Interactions des médicaments avec l`alimentation

Volume 29, N°5, 2002
ISSN 0378-7958
Interactions des médicaments
avec l’alimentation
L’alimentation influence la tolérance aux médicaments et leur efficacité en atténuant, ralentissant ou au
contraire renforçant leurs effets.
L’interaction concerne souvent l’absorption des médicaments à travers le
tube digestif, mais certains nutriments
en modifient le métabolisme et l’élimination (ex. : le jus de grapefruit
interfère avec la clairance hépatique
de nombreux médicaments). Cet article se limitera aux interactions
relatives à l’absorption et ne développera pas leur côté pharmacodynamique, qui cause la potentialisation
ou l’antagonisme de l’effet pharmacologique (ex. : sel diététique et inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine, régime à haute teneur
en vitamine K et anticoagulants, aliments riches en tyramine et inhibiteurs de la monoamine oxydase, …).
On caractérise l’absorption 1 sur la
base de sa vitesse et de son degré de
complétude. La vitesse d’absorption se
reflète dans deux paramètres pharmacocinétiques : Cmax (hauteur du pic de
concentration plasmatique) et tmax
(temps nécessaire pour atteindre le
pic). Le pourcentage de la dose administrée qui atteint la circulation sous
forme inchangée définit de son côté la
biodisponibilité systémique, reflétée par
l’aire sous la courbe (AUC). En l’absence de métabolisme présystémique
(intestin, foie), le facteur déterminant
pour la biodisponibilité est la quantité
résorbée à travers les muqueuses digestives.
Les aliments peuvent influencer
tant la rapidité que le degré de biodisponibilité d’un médicament. Les
interactions pharmacocinétiques les
plus importantes sont celles qui affectent la quantité absorbée. On sait que
plus la biodisponibilité moyenne est
faible, plus elle tend à varier sous l’influence de divers facteurs, dont la
prise d’aliments. Ces interactions sont
cliniquement significatives pour les
médicaments à marge thérapeutique
étroite, dont il importe que les
concentrations moyennes soient
confinées dans une fourchette bien
définie (théophylline, phénytoïne, ciclosporine, etc.). Les changements de
vitesse d’absorption influencent parfois l’efficacité d’un médicament,
lorsqu’un délai d’action rapide est requis (1). Ces changements modulent
aussi le profil de tolérance dans les cas
où la rapidité du pic conditionne la
survenue d’effets indésirables. Le paramètre vitesse d’absorption intervient surtout lors des premières prises
du médicament ; à l’état d’équilibre,
les aliments la modifient moins significativement.
L’influence de la nourriture sur
l’efficacité et la tolérance du médicament est extrêmement difficile à prédire sur la base de considérations
théoriques ou d’expériences in vitro.
La plupart des données disponibles
sont issues d’études pharmacocinétiques chez des volontaires sains, dans
lesquelles le médicament est généralement administré avec ou sans repas et
l’on mesure Cmax, tmax et AUC. Si une
influence statistiquement significative
de la nourriture est fréquemment observée, un effet cliniquement significatif est plus rare. L’impact de ces interactions sur la thérapeutique est bien
sûr mieux documenté par des études
auprès de patients représentatifs de la
population cible à traiter.
peuvent pas être résorbées à travers la
paroi intestinale. Un ralentissement
de la vidange gastrique se traduit généralement par un ralentissement de
la résorption, qui allonge donc le délai
avant l’effet thérapeutique.
Propriétés physico-chimiques
des médicaments
La sensibilité des médicaments
aux influences alimentaires dépend
largement de leurs propriétés physico-chimiques et leur forme galénique,
ainsi que de l’âge, l’état de santé et
d’éventuelles pathologies digestives
du patient. La dissolution dans le tube
digestif et la capacité à traverser les
membranes gastro-intestinales sont
fonction du degré d’ionisation et de la
polarité des molécules de substance
active (2-4). Ainsi, on distingue théoriquement quatre types de médicaments :
1. substances apolaires ionisables
(paracétamol, AINS, vérapamil,
valproate, …) : rapidement dissoutes, elles traversent aisément les
membranes intestinales et sont résorbées sans problème. Il s’agit de
petites molécules hydrophiles, de
certains acides ou bases faibles.
