Classification des Démences

Classification des
Démences
Dr A.GABELLE
Service neurologie Pr Touchon
Définition de la Démence
• DSM : III-R / IV
• CIM 10
• Réduction acquise des capacités cognitives
• Déficits cognitifs multiples
• Troubles de mémoire
• Retentissement sur la vie socio-professionnelle +
Critères du DSM IV
A_ déficits cognitifs multiples (mémoire+langage ou
praxies ou gnosies ou fonctions exécutives)
B_ déclin cognitif // fonctionnement antérieur
C_ début progressif et déclin continu
D_ pas d’atteinte du SNC (AVC, Parkinson, HSB,
hydrocéphalie, tumeur…), pas d’affection générale
(hypothyroïdie, carence B12 ou folates, hypercalcémie…),
pas de toxicité médicamenteuse, d’OH ou de stupéfiant
E_ pas de confusion mentale
F_ pas de dépression ou de psychose
Le concept (DSM) de démence exclut
• Débilité mentale
• Déficit cognitif limité à une fonction
• Syndrome confusionnel
• Syndrome dépressif
Prévalence de la démence
35
Prevalence
(%)
Les études clinico-pathologiques estiment que la prévalence totale
de la maladie d'Alzheimer avec composante cérébro-vasculaire est 18–60%
Tout type de démence
30
MA probable
25
Démence Vasculaire
probable
20
15
10
5
Age (années)
0
60–64
65–69
70–74
75–79
80–84
85–89
> 90
Ott A et al. BMJ 1995; 310: 970–3
Nombre de cas de AD en
France
Thousands
200
235 000 cases in 1990
150
470 000 cases in 2020
PAQUID(1990)
PAQUID(2020)
100
50
0
65-69 70-74
75-79 80-84 85-89
>=90
Quel type de classification?
BIOLOGIE
Acéthylcholine
Dopamine
ANATOMIQUE
temporal,
frontal, pariétal,
occipital
CLINIQUE
Tb mémoire, tb comportement, tb
praxiques, hallucinations…
NEUROPATHOLOGIE
plaques séniles,
protéines TAU,
ubiquitine…
MIXTE
Répartition des démences en fonction de la
localisation anatomo-fonctionnelle
Lobe pariétal – MA, DCB,
Lobe frontal= Démence
frontale
DCL
Hippocampe -MA
Lobe temporal- MA, DFT, DS
Classification biologique
Protéine Tau (MAPT)
Microtubules, 6 isoformes
Tauopathies :
DFT
DFT PK chr17
PSP
DCB
+ amyloide = MA
Protéine Amyloïde
Responsable des PS=Dg MA
Aussi dans démence mixte
Protéine alphasynucléine
PK démence
DCL
AMS
TAR DNA binding protein 43
(TDP-43)
Huntingtin (Huntington)
Alpha internexine
(neurofilament
inclusion body dementia)
Protéine Tau
Gène localisé sur le chr 17
Code pour microtubule-associated protein tau (MAP-tau)
6 isoformes en fonction du splicing alternatif (+/-E2, E3 et E10).
Majorité des mutations de type faux-sens qui affectent la liaison entre Tau /
MT
Fonction = assemblage et stabilisation des microtubules (MT) modulé par
état de phosphorylation
P-Tau = DNF
Hyperphosphorylation ⇒ up-regulation ou activation anormale des Tau
kinases
down-regulation des phosphatases
⇒ perte de fonction de Tau
⇒ modification de la dynamique des MT / pb du transport axonal
⇒ augmentation de neurotoxicité
Aβ
APP localisé sur chr 21
Fonction : modulation des fonctions synaptiques, facilitation de la
croissance et de la survie neuronale, protection contre le stress oxidatif,
protection contre les toxiques et pathogènes
2 voies cataboliques : non-amyloïdogénique et cascade amyloïdogénique
α-synucléine
α-syn = groupe de protéines cytosoliques liées aux lipides membranaires
qui acquièrent une conformation α helicoidale.
