Transplantation rénale ABO incompatible

◆ MISE AU POINT
Progrès en Urologie (2006), 16, 121-127
Transplantation rénale ABO incompatible
Yann NEUZILLET, Eric LECHEVALLIER
Service d’Urologie, Hôpital Salvator, Marseille, France
RESUME
Le développement de la transplantation de rein de donneur vivant, favorisé par la révision des lois de bioéthique
du 6 août 2004, se heurte parfois à un problème d’incompatibilité de groupe sanguin ABO entre le receveur et
un donneur potentiel.
Les risques d’une transplantation d’organe ABO incompatible peuvent-ils être suffisamment maîtrisés pour permettre des résultats satisfaisants ?
Nous avons réalisé une mise au point sur ces transplantations ABO incompatibles en présentant synthétiquement
l’état de l’art de la connaissance des mécanismes immunologiques et en étudiant de manière systématique les
expériences rapportées dans la littérature internationale afin de définir leur niveau de preuve.
Mots clés : Groupes sanguins, transplantation rénale, immunologie.
détérioration de la fonction du transplant [22]. Les progrès en
immunologie ont permis d’identifier un phénotype de lymphocytes
B particulièrement impliqués dans la production de ces Ac, les lymphocytes B 1a CD5+ [28, 87, 90]. Plusieurs travaux ont montré que
la production de ces Ac réguliers est indépendante de la coopération
entre lymphocytes B et T (réponse T-indépendante) [14, 43].
Les travaux de LANDSTEINER publiés en 1900 et récompensés du
prix Nobel de Médecine ont défini la notion de groupes sanguins A,
B et O. Il s’agit d’un système d’antigène (Ag) et d’anticorps (Ac)
spécifique. Les Ag A et B sont respectivement les enzymes N - acétyl galactosaminyl transférase et D galactosyl transférase. Ces
enzymes glycoprotéiques sont des glycosyl-transférases, c'est-àdire qu’elles catalysent l’ajout de sucres sur un substrat, la substance H. Elles sont présentes à la surface des cellules : les cellules sanguines (hématies, leucocytes, plaquettes) sur lesquelles elles ont été
initialement décrites, mais également sur tous les autres tissus à
l’exception du tissu conjonctif et du système nerveux central. TOMA
les a notamment identifiées au niveau de l’endothélium rénal, des
tubes contourné distaux et des tubes collecteurs du rein [79]. Ces
protéines sont codées par deux loci homologues situés sur le bras
long du chromosome 9. Par convention, le groupe sanguin ABO est
défini par les Ag présent sur les globules rouges. Les Ac présents
dans le sérum correspondent à l’Ag ou aux Ag absents à la surface
des globules rouges. Par exemple un individu exprimant l’Ag B sur
ces cellules, donc sur ces hématies, sera de groupe sanguin B et
aura dans son sérum des Ac anti-A. Les individus n’exprimant ni A
ni B sont O. Le groupe A connaît un niveau de complexité supplémentaire : lors de la détermination de l’Ag A avec un Ac anti-A,
certaines hématies sont moins fortement agglutinées (hématies A2,
20% des sujets) que d’autres (hématies A1, 80% des sujets) [40].
La meilleure connaissance des mécanismes immunologiques impliqués en cas de transplantation ABO incompatible a permis la réalisation de plusieurs centaines de transplantation [66] (Tableau I).
Nous avons réalisé une mise au point sur ces transplantations ABO
incompatibles en présentant synthétiquement l’état de l’art de la
connaissance des mécanismes immunologiques et en étudiant de
manière systématique les expériences rapportées dans la littérature
internationale afin de définir leur niveau de preuve [19] (niveaux de
preuve en annexe 1).
IMMUNOPATHOLOGIES
Le non respect de la compatibilité ABO entre le donneur et le receveur peut entraîner des pathologies immunes chez le receveur. Ces
pathologies sont de deux types : l’anémie hémolytique acquise
(AHA) et le rejet humoral hyperaigu.
Anémie hémolytique acquise
En France, 45% de la population appartient au groupe A, 43% au
groupe O, 9% au groupe B et 3% au groupe AB.