Les acides (AINS) ont déjà une
certaine résorption gastrique, mais
la plus grande partie de la dose est
résorbée par l’intestin. Le rythme
de la vidange gastrique détermine
donc la vitesse d’absorption.
1
Mécanismes d’interaction
La majorité des médicaments administrés par voie orale est absorbée
principalement dans l’intestin grêle.
Les substances insolubles complexées
ou dégradées dans le tube digestif ne
Alors que le terme « absorption » est
utilisé dans le sens systémique pour
désigner l’ensemble des processus de
transfert du produit actif du site d’administration vers la circulation, « résorption » définit localement le passage progressif du médicament à travers
la paroi d’un organe (paroi intestinale,
capillaire sanguin, épiderme…).
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2. substances apolaires non ionisables (ciclosporine, phénytoïne,
carbamazépine, …) : peu solubles,
leur faible fraction solubilisée traverse aisément les membranes intestinales. Le facteur limitant est
ici la solubilité. Des repas riches en
graisses favorisent l’absorption en
ralentissant la vidange et stimulant
la sécrétion gastrique et biliaire.
Des excipients galéniques peuvent
aussi l’améliorer.
3. substances polaires ionisables
(alendronate, captopril, furosémide) : très solubles, elles traversent
cependant mal les membranes intestinales. La perméabilité détermine donc l’absorption, laquelle a
surtout lieu au niveau du duodénum. La prise concomitante d’aliments – indépendamment du taux
de graisses – tend donc à diminuer
leur absorption.
4. substances polaires non ionisables (colistine, amphotéricine B) :
à la fois peu solubles et traversant
mal les membranes intestinales,
leur biodisponibilité est médiocre
mais on utilise parfois la voie orale
pour une action locale. La prise de
repas a des conséquences imprévisibles (2-3).
Interactions physico-chimiques avec les médicaments
Les interactions physico-chimiques touchent principalement la vitesse de dissolution ou de résorption
des médicaments et parfois la biodisponibilité.
le pH agit principalement sur la
solubilité des médicaments ionisables,
souvent un facteur limitant souvent
l’absorption. Lorsque le pH augmente suite à l’action neutralisante d’un
repas, les bases faibles (indinavir, itraconazole) précipitent, alors que les
acides faibles (saquinavir) se solubilisent. La nourriture n’a par contre
aucun effet sur la résorption du ritonavir. Le pH influence aussi la stabilité
des substances ionisables. Les acides
labiles comme la pénicillamine ou l’érythromycine sont particulièrement
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sensibles aux variations de pH et un
repas peut leur faire perdre jusqu’à
50% de leur biodisponibilité.
Chélation: la formation de chélates insolubles entre des cations métalliques comme le calcium, le magnésium ou le fer et des tétracyclines ou
des fluoroquinolones est bien documentée. La doxycycline et la minocycline, très utilisées, n’interagissent pas
avec les aliments. Par contre, la ciprofloxacine et la norfloxacine peuvent
voir leur biodisponibilité diminuer de
33 et 50% respectivement après l’ingestion de produits laitiers. La biodisponibilité des biphosphonates
alendronate et risedronate est maximale le matin à jeun, quoique de
moins de 1% de la dose administrée.
L’absorption de ces médicaments est
très fortement compromise par les cations divalents : le jus d’orange ou le
café à la place d’eau lors de la prise diminue encore la biodisponibilité
d’environ 60 et 85% respectivement.
Plus la prise est éloignée du petit déjeuner, mieux le médicament est résorbé. L’ingestion d’halopéridol avec
du café ou du thé conduit à la formation de complexes insolubles mais
cette interaction n’est pas très bien
documentée.
