Les symptômes de reflux gastro-œsophagien re´sistants aux

M ini-revue
Reflux symptoms
refractory to proton
pump inhibitors
Frank Zerbib, Mireille Simon
CHU de Bordeaux,
^pital Saint-Andr
Ho
e,
service d’h
epato-gastroenterologie
et oncologie digestive,
1, rue Jean Burguet,
33075 Bordeaux,
France ;
Universit
e Bordeaux Segalen,
Bordeaux,
France
e-mail : <frank.zerbib@chu-bordeaux.
fr>
sume
Re
^mes de reflux gastro-œsophagien (RGO) sont mal contro
^ l
Les sympto
es par les IPP
chez 30 a 40 % des patients. On parle de reflux r
efractaire (pyrosis/
r
egurgitations) en cas d’
echec d’un traitement par IPP a double dose pendant
12 semaines. L’absence de reflux sous-jacent, un reflux acide ou non acide
persistant et une hypersensibilit
e œsophagienne sont les principales causes de
r
esistance aux IPP. Les troubles fonctionnels digestifs ont aussi un impact n
egatif
majeur sur l’efficacit
e des IPP. Une optimisation du traitement par IPP permet un
^le des sympto
^mes de reflux dans 20-25 % des cas. La strat
meilleur contro
egie
d’investigation est fond
ee sur la pr
esence d’un RGO document
e ou non par une
endoscopie et/ou une pH-m
etrie sans traitement. La pH-imp
edancem
etrie sous
^mes persistants
traitement est indiqu
ee en deuxi
eme intention en cas de sympto
chez des patients ayant un RGO document
e. Les nouvelles classes therapeutiques antireflux ont une efficacit
e et un profil de tol
erance ne permettant pas
actuellement la poursuite de leur d
eveloppement. Les indications chirurgicales
doivent ^etre soigneusement s
electionn
ees sur la base de donn
ees objectives
issues des explorations fonctionnelles œsophagiennes.
s : reflux gastro-œsophagien, inhibiteurs de la pompe a protons, pH-metrie
n Mots cle
œsophagienne, pH-impedancemetrie œsophagienne, hypersensibilite viscerale
Abstract
Gastro-esophageal reflux (GERD) symptoms are refractory to proton pump
inhibitors (PPIs) in 30-40% of patients. Refractory reflux symptoms are defined by
symptoms (heartburn and/or regurgitation) not responding to a double dose of a
PPI during a treatment period of at least 12 weeks. Absence of underlying GERD,
persisting acid or nonacid reflux, and hypersensitive esophagus represent the
main factors associated with refractoriness. Functional digestive disorders have a
major impact on reflux therapy outcome. Optimization of PPI use may improve
reflux symptoms control in 20-25% of patients. The algorithm of investigations is
based on the presence or not of documented pathological reflux by endoscopy
and/or 24-hour pH-monitoring off PPIs. 24-hour pH-impedance monitoring is a
second intention investigation that should be performed in patients with
previously documented GERD. The new anti-reflux compounds have yet a limited
efficacy and side effects that currently limit their development. Surgery should be
proposed in patients carefully selected on the basis of objective data provided by
functional investigations.
n Key words: gastro-esophageal reflux disease, proton pump inhibitors, esophageal pH
monitoring, esophageal pH-impedance monitoring, visceral hypersensitivity
HEPATO GASTRO
et Oncologie digestive
y
doi: 10.1684/hpg.2012.0788
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 78.47.27.170 le 07/02/2017.
Les symptômes de reflux
gastro-œsophagien
résistants aux inhibiteurs
de la pompe à protons
Tir
es a part : F. Zerbib
^mes de reflux gastro-œsophagien
Pour citer cet article : Zerbib F, Simon M. Les sympto
resistants aux inhibiteurs de la pompe a protons. Hepato Gastro 2012 ; 19 : 737-743. doi :
10.1684/hpg.2012.0788
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 9, novembre 2012
737
e syndrome de reflux gastro-œsophagien (RGO)
designe l’ensemble des manifestations cliniques et
endoscopiques li
ees a la remont
ee du contenu gastrique
^le majeur de la composante acide
dans l’œsophage. Le ro
du materiel de reflux a et
e d
emontr
e par de nombreuses
etudes utilisant la pH-metrie œsophagienne et par
l’efficacite remarquable des traitements antis
ecr
etoires
gastriques, principalement les inhibiteurs de la pompe a
protons (IPP), sur la cicatrisation muqueuse et le soulagement symptomatique. Cependant, si les IPP sont devenus
incontournables dans la prise en charge du RGO, 30 a
^mes de reflux ont
40 % des patients avec des sympto
^mes une resistance partielle ou totale des sympto
a un
traitement par IPP [1].