Fonction : homéostasie dopa par activation des phosphatases 2A (TH
phosphorylation)
α-syn = Lewy Body (LB) inclusions
La fraction de l’α-syn mono-ubiquitinée est toxique (implication de
mécanismes d’autophagie et du système ubiquitine protéasome)
Autres facteurs : stress oxidatif, mitochondrie, inflammation, excitotoxicité et
apoptose
Transactive response TAR DNA binding protein
TARDBP gene qui code pour TDP-43, localisé sur chr 1
Protéine ubiquitaire fonction physiologique à l’état normal mais rôle inconnu
serait impliquée dans le régulation de la transcription
TDP-43 = composant des inclusions ubiquitine-positive DLFT-U avec ou
sans mutation de type progranulin
progranulin PGRN impliquée dans le trafficking de la TDP-43 entrainant une
compartmentalisation anormale de la TDP-43.
Gène PGRN localisé sur chr 17p21 = glycoprotéine de 593 AA avec des
motifs de 12 cystéines hautement conservées, clivages protéolytiques
induisant des peptides de type granulins/epithelins.
La fonction de le PRGN est complexe, un taux réduit de PGRN affecte la
survie neuronale, les processus inflammatoires, neurodéveloppement
1/ Tauopathie + amyloidopathie avec possible
Parkinsonism
MA avec syndrome extrapyramidal
Syndrome de Down
2/ Tauopathie avec Parkinsonism prédominant
Dégénérescence Cortico-Basale
Paralysie Supranucléaire Progressive
DFT+parkinsonism sur chromosome 17 (FTDP-17)
3/ Synucléinopathies avec démence
4/ The TAR DNA binding protein 43 (TDP-43)
DFT avec mutation PROGRANULINE
De la plainte mnésique
à la
maladie d’Alzheimer et
autres troubles cognitifs
Définition de la Mémoire
Définition générale : « tout ce qui peut stocker de
l'information
Mais définition passive, or la mémoire ne fait pas que
stocker !
Définition « psychologique » : ensemble des processus
cognitifs qui permettent
- d'apprendre et de se souvenir des apprentissages
antérieurs
- qui permettent : l'enregistrement, la conservation, la
restitution de données
La mémoire est au cœur de tous les comportements
humains
- Apprentissages
- Langage (ex. vocabulaire, syntaxe) :
Écrire
Oraliser
Entendre et écouter
- Résolution de problèmes
- S’adapter à son environnement (ex. dangers)
- Rêver
Rien ne peut se faire sans mémoire !
Les différents types de mémoire
Court terme / long terme
Faits récents / faits anciens
Explicite / Implicite
Episodique /Sémantique
Continuum de Mémoire
Distinction formalisée par Atkinson & Shiffrin (1968)
Selon ces auteurs, la mémoire est composée de 3
registres (ou 3 étapes)
1
Mémoire
sensorielle
2
Mémoire
à court terme
3
Mémoire
à long terme
Une information passe successivement par ces 3
étapes modèle séquentiel
1
Mémoire
sensorielle
2
Mémoire
à court terme
3
Mémoire
à long terme
« Entrée » de toutes les informations par l’un des 5
sens mémoire sensorielle
Trace mnésique très courte (300 à 500 ms)
L’information entre automatiquement dans ce registre
Aussi appelée :
« mémoire échoïque » (si info auditive)
« mémoire iconique » (si info visuelle)
1
Mémoire
sensorielle
2
Mémoire
à court terme
3
Mémoire
à long terme
Rôle de cette mémoire =
Stimuler la vigilance
Extraire les caractéristiques du stimulus
Oubli = effacement de cette trace sensorielle :
Rapide
Passif (avec le temps) ou actif (si d’autres
informations sont traitées)
Si l’info est traitée, alors elle passe en mémoire à
court terme
1
Mémoire
sensorielle
2
Mémoire
à court terme
3
Mémoire
à long terme
Mémoire à court terme = MCT
Permet la reproduction immédiate d’une information
Capacité limitée :
En temps (30 à 90 secondes)
En quantité (7 ± 2 items)
Cf . Nombre magique de Miller (1956)
Capacité limitée de la MCT = empan mnésique
Mémoire de travail
Est une mémoire à court terme
Mémoire qui permet :
de réaliser des opérations cognitives
sur des informations stockées temporairement
impliquée dans le stockage temporaire et le tt des
informations
Trace mnésique de courte durée (le temps de réaliser
les opérations cognitives)
Comment mettre en évidence la MdT ?