Cette pathologie est causée par les lymphocytes B du donneur
contenus dans le transplant. BILLINGHAM a en effet démontré il y a
plus de 40 ans l’existence de lymphocytes “passagers”, appartenant
donc au donneur, dans l’organe transplanté [9]. Greffés chez le
En transplantation rénale, il est recommandé de respecter la compatibilité ABO entre le donneur et le receveur en raison de la présence des Ac chez le receveur.
Ces Ac, présents en dehors de toute immunisation préalable, sont
dits “Ac réguliers” et sont de classe IgM. Ils sont à distinguer des
Ac acquis au contact des Ag (grossesse, transfusion ou transplantation incompatibles antérieures …), dits “Ac immunes” qui sont de
classe IgG. Dans le cadre d’une transplantation ABO incompatible,
ISHIDA a montré que le titre des Ac réguliers IgM est corrélé à la
Travail du Comité de Transplantation de l’Association Française d’Urologie
Manuscrit reçu : juin 2005, accepté : septembre 2005
Adresse pour correspondance : Dr. Y. Neuzillet, Service d’Urologie, Hôpital Salvator,
249, Bd. de Sainte Marguerite, 13009 Marseille.
e-mail : [email protected]
Ref : NEUZILLET Y., LECHEVALLIER E. Prog. Urol., 2006, 16, 121-127
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Yann Neuzillet et Eric Lechevallier, Progrès en Urologie (2006), 16, 121-127
receveur, des lymphocytes B passagers ont été capables de produire des Ac [35]. Par exemple les lymphocytes B “passagers” d’un
rein de donneur O ont produit des Ac anti-A chez un receveur A [35,
53]. Ces Ac IgM fixent leur Ag sur les hématies du receveur, activent le complément par sa voie classique et provoquent ainsi une
hémolyse [35].
L’AHA survient pendant le premier mois après transplantation rénale (du 3ème au 22ème jour) avec une fréquence de 10% (en cas de
donneur O et de receveur B ou AB) à 23% (en cas de donneur O et
de receveur A, en raison d’un plus grand nombre de sites épitopiques sur les Ag A que sur les Ag B) [50]. Elle est plus fréquente
(de 18 à 44%, p<0,05) en cas de transplantation hépatique du fait du
plus grand nombre de lymphocytes passagers [50].
Elle se traduit cliniquement par un malaise avec frisson et hyperthermie, une pâleur puis un ictère et une hémoglobinurie [48]. La
survenue de coagulation intravasculaire disséminée est rare en
transplantation [8].
Rejet humoral hyperaigu
Le mécanisme pathologique est plus proche de celui que nous
connaissons pour le rejet hyperaigu en cas d’incompatibilité HLA
avec un cross-match positif. Il s’agit ici d’Ac réguliers du receveur,
donc d’IgM présents dans le sérum, qui fixent les Ag présentés par
les cellules endothéliales des vaisseaux du rein du donneur. Le complexe Ac-Ag ren résultant active la voie classique système du complément, provoque l’infiltration du transplant par les polynucléaires
neutrophiles qui libèrent alors leurs enzymes lytiques [25, 29]. L’ensemble aboutit à la destruction des cellules endothéliales, exposant
les cellules sous-jacentes au même type lésion et entraînant l’agrégation des plaquettes et la thrombose des vaisseaux [3]. La thrombose capillaire diffuse du transplant cause sa destruction [7, 20].
Cette pathologie survient dans la premières semaine après
transplantation [59] avec une fréquence de 8% pour les rejets sévères et 6% pour les rejets modérés [69].
Elle se traduit cliniquement par une non fonction primaire du
transplant avec nécrose du transplant [59].
MOYEN DE PREVENTION
La fréquence des pathologies immunes causées par la transplantation rénale ABO incompatible a empêché sa pratique courante et
nécessité la mise au point de moyens de prévention.
Respect de la compatibilité ABO et utilisation de produit sanguin
Eu égard à la différence de réactivité des deux sous-groupes A1 et
A2 (A1 est plus réactif), NELSON a recommandé de distinguer ces
deux sous-groupes afin de choisir préférentiellement des donneurs
A2 par rapport aux A1 [41, 61] (niveau de preuve IV-3).
