Traitement du Reflux Gastro-oesophagien : quels sont les besoins
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Traitement du Reflux Gastro-oesophagien : quels sont les besoins
Traitement du reflux gastrooesophagien (RGO) : quels sont les besoins thérapeutiques non satisfaits ? JP Galmiche, Nantes, France Le traitement idéal du RGO Soulagement rapide et complet des symptômes et retour à une qualité de vie normale Cicatrisation des lésions Efficacité à long-terme prévention des récidives Prévention et traitement des complications Le monde merveilleux des IPP Une méta-analyse historique! anti- H2 PPI Cicatrisation (%) 52±17 84±11 Soulagement des symptomes (%) 48±15 77±10 Chiba et al Gastroenterology 1997 (7635 patients) Retour sur terre Le monde des iPP est il merveilleux? Pourquoi le monde des IPP n’est il pas (toujours) merveilleux ? Comment rendre le monde meilleur? Le soulagement des symptômes: pas si rapide que celà ! Relative risk 100 Symptom relief at day 1 (first PPI dose) 80 55 60 49 40 31 20 0 Complete 24-h Daytime Night time McQuaid KR, Laine L. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:553–63 Pooled symptomatic response rate at 4 weeks (%) La réponse des symptômes aux IPP est moins bonne en l’absence d’oesophagite 60 56* 50 40 37 30 20 10 9 6 0 Endoscopic negative reflux disease (n=1854) Erosive oesophagitis (n=705) Standard dose proton pump inhibitor therapy Placebo *p<0.0001 compared to patients with endoscopic negative reflux disease Tack and Fass. Aliment Pharmacol Ther 2004;19(Suppl. 1):28-34 La majorité des essais cliniques ont porté sur des populations atteintes de symptômes typiques ou d’oesophagite Esophageal Syndromes Symptomatic Syndromes Typical reflux syndrome Reflux chest pain syndrome Extra-esophageal Syndromes Syndromes with Esophageal Injury Established Association Reflux esophagitis Reflux stricture Reflux cough Barrett's esophagus Adenocarcinoma Reflux asthma Reflux laryngitis Reflux dental erosions Proposed Association Sinusitis Pulmonary fibrosis Pharyngitis Recurrent otitis media Les manifestations extra-oesophagiennes représentent un défi thérapeutique Esophageal Syndromes Symptomatic Syndromes Typical reflux syndrome Reflux chest pain syndrome Extra-esophageal Syndromes Syndromes with Esophageal Injury Established Association Proposed Association Reflux cough Reflux Souvent associéesSinusitis à Pulmonary esophagitis Reflux fibrosis Reflux stricture laryngitis • un reflux nocturne Pharyngitis Barrett's Reflux asthma • une mauvaise qualité vie Recurrent esophagus Reflux dental otitis media Adenocarcinoma erosions Dean et al Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 327-37 Echec des IPP chez les malades ayant des symptômes laryngés sans pyrosis associé 145 patients (ITT) Throat clearing (50%), hoarseness (20%), cough (13%), globus (9%), sore throat (8%) Exclusion criteria included more than 2 episodes heartburn per week Placebo n=40 Esomeprazole 40mg bid 16 wk treatment n=95 14.7% Complete resolution of primary symptoms Vaezi MF et al. Gastroenterology 2004;126 (suppl. 2):A22 16% Le traitement IPP n’améliore pas l’asthme mal contrôlé Parallel-group, double-blind controlled trial of esomeprazole 40 mg bid versus placebo (for 24 weeks) in patients with inadequately controlled asthma 412 patients with minimal or no GERD symptoms 40% of participants with abnormal esophgeal acid exposure at pH-metry (silent GERD) NO effect of PPI on primary (rate of episodes of poor asthma control) and secondary outcome measures Abnormal pH result did not identify responders to PPI N Engl J Med 2009;369: 1487-99 Reflux nocturne et troubles du sommeil au cours du RGO 75% des reflueurs auraient des troubles du sommeil 40% déclarent que cela affecte leur activité diurne 39% font la sieste 34% dorment en position demi-assise 37% des conjoints se plaignent aussi! Shaker et al Am J Gastroenterol 2003; 98:1487-93 Les IPP contrôlent mal l’acidité nocturne 10:30 pm 6:30 am 8 Intragastric pH 7 6 5 4 3 2 Placebo Rantidine 150 mg Ranitidine 300 mg Omeprazole 20 mg Peghini PL, et al Gastroenterology. 1998;115:1335–1339 La prévention des complications ? Sténoses Barrett’s Adénocarcinome OUI ? ? Réduction du risque de dysplasie sur EBO chez les malades sous IPP El Serag et al Am J Gastroenterol (2004) Finalement le monde des IPP n’est pas si merveilleux ! 