Ex., le comptage à rebours :
1. Apprenez la série suivante :
12 – 11 – 43 – 57 – 04 – 17 – 28 – 67 – 31
2. Redonnez la liste à l’envers
Implique 2 choses :
- Mémoriser la liste
- Réaliser une opération cognitive (inverser la liste
mentalement)
C-à-d que se souvenir (stoker) la liste n’est pas suffisant
pour réaliser l’activité
La MdT est composée de 3 modules (ou buffers)
La MdT est donc modulaire
(1) La boucle phonologique
Spécialisée dans le maintien d’un stock limité
d’informations verbales …
… maintenues par auto-répétition
(auto-répétition = langage intérieur)
(2) Le calepin visuo-spatial
Spécialisé dans le maintien des informations
visuelles et spatiales …
… et la manipulation des images mentales
(3) L’administrateur central
-
Est le module « gestionnaire »
Gère les ressources attentionnelles et leurs
allocations aux deux autres modules
Est un système de contrôle appelé « système
maître » qui gère les deux autres modules appelés
« systèmes esclaves »
La MdT est donc une mémoire tampon
Plusieurs formalismes théoriques existent :
Ex., Baddeley, 1992
MdT
Administrateur central
Boucle
phonologique
Calepin
visuo-spatial
Auto-répétition
INFORMATIONS
Mémoire à Long terme
Mémoire
déclarative/explicite/
consciente
épisodique
sémantique
Mémoire non
déclarative/Implicite
inconsciente
procédurale
Apprentissage
associatif
Mémoire Explicite / Déclarative
Mémoire Episodique
Mémoire
Sémantique
Mémoire Explicite : Episodique
Mémoire autobiographique
Evénements de vie personnelle
ou non = épisodique pure
Mémoire Explicite : Sémantique
Connaissances générales et
didactiques
Événements publics
Sémantique des objets
Mémoire Implicite non déclarative
Non accessible dans les détails à un phénomène conscient
La mémoire procédurale
L'amorçage ou priming: phénomène inconscient
qui fait qu'on se souvient plus facilement de
données qui ont un rapport dans le contexte.
Exemple : porte et serrure plutôt que porte et
livre.
L'apprentissage associatif (pavlovien)
L'apprentissage non associatif (voies réflexes)
Mémoire Implicite : Procédurale
Actes appris et faits de façon automatique
sans réflexion
Rôle du striatum
Permet de réagir et d’interagir avec l’environnement
Les théories de la mémoire
Basées sur l’anatomie…
3 grands systèmes
Le circuit de Papez
Le circuit amygdalien
Les circuits de la mémoire procédurale
CORTICOSTRIATAL
Circuit de Papez
Apprentissage
Consolidation
Rappel initial des informations
déclaratives/explicites
Association cortex para-hippocampique et gyrus
cingulaire
Le système limbique
Intégrer des informations au stock mnésique déjà
acquis
Renforcement du processus (associations) qui
permet la consolidation à long terme
Circuit amygdalien
Fonctionnement en parallèle du circuit de
Papez
Indiçage émotionnel et affectif des souvenirs
Plainte de mémoire
Qui se plaint de la mémoire ?
Plainte fréquente à tout âge
22% sujets 18-85 ans (Basset et Folstein, 1993)
40% sujets 24-86 ans (Ponds, 1998)
Elévation de la fréquence avec l ’âge
29% (31 ± 4,0) 52% (77 ± 5,2) (Ponds, 1998)
10% (55-59ans) 23% (plus de 85 ans) (Cutler
et Grams, 1989)
Qui se plaint de la mémoire ?
