Incidence 8,74%
Nombre de nouveaux cas dans une population pendant une période donnée
Effectif total de la population (au milieu de la période donnée)
5,69%
5,29%
• Traduit la probabilité globale qu’un individu de la population devienne malade pendant une période donnée
augmentation de l
de l’incidence
incidence dans une population est toujours péjorative
dans une population est toujours péjorative
• LL’augmentation
• Exemple : incidence de l’hépatites B en France en 2005 : 4,1 / 100 000 habitants (IC95% : 3,7‐4,5). 2005
2006
2007
• Pour comparer l’incidence de 2 populations en prenant en compte les différences d’âge et de sexe, on calcule les incidences standardisées sur l’âge et le sexe.
Enquête de cohorte descriptive
PLAN Cas particulier des courbes épidémiques : • Lors de l’investigation d’une épidémie, on réalise des courbes épidémiques représentant le taux d’attaque : incidence calculée sur un temps très court (1 jour, 1 semaine).
• Permet d’établir des hypothèses sur le mode de transmission et le temps d’incubation de l’agent causal.
i ti
q
p
/
p
q
Épidémiologie analytique / étiologique
Facteur de risque
Définition
Objectifs
• rechercher les causes des problèmes de santé
• analyse de l’association entre facteurs de risque et maladie
y
q
• Un facteur F est un facteur de risque pour une Maladie M si l ’exposition au facteur F modifie la probabilité d’apparition de la maladie M (incidence)
• définition du rôle de l’exposition à des facteurs pouvant jouer un rôle dans l’apparition d’un problème de santé
• Incidence (exposés à F)  Incidence (non exposés à F) Méthodes: 2 grands types d’enquêtes
• Quand la présence du facteur diminue la probabilité de survenue de la • enquêtes cohorte exposés ‐ non exposés
maladie, on parle de « facteur protecteur ».
– comparer la fréquence d’apparition de la maladie entre sujets e posés et s jets non e posés a facte rs
exposés et sujets non exposés aux facteurs
• enquêtes cas ‐ témoins
– comparaison de la fréquence de l’exposition aux facteurs entre sujets malades et sujets indemnes
Enquêtes de cohorte exposés / non exposés
Objectif
• Vérifier l’hypothèse d ’une relation entre l’exposition à un facteur de risque et la survenue d ’une maladie
Passé
Pi i
Principe
• Étude longitudinale = suivi des patients
– Seuls les sujets indemnes de la maladie étudiée sont inclus au départ
– Expositions et état de santé mesurés plusieurs fois pour chaque sujet à des dates successives
• Deux groupes définis par rapport au facteur étudié :
– les exposés au facteur de risque
– les non‐exposés au facteur de risque
les non‐exposés au facteur de risque
• Rechercher la survenue de nouveaux cas de la maladie • Comparaison de la fréquence de survenue de la maladie dans deux groupes de sujets.
• Estimation du Risque Relatif
Présent
Futur
Étude de cohorte prospective
E+
E = exposition
M = maladie
E‐
M+
M‐
M+
M
M‐
Exemple : Lien entre radiations ionisantes et leucémie. Un groupe de femmes traitées par radiothérapie pour traitement de cancers gynécologiques (E+) et un groupe sans radiothérapie (E‐)
Suivi chaque année pendant 10 ans pour étudier la survenue de leucémies dans chaque groupe (M)
Passé
Futur
Présent
E‐
M+
M+
M‐
M+
M+
E‐
M‐
Suivi
• Durée : en fonction du délai E/M (parfois long)
• La surveillance doit être identique dans les deux groupes (sinon risque de biais)
• Perdus de vue : biais de sélection si le motif est lié au facteur étudié (ex : dé è ) Il d i t êt dé it t i
décès). Ils doivent être décrits et pris en compte dans l’analyse
t d
l’ l
• Les modifications au cours du temps de l’exposition ou des méthodes diagnostiques peuvent entraîner des biais de mesure
Recueil des données
Standardisé
Interview par des enquêteurs formés au questionnaire de recueil
Ré li é i
Réalisé en insu (aveugle) de l’état d’exposition du sujet (
l ) d l’ét t d’
iti d
j t
Sinon risque de biais de mesure
Futur
Présent
E+
M‐
Exemple : Lien entre infection virale en début grossesse (E) et malformation (M) chez l’enfant à la naissance.
Interrogatoire des femmes au 3ème mois sur les éventuelles infections des 3 premiers mois (rétrospectif).
Suivi des mères chaque mois du 4ème mois de grossesse jusqu’à l’accouchement (prospectif) et recherche de malformations chez les enfants.
•
•
•
•
Passé
Étude de cohorte rétrospective
Ét
d d
h t ét
ti
(base de données historiques)
Ét d d
Étude de cohorte historico‐prospective
h t hi t i
ti
E+
M‐
Exemple : Étude du lien entre exposition à des substances toxiques (E) et survenue d’un cancer (M) dans une entreprise à partir de l'enregistrement de l'exposition et des pathologies sur une période définie (visite systématique annuelle de médecine du travail) Mesure d’association dans les enquêtes de cohorte
Malade
Non malade
Total
Exposé
a
b
a+b
Non exposé
c
d
c+d
Total
a+c
b+d
a+b+c+d
• Calcul de l’incidence de la maladie :
– chez les exposés :
a
M
I E  P  
 E  ab
– chez les non‐exposés :
c
M
I E  P  
 E  cd
• Calcul du risque relatif
C l ld i
l tif (RR) :
(RR)
= FORCE DE L'ASSOCIATION ENTRE LE FACTEUR ET LA MALADIE
RR 
a
IE
 a  b
c
IE
c  d
Risque Relatif
Equêtes exposés‐non exposés
