Rationnel

Eltrombopag chez des patients atteints
d’aplasie médullaire.
Résultats de l’enquête nationale rétrospective
Etienne Lengliné
Hématologie clinique
Hôpital Saint-Louis Paris
Journée du centre de référence
Aplasie médullaires 21/09/16
Plan
• Rationnel
• Patients et Méthodes
• Résultats
– Chez les patients réfractaires
– En association avec Thymoglobuline
– Première ligne , inéligible au SAL
– Toxicités
• Conclusions
Rationnel
•
•
Olnes et al. NEJM 2012
Desmond et al. Blood 2014
Rationnel
• 1 étude HK rétrospectif n=13 (Gill et al. BrJH 2016 )
• 9 essais en cours (clinicaltrial.gov le 20/9/2016)
NCT Number
Title
Sponsor
Age Phases N Début
University of
Utah
>18
Phase 2 13
NCT01328587 Eltrombopag for Moderate Aplastic Anemia
NIH
>2
Phase 2 38 mars-11
NCT01891994 Extended Dosing With Eltrombopag for Severe Aplastic Anemia
NIH
2-100 Phase 2 60
juin-13
Novartis
18-79 Phase 2 21
juil-14
NCT01703169 Efficacy and Safety of Eltrombopag In Patients With Severe and Very Severe Aplastic Anemia
NCT02148133
A Study to Assess the Safety and Efficacy of Eltrombopag in Japanese Subjects With Refractory,
Moderate or More Severe Aplastic Anemia
NCT02773225 Efficacy and Safety of Eltrombopag + CSA in Patients With Moderate Aplastic Anemia (EMAA)
NCT01623167 Eltrombopag With Standard Immunosuppression for Severe Aplastic Anemia
NCT00922883
A Pilot Study of a Thrombopoietin-Receptor Agonist (TPO-R Agonist), Eltrombopag, in
Aplastic Anemia Patients With Immunosuppressive-Therapy Refractory Thrombocytopenia
NCT02099747 hATG+CsA vs hATG+CsA+Eltrombopag for SAA
NCT02404025
Eltrombopag in Combination With Rabbit Anti-thymocyte Globulin/Cyclosporine A in Naive
Aplastic Anemia (AA) Subjects
• Données de la vraie vie ?
nov-12
Univ. of Ulm
>18
Phase 3 116 mars-15
NIH
>2
Phase 2 150 juin-12
NIH
>12
Phase 2 44 mai-09
EBMT
>15
Phase 3 200 mai-15
Novartis
18-75 Phase 2 10
mai-15
Patients & Méthodes (I)
• Enquête nationale
– Screening RCP du centre de reference
– E-mail aux centres (x 2 ) : 115 médecins contactés
• Réponses de 17 centres : 1 à 16 pt / centre
Juillet 2012  Fevrier 2016
Patients & Methodes (II)
Critères d’inclusions
• Diagnostic d’aplasie médullaire authentifié par une BOM
– quelle qu’en soit l’étiologie (Idiopathique, HPN, post hépatite, Constitutionnelle)
– quel que soit l’âge (Pédiatrie et Adulte)
• Ayant reçu dans l’histoire de la maladie au moins une dose d’ELT dans le
traitement d’une aplasie médullaire :
– En rechute ou réfractaire (délai après le premier traitement de l’aplasie >6 mois)
– En première ligne en cas d’inéligibilité à un traitement immunosuppresseur
– Seul ou en association
• Délai de suivi d’au moins deux mois
Critères d’exclusion
• Aplasie médullaire modérée (selon Camita)
• Diagnostic de syndrome myélodysplasique et/ou leucémie aigüe préalable au
traitement par ELT
Résultats : Patients inclus
• N = 46 : deux cohortes
– Première ligne inéligible SAL : n = 11
– AA réfractaire inéligible pour une greffe : n = 35
• 1 SAL : 17
• 2 SAL : 13
• 3 SAL : 4
Association Thymoglobuline < 1,5 mois avant ELT : n = 8
Caractéristiques selon la cohorte
Réponse hématologique
Indépendance transfusionnelle
Initialement transfusés en CGR : 34/35 et 11/11
Initialement transfusés en CP :
33/35 et 10/11
60
50
50
48,6
43,8
45% de patients indépendants des
transfusions
36,4
40
30
R/R
25
unfit
20
8
10
0
0
0
0
0
Avant
révolade
M1
M3
M6
Dernier suivi
Aucun facteur prédictif
Meilleure réponse obtenue
(critères NIH)
3
4
1
15
2
Réponse granuleux
Réponse plaquettes
Réponse erythroïde
4
3
Rev-Thymo
•
•
•
•
•
•
•
N=8
Traitement antérieur par ATGAM + CSA
Médiane : 21 jours après Thymo
Age médian : 49.2 ans [33.8, 55.5]
En médiane 3 CGR/ mois et 3 CP / mois avant ttt
100% indépendance transfusionnelle (87% à M3)
À M6 : Hb:11 gr/dL, Pq:85 G/l, PNN 1600/mm3
Evènements indésirables
Survie globale
5 patients décédés
Aucun répondeur
2 hémorragies cérébro-méningées
1 LAM
1 probable EP
1 Sepsis
Evolution clonale ?
• 37 (80%) Caryotypes au diagnostic :
–
–
–
–
26 normaux
6 échecs
2 –Y
1 +8
• 42(91%) Avant ELT ( 95j IQR 40-322 avant le début du traitement )
–
–
–
–
–
29 normal
3 échecs
1 -Y
2 : -7 (apparus depuis le diag)
la +8 n'a pas été retrouvée
• 12 (26%) fait après ELT( 14 m IQR 5-22 après le début du traitement )
– 11 normal
– 1 +8 (déjà présente au diagnostic mais pas vue avant ELT) échec ELT
• 2 patients avec -7  pas de caryotype après traitement..
– 1 en réponse , non évolutif après deux ans de suivi
– 1 évolution vers LAM et décédé.
Conclusions
• Confirme une amélioration hématologique
• Possible bénéfice en première ligne pour ceux
jugés inéligibles au SAL (critères ? )
• Association Thymo-Rev en 2° ligne
• LIMITES :
– Rétrospectif, selection des indications ?
– (très) Peu de suivi cytogénétique
– Suivi médian faible .