Certains auteurs ont défini l’incompatibilité “mineure” correspondant à la transplantation d’un organe de donneurs A ou B à un receveur AB. Ils ont estimé la fréquence de cette incompatibilité mineure de 14,3% à 15,7% [13, 16]. Plusieurs auteurs ont rapporté un
risque d’AHA minoré en cas d’incompatibilité mineure [2, 16, 46]
(Niveau de preuve III-2).
L’utilisation de produits sanguins autologues au receveur est susceptible d’induire un rejet hyperaigu [73] car ils peuvent contenir
des Ac anti-A et/ou anti-B. La déplasmatisation diminuerait le titre
de ces Ac mais son intérêt dans le cas particulier des transplantations ABO incompatibles n’a pas été abordé par l’AFSSAPS dans
les recommandations concernant les transfusions de produits sanguins publiées en 2003 [33]. Le risque de phénomène immunologique en rapport avec des protéines plasmatiques a été plus grand
avec les produits contenant une grande quantité de plasma (plasma
frais congelé, concentré plaquettaire) [15].
Depuis le 1er avril 1998 la réglementation française impose la
déleucocytation des produits sanguins [38]. De ce fait le risque
d’AHA est extrêmement faible en cas de transfusion de produit O
en urgence. Il n’y a pas eu d’accord d’expert sur l’intérêt d’une irradiation des produits sanguins chez le transplanté [33].
Au total, il convient d’éviter les transfusions de produits sanguins
en per-opératoire, en particulier ceux riches en plasma, en cas de
transplantation ABO incompatible (niveau de preuve IV-2).
Splénectomie
La rate à un double rôle : celui de filtre sanguin (permettant l’élimination des particules étrangères et des éléments figurés sénescents) et celui de lieu de production d’Ac et de cellules immunocompétentes vis-à-vis d'Ag arrivant par voie sanguine. Ce second
rôle a été le rationnel de la splénectomie pratiquée dans les
transplantations ABO incompatibles. La splénectomie a permis de
diminuer le titre d’Ac anti-A et/ou anti-B [67]. Ainsi, au début des
années 80, plusieurs auteurs ont montré un bénéfice à faire une
splénectomie en cas de transplantation rénale [45, 58, 67, 82].
Cependant, quelques années après, SUTHERLAND a montré que le
bénéfice sur la survie des greffons n’existe pas à long terme et que
la splénectomie est responsable d’une surmortalité à long terme
[70]. En effet les conséquences de la splénectomie sont une hyperleucocytose et thrombocytose modérées vers le 15ème jour puis, de
façon plus tardive, une thrombocytose modérée, la présence anormalement élevée de corps de Jolly et de Heinz (normalement < 1%)
et une susceptibilité accrue ax infections bactériennes (pneumocoque surtout, mais aussi méningocoque, haemophilus influenzae…). Ces infections bactériennes ont été responsables de la surmortalité observée chez les patients splénectomisés [5, 49, 70]. Par
conséquent la splénectomie n’a pas d’indication en cas de
transplantation rénale standard (niveau de preuve III-2). Cependant
elle reste réalisée systématiquement dans la quasi-totalité des études publiées sur la transplantation rénale ABO incompatible [51,
79].
Immunosuppression
Les effecteurs du rejet hyperaigu étant des Ac, l’immunosuppression en cas de transplantation ABO incompatible doit nécessairement inhiberles lymphocytes B.
- Deux Ac monoclonaux, le BASILIXIMAB (Ac anti-CD25) et le
RITUXIMAB (Ac anti-CD20), ont été utilisés dans des essais thérapeutiques en transplantation rénale ABO incompatible. Le
BASILIXIMAB a été précédemment utilisé en transplantation
ABO compatible. LAWEN a permis de réduire le risque de rejet
aigu [30]. En transplantation ABO incompatible, ANDO a montré
qu’un traitement d’induction par BASILIXIMAB permet un arrêt
des stéroïdes à J14 post-transplantation sans survenue de rejet
aigu [6] (niveau de preuve III-3). Plusieurs auteurs ont montré
qu’un préconditionnement par RITUXIMAB permettait de diminué la synthèse d’Ac anti-A et anti-B [44, 57]. Dans plusieurs études, ce traitement a permis d’éviter la splénectomie [64, 80, 81]
(niveau de preuve III-1). Dans un souci d’exhaustivité, il convient
122
Yann Neuzillet et Eric Lechevallier, Progrès en Urologie (2006), 16, 121-127
Tableau I. Revue 2004 des cas publiés de transplantation rénale ABO incompatible d’après STEGALL [66].