Fréquence de la plainte plus élevée
sujets de faible niveau d ’éducation
femmes
Corrélation avec
l ’appréciation subjective de l ’état de santé
l ’état psycho-affectif
l ’existence de pathologies associées
(diabète, HTA, déficit sensoriel, arthrose)
Pourquoi évaluer
une plainte mnésique ?
Savoir différencier
Plainte de mémoire et trouble de mémoire
Trouble de mémoire organique vs fonctionnel
Organique : MCI / démence débutante
Fonctionnel : anxiété / dépression
Plainte mnésique « bénigne »
Trouble du rappel
Perturbations concernent
informations complexes (noms propres / détails)
faits récents et passés
Possibilité de récupérer l ’information
Conscience du trouble
pas de corrélation entre plainte et trouble
pas de retentissement vie quotidienne
Le patient consulte seul
Plainte mnésique « suspecte »
Trouble de la mémorisation
Perturbations concernent
informations récentes
entraînent rapidement difficultés d ’orientation
temporelle
Pas de corrélation plainte / trouble
Déni / Minimisation des troubles /
anosognosie
Consultation souvent à la demande de
l ’entourage
retentissement sur la vie quotidienne
La maladie d’Alzheimer
Un peu d’histoire…
Alois Alzheimer (1864 – 1915)
Né a Marktbreit (Bavière)
Diplomé en 1887
Sujet de sa thèse : les glandes productrices de cérumen!
Neuropathologiste et psychiatre
Décède à Breslau des suites d’une endocardite
Un peu d’histoire…
Le premier cas
Frau Augusta D, 51 ans
Examen microscopique du cerveau
Découverte des plaques séniles
Publication du cas en 1906
Kraepelin propose que le nom d’Alzheimer soit
associé à la maladie en 1912
Maladie d’Alzheimer
Evolution, Prévention, stratégies thérapeutiques
Clinique
Normal
Presymptomatic
AD
Mild
Cognitive
Impairment
Stade
Extension
Pas de maladie Lésions
Neuropatho- Pas symptômes Précoces
lésions
logique
Pas symptômes Symptômes
précoces
Progression de la maladie
National Institute on Aging, USA.
AD
Altération
Légère, modérée,
sévère
Diagnostic de certitude
Analyse neuropathologique donc post-mortem
Depôts amyloïdes
Aβ
β42
+
Degenerescence neurofibrillaire
Tau
MALADIE D ALZHEIMER
Lésions et clinique
Pas de corrélation entre signes cliniques et
répartition des PS
Corrélation signes cliniques et DNF
Cortex entorrhinal hippocampe et amygdale
cortex temporal interne cortex temporopariétal cortex frontal
Stade 1
Une seule région est
touchée
Région
transentorhinale
Stade 2
Deux régions sont
touchées
cortex
transentorhinal
et cortex entorhinal
affectées
systématiquement
au cours
du vieillissement
cérébral
Stade 3
Trois régions sont
touchées
Région hippocampique
région vulnérable
affectée au cours du
vieillissement
Stade 4
Aprés la région
hippocampique
cortex temporal
antérieur
Stade 5
cortex temporal inférieur
Stade 6
Cortex temporal moyen
Stade 7
Simultanément
dans toutes les
régions corticales
associatives
(polymodales)
frontal antérieur
temporal supérieur
pariétal inférieur
Stade 8
Régions moins
associatives
(dites "unimodales")
Aire de Broca
(aire de Brodmann 44)
Stade 9
régions corticales
primaires
Stade 10
Dernier stade
d'invasion
Toutes
régions corticales
affectées
ainsi que de
nombreux noyaux
sous-corticaux
MA et Acétylcholine
Fragilité particulière des systèmes cholinergiques
Déficit cholinergique corrélé aux symptômes cognitifs
et psycho-comportementaux
Déficit cholinergique : apparition relativement tardive ?
Applications thérapeutiques
Synapse cholinergique
Presynaptic
neurone
Acetyl
CoA
Glial cell
+
Choline
Choline
ChAT
BuChE
ACh
Synaptic cleft
ACh
AChE
Postsynaptic
neurone
Cholinergic receptor
Choline
+
Acetate
BuChE
AChE
ACh = acetylcholine; AChE = acetylcholinesterase; BuChE = butyrylcholinesterase;
ChAT = choline acetyltransferase; CoA = coenzyme A.