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L
‘‘
’’
La principale cause de r
esistance au traitement des
^mes de reflux est l’absence de RGO. En effet, la
sympto
majorite de ces patients sont trait
es sur la base de
^mes attribu
sympto
es de mani
ere empirique a un RGO. Si la
specificite du pyrosis et des r
egurgitations est elev
ee pour le
diagnostic de RGO, elle n’est pas de 100 % ; elle est
^mes atypiques
beaucoup plus faible pour les sympto
« supra-œsophagiens » comme les manifestations ORL
ou respiratoires. L’erreur diagnostique est donc la premi
ere
cause d’echec du traitement, c’est la raison pour laquelle
^mes de reflux gastro-œsophanous parlons de « sympto
gien » et non de RGO r
esistant (ce qui suppose que le
diagnostic de RGO est av
er
e). Cette mini-revue se
focalisera uniquement sur la r
esistance aux IPP des
^mes typiques de RGO.
sympto
La principale cause de résistance aux IPP
est l’absence de RGO
’’
Définition de la résistance aux IPP
finition consensuelle de la resistance
Il n’existe pas de de
aux IPP concernant la dose et la dur
ee de traitement. Si l’on
se place du point de vue des agences et autorit
es sanitaires
de la majorite des pays, seules les simples doses d’IPP sont
approuvees mais en pratique, la plupart des patients
^mes r
consultant pour sympto
efractaires sont dej
a sous
double dose. De plus, la plupart des etudes ont et
e r
ealis
ees
chez des patients sous double dose depuis au moins
738
‘‘
Définition du RGO résistant : symptômes
de reflux (pyrosis et/ou régurgitations)
ne répondant pas de manière adéquate à une
double dose d’IPP pendant une période d’au moins
12 semaines
’’
Physiopathologie
Trente à 40 % des patients avec
des symptômes de reflux ont une
résistance partielle ou totale des symptômes
à un traitement par IPP
‘‘
te
re
cemment propos
8 semaines. Il a donc e
e la d
efini^mes de reflux (pyrosis et/ou
tion suivante : sympto
r
egurgitations) ne r
epondant pas de mani
ere ad
equate
a une double dose d’IPP pendant une p
eriode d’au moins
12 semaines [2].
Outre l’absence de reflux, de nombreux facteurs, non
exclusifs, interviennent dans la r
esistance au traitement
^mes li
m
edical. La persistance de sympto
es a un reflux acide
^ l
mal contro
e par les IPP est rare, repr
esentant environ 10 %
des patients test
es en pH-imp
edancem
etrie. En revanche,
^mes persistants peuvent
gr^
ace a cet examen, les sympto
^
etre associ
es a un reflux non ou peu acide dans environ un
tiers des cas. Il faut souligner qu’un pyrosis peut ^
etre
associ
e a un reflux peu acide [3]. Un reflux biliaire est
diff
erent d’un reflux non acide. C’est un reflux duod
enogastro-œsophagien, le plus souvent acide, d
etect
e par
^le est av
bilim
etrie, dont le ro
er
e dans la physiopathologie
^le modeste
de l’œsophage de Barrett, mais qui joue un ro
^mes persistants [2].