Autres actions chimiques: la liaison aux éléments gras de la nourriture
est responsable de nombreuses interactions cliniquement significatives.
Un repas complet avant la prise d’indinavir diminue de 56% sa biodisponibilité par rapport à une ingestion à jeun.
Par contre, celle du saquinavir est augmentée de 100 à 200% par l’ingestion
d’un petit déjeuner. Celle de l’albendazole, un vermifuge courant, est quadruplée par un repas riche en graisses,
ce qui n’est pas souhaitable si l’on désire une action locale. Le même repas
augmente aussi la biodisponibilité de
certains antimalariques (atovaquone,
arthemether-lumefantrine) et double
celle de l’antifongique itraconazole.
Adsorption sur des fibres non
digestibles: les fibres, telles que celles
utilisées dans le traitement antidiabétique, retardent la résorption de la di-
goxine dans les 6 heures après la prise
et diminuent de 28% la biodisponibilité de la phénoxyméthicilline. La pectine et le son d’avoine empêchent la résorption de la lovastatine (non
commercialisée en Suisse), d’où perte
de l’activité hypolipémiante. Les patients hypothyroïdiens qui suivent un
régime riche en fibres demandent une
dose de thyroxine plus élevée, l’hormone thyroïdienne étant adsorbée
(3).
Autres mécanismes: Une consommation excessive d’alcool endommage la muqueuse gastrique et duodénale. Les boissons fortement alcoolisées
ralentissent la vidange gastrique, ce
qui peut renforcer l’efficacité de l’extraction hépatique. Pratiquement
toutes les interactions pharmacocinétiques cliniquement importantes
entre la caféine et les médicaments ne
mettent pas en cause la résorption
mais le métabolisme via le cytochrome P450 CYP1A2 et ne seront donc
pas abordées ici. Un possible effet de
l’alcool sur la résorption des médicaments est peu documenté. De nombreux médicaments étant déjà métabolisés au niveau de la paroi intestinale
puis lors du premier passage hépatique (CYP3A4 principalement), un
important potentiel d’interactions
existe. Un lien entre celles-ci et des effets cliniques sur les substrats du
CYP3A4 est bien documenté pour le
jus de pamplemousse. Enfin, on a réalisé ces dernières années l’importance physiologique de certains transporteurs de médicaments, tels que la
P-glycoprotéine, dont un des rôles est
d’évacuer les molécules pharmacologiquement actives en retour vers la lumière intestinale. Ces pompes limitent ainsi l’absorption de certains
médicaments (ciclosporine, digoxine)
et leur inhibition par divers nutriments pourrait aussi influencer la biodisponibilité de ces substrats (5-6).
Effets physiologiques liés à l’alimentation
Motilité gastro-intestinale: la
motilité gastro-intestinale est influencée par la quantité et la composition
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de la nourriture : volume, teneur
calorique, température et viscosité déterminent la vitesse de vidange gastrique, qui est inversement proportionnelle au volume et à la teneur
énergétique de la nourriture ingérée.
Un café sucré retardera par exemple la
résorption de la caféine, molécule
hydrophile. Les éléments gras à
contenu calorique élevé retardent davantage la vidange gastrique que les
hydrates de carbone ou les protéines.
Un ralentissement de la vidange va favoriser la résorption gastrique d’un
médicament lorsque celle-ci est significative.
On mesure une biodisponibilité
2 fois et demi plus élevée lorsque le
montelukast est pris après le petit déjeuner. De même, la résorption du
cefetamet-pivoxil et du céfuroximeaxetil est retardée mais leur biodisponibilité passe de 41 à 78% si un repas
est pris en même temps. Cet effet est
dû au contact prolongé de ces promédicaments avec les estérases de la
paroi gastrique, lors duquel est libérée
la substance active (2).
Sécrétion acide: la présence d’aliments dans l’estomac stimule la sécrétion de suc gastrique et d’enzymes, en
même temps qu’elle neutralise transitoirement le pH. Il en résulte différents effets suivant la sensibilité du
médicament à la dégradation et l’action de l’acidité sur son passage en solution, comme évoqué ci-dessus
(antirétroviraux, antifongiques).