Référence
Patients
Survie à 1 an
SCHNEULLE (1998)
NELSON (1998)
108
46
94%
ALKHUNAIZI (1999)
SHIMURA (2000)
SORENSEN. (2001)
GLOOR (2003)
15
67
15
10
93%
81%
93%
80%
GLOOR (2003)
8
100%
de citer SAWADA qui a rapporté un cas d’immunisation contre l’Ag
A chez une patiente O traitée par RITUXIMAB et l’ont rapporté
à la présence d’Ag A au sein du médicament [56]. Cependant
aucun autre cas de ce type d’effet indésirable n’a été rapporté dans
la littérature.
- Les inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine, tacrolimus) ont
une faible efficacité sur la production d’Ac [67]. Des travaux
récents de ZHOU a toute fois montré que la ciclosporine peut inhiber la voie d’activation des lymphocytes B CD5+ [89]. Cependant
l’imputabilité controversée de la ciclosporine dans la survenue de
syndromes hémolytique et urémique (34, 52, 76, 83, 85] et les
meilleurs résultats obtenus avec le tacrolimus [71, 78] mènent à
favoriser l’emploi du tacrolimus (niveau de preuve III-1).
- Parmi les inhibiteurs de la synthèse des purines, plusieurs études
ont montré la capacité du mycophénolate mofétil (MMF) à diminuer la production d’Ac [21, 31, 37] (niveau de preuve III-2).
TANABE et MANNAMI ont montré qu’il existe un intérêt à débuter le
traitement par MMF respectivement 7 ou 28 avant la transplantation ABO incompatible (réduction du nombre de rejets hyperaigus) [36, 75] (niveau de preuve III-2).
- La rapamicine (inhibiteur de mTOR) a été utilisée avec succès
pour diminuer la prolifération des lymphocytes B lors des leucémies B et des PTLD (Post Transplant Lymphoproliferative Disease) [10, 42]. Cependant aucune étude n’a été réalisée pour évaluer
l’intérêt de ce traitement en cas de transplantation ABO incompatible.
Plasmaphérèse et Immunoabsorption
La plasmaphérèse consiste en la séparation du plasma et des éléments figurés au travers d’un filtre [1, 60]. L’immunoabsorption
consiste à supprimer une protéine cible au sein du plasma après
plasmaphérèse puis réunion des éléments figurs et du plasma épuré
de la protéine cible [24]. Dans le cas de la transplantation ABO
incompatible les protéines plasmatiques cibles sont les Ac anti-A et
anti-B. Le mode d’adsorption est soit des Ag A et B [17], soit des
Ac anti-immunoglobulines humaines [32] fixés sur une matrice de
sépharose. AGISHI a utilisé la plasmaphérèse isolément et a montré
qu’elle a l'inconvénient d’entraîner la perte de tous les éléments
plasmatique sans spécificité (protéine, coagulation…) [1]. YANG a
montré que la plasmaphérèse est de plus responsable d’une diminution importante du volume sanguin [88]. LEVENTHAL a utilisé des
Ac anti-immunoglobulines humaines pour réaliser l’immunoabsorption. Ils ont ainsi éliminé tous les Ac plasmatiques, sans spécificité. Ceci leur a permis de passer outre les cross match HLA
positifs pour transplanter leurs patients [17]. Cependant ce procédé
a eu pour inconvénient d’entraîner une diminution profonde de
Commentaires
Méta analyse des donneurs A2
Recul de 10 ans
donneurs A2 et A2B
Donneurs A2, plasmaphérèse
Donneurs A1 et B
Donneur A2, sans plasmaphérèse
Receveurs ayant des titres élevé d’Ac
anti-A
Splénectomie et plasmaphérèse
Donneurs non-A2
l’immunité humorale anti-infectieuse. La méthode utilisant les Ag
A et B a permis de ne pas diminuer le titre des autres Ac [54] et
semble donc préférable (niveau de preuve IV-2).