dans la gen
ese de sympto
‘‘
Grâce à la pH-impédancemétrie,
^ tre
les symptômes persistants peuvent e
associés à un reflux non ou peu acide dans environ
un tiers des cas
’’
^le majeur
L’hypersensibilit
e œsophagienne joue un ro
dans le reflux r
efractaire. Elle a et
e clairement d
emontr
ee
chez les patients sans œsophagite, tr
es fr
equemment
r
efractaires aux IPP, qu’il y ait une exposition acide totale
elev
ee (non erosive reflux disease ou NERD) ou normale. En
cas d’exposition acide œsophagienne normale, on distingue les patients avec œsophage acido-sensible (concor^mes reflux) et ceux qui ont un pyrosis
dance positive sympto
^mes-reflux)
fonctionnel (absence de corr
elation sympto
(figure 1) [4]. L’origine de cette hypersensibilit
e œsophagienne n’est pas clairement elucid
ee mais fait probablement intervenir des anomalies de l’int
egrit
e muqueuse
(DIS ou dilatation des espaces intercellulaires au niveau
de l’
epith
elium œsophagien) favorisant la sensibilisation
des terminaisons nerveuses p
eriph
eriques, voire une
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 9, novembre 2012
Reflux réfractaire aux IPP
Pyrosis
Absence d’œsophagite
pHmétrie œsophagienne
sans traitement
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Exposition acide
œsophagienne élevée
Exposition acide
œsophagienne normale
Non erosive reflux disease
(NERD)
Association
symptômes-reflux
positive
Association
symptômes-reflux
négative
Œsophage acido-sensible
Bonne réponse
aux IPP
Échec des IPP
Pyrosis fonctionnel
Figure 1. D
efinitions des differentes formes de reflux en fonction des resultats de la pH-metrie œsophagienne effectuee sans traitement (modifie
d’apr
es [4]).
l’image de ce qui est de
crit
sensibilisation centrale [5]. A
dans d’autres maladies faisant intervenir une hypersensibilite viscerale comme le syndrome de l’intestin
irritable, les facteurs psychologiques tels que le stress ou
l’anxiete semblent egalement impliqu
es.
‘‘
L’hypersensibilité œsophagienne joue
un rôle majeur dans le reflux réfractaire
’’
manifestations typiques de reflux ont compl
etement
disparu. La pr
esence de r
egurgitations doit ^
etre evalu
ee,
^me ce sympto
etant moins bien soulag
e que le pyrosis.
Enfin, il est important de prendre en compte la coexistence
de troubles fonctionnels digestifs, tr
es fr
equemment
^mes de reflux, et repr
associ
es aux sympto
esentant un
facteur majeur d’
echec du traitement par IPP [6]. Le lien
entre troubles fonctionnels digestifs et le caract
ere
^mes de reflux est probablement
r
efractaire des sympto
une hypersensibilit
e visc
erale sous-jacente.
‘‘ ’’
Les troubles fonctionnels digestifs ont
un impact négatif majeur sur l’efficacité
Évaluation clinique
Elle est essentielle, permettant de pr
eciser la nature exacte
^mes dont se plaint le patient. Il est tr
des sympto
es frequent
de rencontrer des patients pour « pyrosis » r
efractaire qui
^lures n’ont en fait que des bru
epigastriques ou cervicales et
^lures. La
chez qui manque le caract
ere r
etrosternal des bru
probabilite d’un RGO est dans ces cas beaucoup plus faible.
^mes qui
Il faut surtout evaluer la nature des sympto
^mes de
persistent, qui sont fr
equemment des sympto
nature dyspeptique ou de la sph
ere ORL, alors que les
des IPP
Prise en charge initiale :
optimiser le traitement antisécrétoire
Avant d’envisager des investigations compl
ementaires
et une eventuelle escalade th
erapeutique, il est essentiel
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 9, novembre 2012
739
d’evaluer l’observance et les modalit
es de prise du
traitement. En effet, respectivement 55 et 30 % des
patients respectent la prescription initiale a 1 et 6 mois [7]. Il
est egalement important de s’assurer que les traitements
sont pris a jeun, 15 a 20 minutes avant un repas, puisqu’il a
ete demontre par des etudes pharmacologiques que
l’efficacite antisecr
etoire des IPP est sup
erieure dans ces
conditions.
^tre
a la demande peut egalement e
alginates (Gaviscon1) propos
ee. En revanche, l’association des IPP a des
prokin
etiques n’a jamais fait la preuve de son efficacit
e.
Si ces adaptations th
erapeutiques n’ont pas apport
e de
b
en
efice significatif, des investigations compl
ementaires
peuvent ^
etre propos
ees.