15% des patients atteints d’oesophagite érosive continuent de se plaindre de symptômes malgré une cicatrisation complète de leurs lésions endoscopiques Seulement 58% des malades traités par des IPP se déclarent complétement satisfaits de leur traitement anti-reflux Adapted from Fass et al Aliment Pharmacol Ther (2005) Quelles sont les causes de résistance aux IPP ? Le RGO n’est pas responsable des symptômes Le contrôle de la sécretion acide est insuffisant Il s’agit d’un reflux non acide Hypersensibilité viscérale Troubles Psychologiques Comorbidités (dyspepsie, intestin irritable) Métabolisme des IPP (polymorphismes génétiques) Retard de vidange gastrique ??? Impedance-pH monitoring in patients on PPI therapy Patients on therapy n=71 Symptoms n=60 (100%) Negative SAP n=38 (63%) Acid only n=3 (5%) No symptoms n=11 Positive SAP n=22 (37%) Acid and non Acid n=9 (15%) Non-acid only n=10 (17%) Zerbib et al Am J Gastroenterol (2006) An analysis of persistent symptoms in acid-suppressed patients Sharma et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 521-4 Association du RGO avec d’autres troubles fonctionnels digestifs Locke et al, Neurogastroenterol Motil (2005) Comment faire mieux? Développement de «bio-marqueurs » susceptibles d’identifier les patients répondeurs Développement de médicaments efficaces sur les mécanismes du RGO Inhibition de la secrétion acide Inhibition des RTSIOs Impact des résultats de la pHimpédancemétrie Becker et al Aliment Pharmacol Ther (2007) Indications chirurgicales Consensus • Symptômes typiques • pHmétrie positive • Bonne réponse aux IPP • Patient informé et préférence pour la chirurgie Résistance aux IPP ? • En moyenne moins bons résultats de la chirurgie • Association symptômes reflux prouvée par pH (impédance) métrie Approche individuelle de la chirurgie : Intérêt de la pH-impédancemétrie ? 19 patients - fundoplication après pHimpédance préopératoire Femme: 14 (77%) Age: 40 ans (8 mois – 78 ans) Follow-up médian: 14 mois (6 – 25 mois) Mainie et al Br J Surg (2006) Symptômes prédominants RGO Typique (9) pyrosis (6) Régurgitations (3) RGO atypique (10) Toux (7) Sx pharyngés (1) Nausées (1) Enrouement (1) Résultats de la Fundoplication 19 Patients Non Acid R (14) Acid (4) Symptoms not associated with reflux Heartburn-3 Cough-7 Heartburn-2 Regurgitation-3 Throat Clearing-1 Hoarseness-1 Nausea-1 Heartburn-1 Mainie et al Br J Surg (2006) Comment prédire l’avenir? Foie étrusque en bronze Musée de Plaisance Les perspectives Les Médicaments Les traitements endoscopiques Accroître l’inhibition acide? Plus vite et plus fort? Potassium competitive acid blockers (PCABs) Plus fort et plus longtemps? Prolonged half-life proton pump inhibitors (tenato and S-tenatoprazole) L’amélioration du profil pHmétrique n’a pas forcément des conséquences cliniques Comparative study of three doses of AZD0865 and esomeprazole 40 mg Kahrilas et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:1385-91 Relation entre pH gastrique et cicatrisation des lésions d’oesophagite Katz et al Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 617-28 Absence de relation dose-effet sur les symptômes du RGO sans oesophagite Study 1 Study 2 Katz et al. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:875-882 Gamma-Amino-Butyric Acid Puissant inhibiteur de la conduction nerveuse dans le SNC Presence de GABA B recepteurs - Nucleus tractus solitarius - Gastric mechanoreceptors GABA GABA GABA B agonists déjà disponible chez l’homme (baclofène) Inhibition of TLESRs with baclofen in GERD patients 40% Zhang et al Gut 2002; 50: 19-24 300 No. reflux episodes 250 Effect of baclofen (40 mg) on acid and non-acid reflux 253 Placebo Baclofen *p<0.05 200 151 150 100 * 77 * 59 50 72 * 15 0 Total Acid Nonacid 30 * 3 Rereflux Vela et al. Al Pharm Ther (2003) Effect of baclofen on symptom events No. symptom events 120 100 97 80 Placebo Baclofen 70 * p<0.05 60 40 20 * 21 * 15 20 * 5 0 Total Acid-related Nonacidrelated 7 * 1 Noncorrelated Vela et al. Al Pharm Ther (2003) GASTRO-ESOPHAGEAL REFLUX DISEASE Baclofen and symptoms in GERD Ciccaglione and Marzio, 2003 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 PPI PPI + baclofen * p < 0.05 Acid reflux exposure * DGER exposure Symptom severity score Exposure (% of time) PH AND BILITEC MONITORING PPI + baclofen 1.8 1.6 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 * † * * Chest Heartburn ThroatOdynophagiaAcid Choking ache pain regurgitation Koek et al., 2003 Comment inhiber les relaxations transitoires du SIO? 5-HT3 antagonist GABAB agonist mGLUR5 antagonist (mGLUR8 agonist) Fundic mechanoreceptors - CCK1 antagonist CNS NO + - + - - - GABAB agonist Vagal afferent - Atropine L-NMMA Cannabinoid agonist - Vagal efferent Interneuron Morphine Inhibitory Motor Neuron Placebo ADX10059 250 mg t.i.d. 12 10 8 * 6 4 2 0 Total Number of symptom events Acid exposure (% time pH<4) mGluR5 antagonist in GERD 8 7 6 5 4 3 2 1 0 * Keywood et al., UEGW 2007 Conclusions Les IPP n’éliminent pas le RGO …ils modifient seulement l’acidité du reflux Il y a matière à amélioration Symptômes nocturnes Manifestations extra-esophagiennes Nouvelles molécules plus orientées vers les mécanismes physiopathologiques (inhibition des RTSIO) Les espoirs du traitement endoscopique A Radiofrequency B Endoscopic suturing C Injection at the LOS implantation 3 RCT (+) Withdrawn 10 2 RCT (+) EndoCinch withdrawn 1RCT (+) Withdrawn safety D Prosthesis insertion 1 RCT (-) Withdrawn Endoluminal Fundoplication (EsophyX): endoscopic therapy or NOTES? Cadière Surg Endos 2008 Une place pour le traitement endoscopique du RGO? Oui si SÛR EFFICACE Durable Endoscopiste expérimenté Patient informé Remboursé