Le nombre de sessions pré-transplantation (2 à 5) et post-transplantation (3 à 5), le titre d’Ac visé en fin de session (plus le titre obtenu est proche de zéro, meilleur est le résultat [61]), la réalisation ou
non d’une splénectomie et le type d’immunosuppression concomitante sont très hétérogènes d’une étude à l’autre ce qui ne permet
pas d’interpréter les résultats de manière indépendante [4, 6, 11, 27,
47, 63, 64, 65, 75, 81, 86].
RESULTATS
Résultats obtenus
Les taux de survie à 5 ans des transplantations rénales ABO incompatibles ont été de 75% à 77% [4, 65]. TANABE a comparé rétrospectivement les taux de survie de 141 transplants ABO incompatibles
et 777 ABO compatibles. Ils ont rapporté des taux de survie du greffon significativement plus bas pour les transplants ABO incompatible à 1 an (82% contre 96%) et 5 ans (76% contre 85%). Cependant
ce travail a montré qu’à long terme les survies sont comparables
(56% contre 67% à 10 ans et 56% contre 58% à 13 ans) (77) (niveau
de preuve III-2). Des taux de survie comparables ont été retrouvés
par d’autres équipes [18, 65].
Dans la même étude de TANABE le taux de rejet aigu a été supérieur
pour les transplantations ABO incompatibles par rapport aux ABO
compatibles (60% contre 49%, p=0,01) [77]. Cependant les auteurs
ont précisé que ce taux est en nette diminution depuis l’utilisation
du MMF [77].
Concept d’accommodation du transplant
En 2004, TAKAHASHI a proposé ce concept pour expliquer les résultats à long terme des transplantations ABO incompatibles [74]. Cela
consisterait en l’inhibition de la production de glycosyltransférase,
c'est-à-dire d’Ag A et B par les cellules du transplant. Il en résulterait une diminution de l’antigénicité et donc une diminution des
titres d’Ac.
Cette hypothèse a été soutenue par l’observation de la diminution
du titre d’Ac anti-A et anti-B et des signes immunohistochimiques
d’activation du complément dans la semaine suivant les transplantations ABO incompatibles d’évolution favorable [73].
L’inhibition de la production de glycosyltransférase serait secondaire aux lésions de la cellule endothéliale par le phénomène ischémiereperfusion. Au bout d’une semaine les cellules endothéliales du
donneur recommencerait à produire des glycosyltransférases et cel123
Yann Neuzillet et Eric Lechevallier, Progrès en Urologie (2006), 16, 121-127
les-ci provoqueraient un phénomène de CIVD [73] auquel le donneur s’adapterait en inhibant ou en inactivant le gène des glycosytransférases dans les cellules du transplant. C’est cette adaptation
que TAKAHASHI a appelée “accommodation”.
Hemolytic anemia resulting from autoantibodies produced by the donor's lymphocytes after renal transplantation. Transplantation. 1987 ; 43 : 163-164.
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Les mécanismes moléculaires de l’accommodation n’ont pas été
clairement définis à ce jour. Cependant, pour plusieurs équipes de
recherche, la concentration des Ac a été un élément déterminant :
seule une faible concentration d’Ac permettrait d’activer les mécanismes de protection des cellules endothéliales vis-a-vis des lésions
induites par les Ac [26, 39, 55].
4. AIKAWA A., YAMASHITA M., HADANO T., OHARA T., ARAI K.,
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ISHIDA a suggéré que les caractéristiques des Ac pourraient également évoluer au cours du phénomène d’accommodation [23]. D’autres auteurs ont soutenu l’hypothèse d’une “tolérance B” c'est-àdire l’élimination des lymphocytes B produisant les Ac anti-A et/ou
anti-B [84].