L’endoscopie digestive haute
‘‘ ’’
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Il est important de s’assurer que les IPP
sont pris à jeun, 15 à 20 minutes avant
un repas
Plusieurs solutions peuvent ^
etre ensuite propos
ees : diviser
la simple dose en 2 prises quotidiennes (une demi-dose
matin et soir), changer d’IPP, augmenter la dose (dose
simple matin et soir). Doubler la dose permet d’obtenir un
soulagement symptomatique chez 20 a 25 % de patients
supplementaires, mais il faut souligner que cette prescription ne dispose d’aucune AMM. L’association des IPP a des
^mes de reflux re
fractaires doit
Tout patient avec sympto
avoir (ou avoir eu) une endoscopie dont le principal objectif
est de documenter un RGO (figure 2). De nos jours, la
plupart des endoscopies sont effectu
ees chez des patients
sous IPP et donc le rendement diagnostique est en g
en
eral
faible. La r
ealisation de biopsies a la recherche d’une
œsophagite a
eosinophiles est recommand
ee bien que la
rentabilit
e de ces biopsies soit faible, n’exc
edant pas 5 %
[2]. Enfin l’endoscopie peut r
ev
eler des arguments en
faveur d’un trouble moteur de l’œsophage (stase, ressaut
cardial) voire d’une œsophagite m
edicamenteuse.
Échec des IPP double dose
3 mois
Échec de l’optimisation du traitement
RGO jamais démontré
Endoscopie
pH-métrie sans traitement
impédance
ou capsule Bravo®
Pyrosis
fonctionnel
Pas de RGO
Œsophage
acido-sensible
Antidépresseurs
(citalopram)
Chirurgie
Antidépresseurs
tricycliques
Inhibiteurs sélectifs de
la recapture de la sérotonine
RGO préalablement démontré
Œsophagite
NERD
pH-impédancemétrie sous IPP
Analyse concordance
symptomatique
(SI/PAS)
Négative
Positive
Inhibiteurs de RTSIO
(baclofène)
Chirurgie
Antidépresseurs
tricycliques
Inhibiteurs sélectifs de
la recapture de la sérotonine
cisionnel – Proposition de prise en charge de sympto
^ mes de reflux resistant aux IPP (d’apres [2]). Abbreviations : NERD : non
Figure 2. Arbre de
erosive reflux disease ; SI : symptom index ; PAS : probabilite d’association symptomatique ; RTSIO : relaxations transitoires du sphincter inferieur
de l’œsophage.
740
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 9, novembre 2012
Reflux réfractaire aux IPP
‘‘
De nos jours, la plupart des endoscopies
sont effectuées chez des patients sous IPP
et donc le rendement diagnostique est en général
faible
’’
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La manométrie œsophagienne
Son inter^et reside dans le diagnostic d’un eventuel trouble
moteur de l’œsophage. En cas d’achalasie, la pr
evalence
du pyrosis est de 25 %. Un patient avec pyrosis et
r
egurgitations peut avoir une dysphagie minime voire
absente et une authentique achalasie. La manom
etrie peut
aussi ^etre utile pour positionner les cath
eters de pH-m
etrie/
impedancemetrie chez les patients sous IPP.
Les explorations ambulatoires du reflux
gastro-œsophagien : avec ou sans IPP ?
(ant
ec
edent d’œsophagite peptique ou pH-m
etrie pathologique). En effet, la pH-imp
edancem
etrie permet de
d
etecter tous les types de reflux, acides, peu acides
^mes du
ou non acides et de les corr
eler aux sympto
patient comme en pH-m
etrie. Plusieurs etudes ont
montr
e que la majorit
e des patients explor
es sous IPP
^mes associ
a un reflux
(50-60 %) n’ont pas de sympto
es gastro-œsophagien, quelle qu’en soit la nature, ce qui
explique probablement l’
echec des IPP. Un reflux acide
persistant sera incrimin
e dans 10 % des cas alors qu’un
^mes
reflux peu ou non acide peut ^
etre associ
e aux sympto
dans 30 a 40 % des cas [3, 10].