Adapté de Adem, 1992
Facteurs de risque
Age
Antécédents familiaux de démence
Gènes de vulnérabilité (allèle ε4 de l ’ApoE)
Sexe féminin (surtout après 75 ans)
Terrain vasculaire (tabac, maladies coronariennes,
athérosclérose, diabète traité, HTA systolique, consommation
de graisses animales) Rotterdam study
Bas niveau socio-culturel
ATCD traumatisme crânien
ATCD trisomie 21
Petite taille de périmètre crânien
Facteurs génétiques et démence
Le diagnostic génétique: intérêt dans les formes précoces
Apo E4: facteur de risque intérêt dans les MCI
Chromosome
gène
% MA dues à
la mutation
âge de début
Tableau clinique
21
APP
0,4%
45-60ans
MA familiale autosomique
dominante
14
PS1
5,6%
35-60ans
MA familiale autosomique
dominante
1
PS2
0,1%
35-60ans
MA familiale autosomique
dominante
19
ApoE
ε4
65%
>55ans
Risque > de MA
3 nouveaux gènes depuis 09/09 : Clusterine (lien amyloide),
Picalm (influx nerveux), 1 Récepteur de l’inflammation
Phase d’état : Troubles cognitifs
Troubles de la mémoire
Oubli des événements récents (mémoire épisodique), informations
qui surviennent dans un contexte spatio-temporel donné
perte des repères historiques ou socio-culturels,
atteinte des capacités d’apprentissage
Conservation relative de la mémoire sémantique (mémoire des
connaissances)
Troubles de l’orientation temporo-spatiale
Troubles du langage
Discours pauvre, peu informatif, parfois incohérent
Phase d’état : Troubles cognitifs
Troubles praxiques
Apraxie visuo-constructive, réflexive, idéomotrice,
idéatoire, de l’habillage
Troubles gnosiques
Anosognosie, agnosie visuelle, somatognosie
Atteinte des fonctions exécutives
Raisonnement, capacités d’abstraction, planification,
contrôle…
Troubles attentionnels
Diagnostic précoce de la MA
Tests neuropsychologiques
Troubles de la mémoire
épreuve de rappel de mots (immédiate et différée) / rôle de l ’indiçage
/ présence d ’intrusions (test des 5 mots)
DSM48 reconnaissance visuelle (cortex péri-rhinal)
Troubles du langage : set test d ’Isaac
Troubles visuo-spatiaux : test de l ’horloge
Le MMS : diagnostic de démence / suivi évolutif
Troubles psychologiques et comportementaux
Conduites agressives
apathie
repli sur soi
perte d’intérêt
démotivation
dépression
déficits cognitifs
opposition agressive
agression physique
agression verbale
tristesse
pleurs
désespoir
perte de l’estime
de soi
anxiété
culpabilité
agitation psychomotrice
déambulation
fugues
agitation
gestes stéréotypés
habillage/déshabillage
hallucinations
idées délirantes
troubles de
l’identification
psychose
17
McShane et al. Int Psychogeriatr. 1998;10(3): 253-260
DTA
TDM cérébrale
IRM cérébrale
SPECT
IRM volumétrique
Volume du cortex
entorhinal et da
diminution sont
prédictifs de
l’évolution vers la
DTA
IRM 1,5 tesla, 3D,
coupe de 1,6 mm
Intérêt pour un diagnostic positif
Kinase
Phosphatase
TAU
dépolymérisation des
microtubules
Accumulation des fibrilles = DNF
Apoptose neuronale
Aβ 40
Aβ42
Plaques séniles
Tau Totale ↑
Tau-P ↑
Sp = 85-94%
↓ β-amyloid(1-42)
Se= 83-100%
LCR en analyse standard
⇒ si cas atypique ou évolution rapide (protéine 14-3-3)
Dosage Tau P-Tau et Aβ
⇒ si doute dg ou sujet jeune