6. ANDO T., TOJIMBARA T., SATO S., NAKAMURA M., KAWASE T., KAI
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La chronologie des rejets humoraux lors des transplantations ABO
incompatibles [59] a soutenu l’hypothèse de TAKAHASHI. Ces rejets
survenant en effet généralement dans la semaine qui suit la
transplantation, ils signifieraient que le phénomène d’accommodation ne s’est pas produit [74, 72]. A l’inverse, le phénomène d’accommodation s’établirait constamment dans les transplantations
ABO incompatibles réussies [72].
L’accommodation a été également étudiée dans le contexte du système HLA [12] et semble être une voie de recherche prometteuse.
PERSPECTIVES
Eu égard aux moyens de prévention des immunopathologies qu’elle nécessite, la transplantation de rein ABO incompatible ne peut
actuellement se concevoir qu’avec un donneur vivant. Les progrès
réalisés par ces moyens de prévention ont permis de donner la primauté à la compatibilité HLA sur la compatibilité ABO dans le
choix du donneur [62] (niveau de preuve IV-2). Le Tacrolimus, le
MMF et le RITUXIMAB ont montré leur intérêt dans la transplantation ABO incompatible et devront être intégrés au protocole
immunosuppresseur [21, 44, 71]. La plasmaphérèse avec immunoabsorption par Ag A et B semble être la méthode la plus intéressante puisqu’elle a été la seule étudiée dans des protocoles permettant
d’éviter la splénectomie [80]. Ces protocoles épargnant la rate semble préférables à ceux nécessitant la splénectomie [70] sous réserve
de l’absence de données sur leurs résultats à long terme.
CONCLUSION
La compréhension des mécanismes immunitaires de l’anémie
hémolytique acquise et du rejet hyperaigu en rapport avec le non
respect de la compatibilité ABO a permis de mieux les maîtriser. La
transplantation d’un rein de donneur vivant HLA compatible ABO
incompatible est raisonnable. Ses résultats sont comparables à ceux
de la transplantation d’un rein de cadavre HLA compatible. Les
progrès de l’immunosuppression et de l’immunoadsorption permettent d’épargner la rate. Cependant leurs résultats à long terme ne
sont pas encore connus.
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Commentaire de Gérard Benoît, Service d’Urologie, Hôpital de
Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre
La transplantation rénale ABO incompatible sera nécessaire si l’on veut
développer les greffes avec donneurs vivants.
La présence d’une incompatibilité d’ABO est en effet le principal obstacle à ce type de greffes dans le couple ou dans la famille.
L’amélioration des protocoles d’immunosuppression et d’immunoabsorption permettra de faire ces greffes plus facilement avec de bons
résultats.
____________________
SUMMARY
ABO-incompatible renal transplantation.
The growth of living donor kidney transplantation, facilitated by revision of the French Bioethics Law of 6 August 2004, is sometimes faced
with the problem of ABO blood group incompatibility between the recipient and a potential donor. Are the risks of ABO-incompatible organ
transplantation sufficiently mastered to allow satisfactory results? The
authors conducted a review of ABO-incompatible transplantations in
the light of the current state of knowledge on the immunological mechanisms involved and a systematic review of the international literature to
define their level of proof.
Key-Words: Blood groups, renal transplantation, immunology, level of
proof.
____________________
126
Yann Neuzillet et Eric Lechevallier, Progrès en Urologie (2006), 16, 121-127
Annexe 1 : Grille des niveaux de prevue.
I:
II :
III-1 :
III-2 :
III-3 :
IV-1 :
IV-2 :
IV-3 :
Revue systématique d’études contrôlées randomisées.
Au moins une étude contrôlée randomisée de bonne qualité.
Essais prospectifs contrôlés, de qualité, non randomisés.
Etudes de cohortes ou de cas-témoins de méthodologie satisfaisante provenant de plus d’un centre.
Etudes de patients consécutifs avec ou sans intervention.
Egalement des résultats spectaculaires d’études non contrôlées (type pénicilline en 1940).
Etudes descriptives rétrospectives comprenant cas cliniques, séries de cas et études transversales.
Recommandations publiées d’expert reconnus, organisations savantes.
Consensus de groupe de travail non reconnus formellement par des institutions reconnues.
127