‘‘ ’’
La stratégie d’investigations est fondée
sur la présence ou non d’un RGO
documenté
Prise en charge thérapeutique (figure 2)
Il est difficile de trouver un consensus dans la litt
erature sur
la necessite d’interrompre ou non les IPP pour r
ealiser des
examens ambulatoires du reflux. Nous avons r
ecemment
propose une attitude qui d
epend de la pr
esence d’un reflux
pathologique document
e ou non (figure 2) [2]. Chez un
^mes persistants dont le reflux n’a
patient avec sympto
jamais ete document
e et chez qui l’endoscopie est – ou a
toujours ete – normale, il est propos
e de r
ealiser une pHm
etrie de 24 h sans traitement. Dans cette situation,
l’apport diagnostique de l’imp
edancem
etrie est limit
e,
et compte tenu de la diffusion encore faible de cette
technique, le recours a une pH-m
etrie semble largement
suffisant. Si l’endoscopie et la pH-m
etrie doivent ^
etre
effectuees, il est possible de pr
evoir la pose d’une capsule
ecours de l’endoscopie, cette
de pH-metrie Bravo1 au d
technique permettant un examen de 48 h et une meilleure
rentabilite diagnostique que la pH-m
etrie filaire classique
[8]. La pH-metrie permet de montrer une exposition acide
pathologique (NERD). Si l’exposition acide œsophagienne
est normale, l’hypoth
ese d’un reflux sera ecart
ee en
^mes
l’absence d’association temporelle entre les sympto
^me est un pyrosis,
et les reflux enregistr
es ; si le sympto
et qu’il n’est pas corr
el
e
a la survenue d’un reflux, on parle
de « pyrosis fonctionnel ». Une association temporelle
^mes/reflux, fond
sympto
ee sur l’analyse des index de
concordance a savoir le « symptom index » (SI) et/ou la
« probabilite d’association symptomatique » (PAS),
confirme le diagnostic d’œsophage acido-sensible [9].
Compte tenu du tr
es faible rendement diagnostique
de la pH-metrie sous traitement, la pH-imp
edancem
etrie
de 24 h sous double dose d’IPP trouve son indication en
cas de reflux pathologique pr
ealablement d
emontr
e
Traitement médical
Les traitements « antireflux »
La plupart des reflux sont li
es a des relaxations transitoires
^t qu’
du sphincter inf
erieur de l’œsophage (RTSIO) pluto
a
une hypotonie permanente du SIO. Ces RTSIO sont
associ
ees a un r
eflexe vago-vagal dans lequel interviennent
des neurom
ediateurs comme le GABA et le glutamate. Des
agonistes/antagonistes des r
ecepteurs de ces neurom
ediateurs ont et
e d
evelopp
es au cours des derni
eres
ann
ees.
Les agonistes des récepteurs GABAB
En association aux IPP, le baclof
ene (Lioresal1) permet une
r
eduction du nombre de reflux faiblement acides et biliaires
et une am
elioration symptomatique [11, 12]. Cependant,
les effets secondaires, en particulier les effets neurologiques centraux, constituent une limite majeure de ce
traitement. D’autres agonistes GABAB avec un meilleur
profil de tol
erance ont fait la preuve d’une certaine
efficacit
e clinique mais probablement jug
ee insuffisante
puisque leur d
eveloppement a et
e interrompu (Arbaclofen,
Lesogaberan) [13, 14].
Les antagonistes des récepteurs mGluR5
Les antagonistes des r
ecepteurs mGluR5, comme le
compos
e ADX10059, ont montr
e leur capacit
e
a diminuer
^ler les sympto
^mes, mais
le nombre de reflux et a contro
pour le moment aucune mol
ecule d
evelopp
ee ne pr
esente
un profil de tol
erance acceptable [15].
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 9, novembre 2012
741
contrôlé par le traitement médical chez
des patients « dépendants » des IPP. En cas
de résistance aux IPP, l’indication chirurgicale
est plus difficile à porter car les résultats
fonctionnels sont nettement inférieurs
Au total, pour l’instant, aucun traitement « antireflux »
n’est disponible a l’exception du baclof
ene dont la
tolerance est mediocre. Les r
esultats des essais cliniques
ont ete alteres par l’inclusion des patients sur la base de
^mes resistants aux IPP dont on a rappel
sympto
e qu’ils
etaient sans rapport avec un reflux dans plus de la moiti
e
des cas. Il serait souhaitable qu’
a l’avenir ces mol
ecules
soient reservees aux patients chez qui un reflux persistant
a pu ^etre document
e. Il est peu probable qu’elles soient
prescrites en monoth
erapie, elles devront probablement
^
etre associees aux IPP.