Interprétation du Risque Relatif :
Risque Relatif
Equêtes exposés‐non exposés
Exemples :
• Facteur par lequel est multiplié le risque basal de survenue d’une maladie lorsqu’un facteur d’exposition est présent. – si RR = 1
Pas de lien entre l’exposition et la maladie
– si RR > 1
L’exposition constitue un risque
– si RR < 1
L’exposition est un facteur protecteur
• Le calcul du RR est une estimation. • Il doit toujours être présenté avec son intervalle de confiance à 95% : – Si l’IC95% ne contient pas contient la valeur 1, le lien entre le facteur et la maladie est statistiquement significatif. q
g
– Si l’IC95% contient la valeur 1, le facteur n’est pas statistiquement lié à la maladie :
• Si étude peu puissante  non interprétable : «Nous n’avons n'a pas mis en évidence d'association statistiquement significative entre l'exposition et la maladie »
• Si puissance suffisante (calcul NSN a priori) et absence de biais  le facteur n’est pas associé à la maladie
Radiations ionisantes et leucémie : RR 3 0 [IC95% 2 6 3,7]
RR = 3,0 [IC95% : 2,6 –
3 7]
Les RI sont un facteur de risque de leucémie. Le fait d’être exposé à des radiations ionisantes multiplie par 3 le risque de développer une leucémie.
Infection virale en début grossesse et malformation : RR = 1,5 [IC95% : 0,7 – 2,4] Il n’est pas mis en évidence de lien entre infection virale en début grossesse et malformation.
malformation
Activité physique quotidienne et surpoids :
RR = 0,5 [IC95% : 0,2 – 0,7] L’activité quotidienne est un facteur protecteur de surpoids. Elle diminue de moitié le risque de développer un surpoids.
Enquêtes cas / témoins
Objectif
Passé
• Vérifier l’hypothèse d’une relation entre l’exposition à un facteur de risque et la survenue d ’une maladie
Futur
Étude cas témoins ( rétrospective)
Étude cas témoins (=rétrospective)
Principe
• Étude rétrospective
• Comparaison de la fréquence de l’exposition au facteur de risque dans deux
groupes:
– les cas (atteints de la maladie)
– les témoins (indemnes de la maladie)
• Effectif des 2 groupes :
– Équilibré : 1 cas pour 1 témoin
– Déséquilibré : 1 cas pour 2 à 4 témoins (éviter au delà)
• On ne peut calculer l’incidence du fait que le point de départ est le diagnostic de la maladie donc dans l’absolu, on ne peut estimer le RR. Cependant si la maladie est rare ( <1% chez les non exposés au FR). On peut estimer le risque relatif grâce à l’Odds Ratio
Présent
E+
E‐
E+
E
E‐
M+ (cas)
M‐ (témoins)
Exemple : lien entre téléphone portable (E) et tumeurs cérébrales (M).
Les cas sont des patients atteints de tumeurs cérébrales, les témoins sont des personnes sans tumeur (tirés au sort sur les listes électorales). On compare la fréquence d’utilisation antérieure de téléphones portables dans les deux groupes.
Sélection des témoins
Sélection des cas
– Source de recrutement des cas:
• Tirage au sort sur une liste exhaustive de tous les cas : registre (rare)
• Recrutement hospitalier
– Définition précise de la maladie :
• Critères diagnostiques objectifs et validés (ex. diagnostic histologique)
• Préciser le lieu et la période du recrutement des cas • Préciser l’ancienneté : prendre des cas nouvellement diagnostiqués (cas incidents) permet de réduire les biais de sélection
– Le groupe des cas doit être représentatif des personnes atteintes de la maladie
• Le groupe des témoins doit être représentatif de la population d’où sont issus les cas
• Deux sources principalement :
– Population générale, témoins tirés au sort sur listes électorales, liste téléphonique P
l ti
é é l té i ti é
t
li t él t l li t télé h i
(random digit dialing)… mais il n’existe pas de liste exhaustive.
– Milieu hospitalier si les cas sont des patients hospitalisés. • Plus faciles d’accès
• Plus motivés
• Mais risque de biais de sélection si le motif d’hospitalisation lié au facteur étudié
Appariement
Technique permettant de sélectionner pour chaque cas un ou plusieurs témoins présentant des caractéristiques communes (âge, sexe ou autre facteur) permet de réduire les biais de confusion (cf cours spécifique)
Mesure d’association dans les enquêtes cas / témoin
Cas
Témoins
Exposition présente
a
b
Exposition absente
c
d
Total
a+c
b+d
Recueil des données
• Différents mode de recueil : sur dossier médicaux (souvent incomplets), par interview en f
face à face (++), par auto‐questionnaire, par téléphone, par courrier
àf
( )
i
i
élé h
i
• Recueil toujours rétrospectif : source d’erreur, biais de mémorisation possible (les cas se souviennent souvent mieux de leur exposition que les témoins)
• Doit être : – Standardisé (identique chez les cas et les témoins)
– Avec enquêteurs formés au questionnaire de recueil
Avec enquêteurs formés au questionnaire de recueil
– Réalisé en insu (aveugle) de l’état de santé du sujet On peut estimer le risque relatif sans connaître l’incidence mais en comparant la fréquence d’exposition dans les deux groupes
Calcul des fréquences d’exposition :
– chez cas : – chez témoins : FEK = a/(a+c)
FET = b/(b+d)
Estimation du RR par un paramètre qui correspond au « rapport des cotes » : l’Odds Ratio (OR)
• Sinon risque de biais de mesure
FE
OR