Les acides biliaires augmentent la
solubilité de l’halofantrine [Halfan®]
suite à la formation de micelles. Un
repas riche en graisses augmente de 12
fois la biodisponibilité de ce dernier, ce
qui signifie une toxicité augmentée.
Cet antimalarique, utilisé dans certaines indications seulement, ne doit
donc être en aucun cas pris avec un
repas riche en graisses en raison du
risque d’arythmies potentiellement fatales (allongement du QT). Les acides
biliaires sont aussi impliqués dans
d’autres interactions fortement influencées par le contenu en graisses
des aliments et touchant des médica-
ments liposolubles (ex : ciclosporine)
(2).
Transport actif épithélial: les
médicaments et les aliments peuvent
entrer en concurrence au niveau du
système de transport intestinal des
protéines. Des effets de saturation ont
ainsi été observés lors de la prise de
gabapentine avec des aliments riches
en protéines. De même, les malades
Parkinsoniens doivent être avertis
d’une diminution de l’absorption
de la lévodopa lors de prise concomitante de grandes quantités de protéines.
Cycles circadiens: Dans certains
cas, l’administration d’un médicament à un moment précis de la journée permet d’optimiser son effet
(chronopharmaco-dynamie) ou d’influencer son devenir dans l’organisme
(chronopharmacocinétique).
En
effet, divers paramètres physiologiques tels que température corporelle, vitesse cardiaque, pression sanguine, taux hormonaux, débit rénal,
sécrétion gastrique, etc. suivent un
rythme circadien (7). Ces principes
sont reconnus pour certaines classes
de médicaments administrés une fois
par jour (antihypertenseurs pris le
matin, antiulcéreux le soir) mais appliqués de manière empirique et moins
justifiée pour d’autres (vitamines,
antidépresseurs,...). L’horaire des
repas peut influencer ces cycles. Dans
tous les cas, un horaire régulier de
prise du médicament et des repas est
souhaitable pour une efficacité et une
tolérance constantes.
Autres facteurs
Dose et quantité d’aliments: Les
interactions dépendent de la dose administrée et de la quantité d’aliments
qui se rencontrent dans le tube digestif. Au-delà d’une certaine dose, selon
le mécanisme impliqué, une interaction peut devenir insignifiante sur le
plan clinique. Par exemple, la résorption de 700 mg et plus de rifampicine
n’est pas influencée par la nourriture,
alors qu’elle est diminuée à dose plus
basse.
Boissons: les boissons légèrement
acides (à base de cola par ex.) améliorent la faible biodisponibilité de l’itraconazole et du kétoconazole chez les
personnes souffrant d’hypochlorhydrie gastrique. Les tanins contenus
dans le thé empêchent l’absorption
du fer, interaction parfois cliniquement significative chez les grand buveurs de thé et les personnes à l’alimentation pauvre en fer (5).
Préparations retard: Le délai de
libération, voire la quantité libérée,
sont souvent influencés par les propriétés physiques de l’environnement
(pH, motilité) autant que par la formulation galénique (dureté, adjuvants). Au contact des aliments,
certaines préparations retard peuvent
libérer leur substance active trop
rapidement (« dose dumping ») et élever ainsi les taux plasmatiques jusqu’à
des valeurs toxiques. Cela a été démontré avec des préparations retard
de théophylline (sur 24 h), dont la résorption peut fortement fluctuer
selon la substance et la composition
du repas. On a montré chez des enfants souffrant d’asthme bronchique
une biodisponibilité diminuée de
70%, après doses multiples en cas de
prise 10 minutes après au lieu d’avant
le petit déjeuner. D’un autre côté, un
régime laxatif peut accélérer le transit
au point d’éliminer fécalement la préparation avant que toute la dose ne
soit libérée (5).