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Les modulateurs de la viscéro-perception
Conclusion
^le majeur de l’hypersensibilit
Compte tenu du ro
e visc
erale
dans la physiopathologie du reflux r
esistant aux IPP, il est
logique d’utiliser des modulateurs de la douleur. Bien que
peu evalues dans le RGO r
efractaire, il est probable que les
antidepresseurs tricycliques et les inhibiteurs s
electifs de la
recapture de la serotonine (ISRS) (
a des doses inf
erieures a
celles modifiant l’humeur) aient une place dans la strat
egie
therapeutique compte tenu de leurs effets analg
esiques
^ l
centraux ou periph
eriques. Une etude contro
ee recente a
montre l’efficacit
e du citalopram dans l’œsophage acidosensible [16]. Les antid
epresseurs peuvent ^
etre aussi
proposes en cas de pyrosis fonctionnel bien qu’aucune
^lee ne valide cette pratique [17].
etude contro
Le traitement chirurgical
e largement r
Contrairement a une ide
epandue, la
fundoplicature cœlioscopique n’est pas r
eserv
ee aux
echecs du traitement m
edical. En effet, cette technique
donne ses meilleurs r
esultats en cas de reflux bien
^le par le traitement m
contro
edical chez des patients
« dependants » des IPP [18]. En cas de r
esistance aux
IPP, l’indication chirurgicale est plus difficile a porter car
les resultats fonctionnels sont nettement inf
erieurs.
Neanmoins, des etudes r
ecentes montrent qu’en cas de
RGO refractaire aux IPP, la chirurgie peut donner des bons
resultats en cas de pH-m
etrie positive (exposition acide
^mes reflux positive)
elevee et/ou association sympto
[19, 20]. La chirurgie peut egalement ^
etre propos
ee en
cas de reflux document
e lors de la persistance d’un
syndrome postural avec r
egurgitations, sous r
eserve
qu’une manometrie œsophagienne ait elimin
e un trouble
moteur œsophagien s
ev
ere. Pour l’instant, il n’y a pas de
donnees convaincantes permettant d’affirmer que l’indication operatoire pourrait reposer sur les donn
ees de la pHimpedancemetrie œsophagienne sous traitement. Les
etudes d’impact sont en cours.
‘‘
742
La fundoplicature cœlioscopique donne ses
meilleurs résultats en cas de reflux bien
‘‘
’’
’’
^ tre
Les candidats à la chirurgie doivent e
soigneusement sélectionnés
^mes de reflux aux IPP est un
La r
esistance des sympto
probl
eme fr
equent qui justifie une evaluation clinique
rigoureuse et des explorations compl
ementaires coh
erentes. Apr
es optimisation du traitement m
edical, la pr
esence
d’un RGO persistant n
ecessite d’^
etre document
ee car
^mes
la majorit
e de ces patients n’ont pas de sympto
directement en rapport avec un RGO. L’hypersensibilit
e
^le essentiel en cas de RGO
œsophagienne joue un ro
r
esistant, et peut justifier l’utilisation d’antid
epresseurs a
faible dose compte tenu de leurs propri
et
es analg
esiques.
Les candidats a la chirurgie doivent ^
etre prudemment
selectionnes, sous peine d’un r
esultat fonctionnel m
ediocre.
Les options th
erapeutiques m
edicales sont encore limit
ees
puisque les inhibiteurs de RTSIO sur lesquels beaucoup
d’espoirs ont et
e fond
es ont vu leur d
eveloppement
interrompu.
T ake home messages
Le reflux r
efractaire (pyrosis/r
egurgitations) est d
efini
par l’echec d’un traitement par IPP a double dose
pendant 12 semaines.
&
& L’absence de reflux gastro-œsophagien est la
principale cause d’
echec des IPP.
& La strat
egie d’investigations est bas
ee sur la presence
ou non d’un reflux pathologique document
e par une
endoscopie et/ou une pH-m
etrie œsophagienne sans
traitement.
La pH-imp
edancem
etrie est un examen de 2e
intention r
eserv
e aux patients chez qui un RGO
pathologique a pr
ealablement et
e d
emontr
e.
&
& Les candidats a la chirurgie doivent ^
etre tr
es
soigneusement s
electionn
es.
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 9, novembre 2012
Reflux réfractaire aux IPP
re
^ts : FZ : participation Conflits d’inte
a des essais cliniques
en tant qu’investigateur principal pour Shire-Movetis, Addex
Pharma, Reckitt Benckiser. Interventions ponctuelles pour
Given Imaging, AstraZeneca, Janssen-Cilag. MS : aucun. &
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Les r
ef
erences impportantes apparaissent en gras
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