FE
K
T
1
 FE
K
1
 FE
T



ad
bc
Odds Ratio
Odds Ratio
L’OR est une bonne approximation du risque relatif si la maladie est rare Si la maladie est rare, l’OR s’interprète comme le RR :
• Facteur par lequel est multiplié le risque basal de survenue d’une maladie lorsque le facteur d’exposition est présent. – si OR = 1 Pas de lien entre l’exposition et la maladie
( <1% chez les non exposés au FR)
Démonstration
• Supposons que l’on connaisse la population totale : on peut calculer les incidence et le RR
M+
M‐
F+
A
B
F‐
C
D
RR 
A
A B
C
CD
– si OR > 1
L’exposition constitue un risque
– si OR < 1
L’exposition est un facteur protecteur
•
Le calcul de l’OR est une estimation. •
Il doit toujours être présenté avec son intervalle de confiance à 95% : – si l’IC95% ne contient pas contient la valeur 1, le lien entre le facteur et la maladie est significatif.
– si l’IC95% contient la valeur 1, le facteur n’est pas statistiquement lié à la maladie.
,
p
q
• Si étude peu puissante  non interprétable : «Nous n’avons n'a pas mis en évidence d'association statistiquement significative entre l'exposition et la maladie »
• Si la fréquence de la maladie est faible dans la population :
– A<<B et C<<D
– A+B  B et C+D  D
– Donc RR  (A/B)/(C/D) = AD/BC = OR
• Si puissance suffisante (calcul NSN a priori) et absence de biais  le facteur n’est pas associé à la maladie
Odds Ratio
Avantages et inconvénients des études de cohorte et cas témoin
Exemple :
Lien entre utilisation du téléphone portable (E) et tumeurs cérébrales (M) – OR=0,93 [IC95 %=0,69–1,27] – Il n’est pas mis en évidence de lien entre utilisation de téléphone portable et tumeurs cérébrales
Enquête exposé / non exposé
Enquête cas / témoin
Avantages
Avantages
• Étude des expositions rares
• Étude du FR sur plusieurs M Étude du FR sur plusieurs M
simultanément
• Calcul d’incidence
• Peu de biais
• Étude des maladies rares
• Étude des maladies à long délai Étude des maladies à long délai
d’apparition
• Étude de plusieurs E simultanément
• Durée courte (pas de suivi), coût moindre Inconvénients
Rem : l’utilisation d’enquête cas/témoin est particulièrement adaptée à l’étude de facteur de risque de cancer, le cancer étant une maladie « rare » et à long dél d’
délai d’apparition JL Faillie, G Mercier
• Étude longue et coûteuse (grand nombre de sujets à suivre
nombre de sujets à suivre régulièrement)
• Non adaptée aux maladies rares ou à long délai d’apparition
• Problème de suivi (perdus de vue, changement des expositions au cours du temps, modification des critères diagnostiques)
Inconvénients
• Pas de calcul d’incidence
• Biais de mesure (de mémorisation++, biais lié à l’enquêteur si pas d’aveugle)
biais lié à l’enquêteur si pas d’aveugle)
• Biais de sélection (représentativité des groupes, sélection des témoins difficile)
Niveaux de preuve PLAN • Épidémiologie : définitions
Hiérarchie des niveaux de preuve selon le type d’étude • Types d’études épidémiologiques
i ti
q
p
/
p
q
Niveaux de preuve JL Faillie, G Mercier
cas ou série de cas

étude transversale

étude cas‐témoins

é d d
étude de cohorte
h

essai contrôlé

JL Faillie, G Mercier

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