Génériques: Il existe des différences cinétiques entre des spécialités originales et leurs génériques, même si la
bio-équivalence a été établie sur la
base d’études cliniques rigoureuses,
qui se limitent le plus souvent à des
sujets sains en condition basale, c’està-dire à jeun. Ainsi, l’administration
postprandiale de certains génériques
du vérapamil (forme retard) conduit à
des concentrations plasmatiques plus
élevées que l’original [Isoptin®], alors
que dans le cas de la méfloquine un
repas réduit la biodisponibilité du générique par rapport à celle de l’original [Lariam®].
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Que retenir?
Les restrictions relatives à la prise
du médicament par rapport aux repas
reposent sur deux principes :
garantir l’efficacité : le repas influence les paramètres pharmacocinétiques de certains médicaments. Les
modifications sont multiples (vitesse
d’absorption, pic sérique, vidange
gastrique, métabolisation) et peuvent
affecter la biodisponibilité, avec une
influence significative sur l’efficacité
voire la toxicité du médicament.
Références :
améliorer la tolérance : la prise de
certains médicaments pendant le
repas peut en améliorer la tolérance
digestive ou éventuellement systémique.
Dans la majorité des cas, un médicament peut être pris sans tenir compte de l’heure du repas mais certains,
connus pour irriter le tractus gastrointestinal à jeun, sont mieux tolérés
s’ils sont pris avec un repas.
Il est important de connaître les
quelques cas où le médicament doit
impérativement être administré à jeun
(pour garantir une bonne efficacité)
ou selon un protocole strict (pour éviter des effets indésirables potentielle-
ment sévères). Le tableau énumère
les interactions aliments-médicaments les plus classiques dont le retentissement clinique est probable.
Certains médicaments dont l’action
se limite au tube digestif doivent être
aussi peu résorbés que possible et font
donc l’objet de recommandations
particulières (ex : anti-acides, enzymes
digestives, antifongiques locaux).
D’autres peuvent voir leur tolérance
digestive améliorée par la prise concomitante de nourriture, au dépend
toutefois de leur rapidité d’action,
comme c’est le cas pour les anti-inflammtoires non stéroïdiens.
5. Singh. Clin Pharmacokinet 1999; 37:
213.
9. Giraud. Tables d’utilisation des médicaments, 4e éd., Frison-Roche, 1998.
1. Gauthier. Drug Safety 1998; 18: 383.
2. Fleisher. Clin Pharmacokinet 1999; 36:
233.
6. Tschanz. Adv Pharmacol 1996; 35: 1.
3. De Luca. Pharma-kritik 2001; 6: 21.
7. Lemmer. Clin Pharmacokinet 1994; 26:
419.
4. Hörter. Adv Drug Deliv Reviews 2001;
46: 73.
8. Compendium Suisse des médicaments,
Documed, 2002.
10. Manuel pratique du pharmacien Suisse,
Medon Verlag, 2000-2001
11. Williams. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1996; 21: 201
La rédaction de Pharma-Flash remercie le Dr Anne-Florence Wasilewski-Rasca de sa collaboration à ce numéro.
Toute correspondance éditoriale doit être adressée au Dr J. Desmeules.
Rédacteur responsable: Dr. J. DESMEULES – E-mail: [email protected]
Comité de rédaction: Prof. J. BIOLLAZ, Division de Pharmacologie clinique, CHUV, Lausanne. Dr. P. BONNABRY, Pharmacie des HUG, Genève. Dr. T.
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Exemples d’interactions cliniquement significatives entre l’alimentation et les médicaments et leurs implications pratiques *
Modalités de prise
Principe actif (®)
Mécanisme et impact de l’interaction avec la nourriture.
1 h avant ou ≥ 2 h après
Quinolones :
formation de chélates avec le calcium contenu dans les produits laitiers.
produits laitiers
ciprofloxacine (Ciproxine®),
↓ biodisponibilité de 30% (à jeun : 70-80%), ↓ Cmax de 50%
norfloxacine (Noroxine®)
avec de l’eau 1 h avant
érythromycine (Erythrocin®)
A prendre hors des repas
> 30 min avant
↓ vitesse et importance de la résorption avec repas riches en hydrates de carbone.
isoniazide (Rimifon®)
↓ Cmax de 20% et biodisponibilité de 19%.
ou 2 h après
1 h avant ou 2 h après
inactivé par acidité gastrique (varie en fonction des préparations).
↓ Cmax et biodisponibilité jusqu’à 50%.
ou 2 h après
pénicillamine (Mercaptyl®)
formation de chélates. ↓ biodisponibilité de 50% avec le repas.
phénoxyméthyl-pénicilline
adsorption sur fibres non digestibles. ↓ biodisponibilité de 28%.
(Stabicilline®)
↓ résorption si dose < 700 mg, sinon inchangé.
rifampicine (Rimactan®)
lévothyroxine (Eltroxin )
adsorption sur fibres digestibles. ↓ résorption.
avec de l’eau 30 min
Diphosphonates :
Formation de chélates. ↓ > 50% biodisponibilité avec repas (à jeun : < 1%).
avant petit déjeuner
alendronate (Fosamax®),
30 min avant petit
®
déjeuner
risédronate (Actonel®)
à heure fixe
théophylline -forme retard-
(évent. à jeun)
(Euphyllin® retard, Unifyl®,
modification de la libération du principe actif. Effets variables.
Théolair SR®)
Avec le repas
arthémether-luméfantrine
des deux médicaments.
atovaquone
résorption ↑ avec repas riche en graisses. ↑ biodisponibilité (x 2.5)
(Wellvone®, dans Malarone®)
ou avec beaucoup d’eau
résorption ↑ avec repas riche en graisses. ↑ biodisponibilité (x 2)
(Riamet®)
®
lévodopa (dans Madopar ,
Sinemet®)
avec petit déjeuner standard
pH gastrique, vitesse de vidange gastrique et teneur en protéines, entre autres,
influencent résorption. ↑ résorption par augmentation du pH ou ralentissement de
la vidange gastrique.
↑ sécrétion acide et transit gastrique allongé par repas, favorisant l’hydrolyse.
2 h après
didanosine (Videx®)
immédiatement après
ganciclovir (Cymevene®)
résorption ↑ avec repas riche en graisses. ↑ biodisponibilité de 20% (à jeun : 2 à 8%).
dans les 2 h après
saquinavir
vidange gastrique ralentie. ↑ biodisponibilité.
Après le repas
↓ Cmax de 54% et biodisponibilité de 47% (à jeun : 60%).
(Fortovase®, Invirase®)
immédiatement après
itraconazole (Sporanox®)
vidange gastrique ralentie avec repas gras. ↑ biodisponibilité (x 2).
repas gras
immédiatement après
immédiatement après
méfloquine (Lariam®,
vitesse et importance de la résorption augmentées par repas. ↑ Cmax de 50% et
Mépha-quine®)
↑ biodisponibilité de 30%.
cefatemet-pivoxil,
vidange gastrique ralentie par repas, effet des estérases gastriques prolongé,
cefuroxime-axetil
↑ bioactivation. ↑ Cmax de 31-37% et ↑ biodisponibilité de 41-78% (à jeun 30-40%)
(Globocef®, Zinat®)
(pro-médicaments)
↑ résorption avec repas riche en graisses. ↑ biodisponibilité (x 4) (à jeun < 5%)
(risque de toxicité augmenté, médicament destiné à l’usage local).
riche en
graisses
Eviter les repas
albendazole (Zantel®)
halofantrine (Halfan®)
+ repas riches en calories
indinavir
précipitation par augmentation du pH gastrique. ↓ Cmax de 46-74%
(Crixivan®)
(biodisponibilité à jeun : 65%).
* Références 5, 6 ,8-11
↑ solubilité (formation de micelles avec les acides biliaires).
↑ biodisponibilité (x 12).