Formes familiales des cancers de l`appareil urogénital

ARTICLE
DE REVUE
Progrès en Urologie (1996), 6, 343-355
Formes familiales des cancers de l’appareil urogénital :
Aspects cliniques et génétiques
Georges FOURNIER (1), Antoine VALERI (1), Olivier CUSSENOT
(1) Service
d’Urologie, Hôpital Morvan, Brest,
RESUME
Les formes familiales des cancers du rein, de la voie
excrétrice et du testicule sont rares (1 à 2%),
contrairement au cancer de la prostate (20%). Au
sein de ces cancers familiaux, les formes héréditaires en rapport avec une anomalie génétique
transmise à la descendance sont actuellement mieux
connues et ont un intérêt particulier pour le clinicien. Leur diagnostic peut modifier les modalités de
traitement du patient atteint compte tenu de la multifocalité des tumeurs au sein du même organe et/ou
de la bilatéralité fréquente en cas d’organes pairs.
Le risque de transmission du gène délétère à la descendance conduit à une information et une surveillance étroite des apparentés pour un diagnostic
précoce et un meilleur pronostic.
Lorsque le gène de prédisposition est connu, il est
possible de cibler la surveillance uniquement sur les
sujets porteurs du gène délétère compte tenu du
risque accru de cancer par rapport à la population
générale: c’est le cas pour le cancer du rein au cours
de la maladie de Von Hippel Lindau, le néphroblastome et les exceptionnelles tumeurs de la voie excrétrice dans le syndrome de Lynch. Pour le cancer de
la prostate, le plus fréquent, où les formes héréditaires représenteraient 9% des cas, le gène prédisposant n’est pas identifié et doit conduire actuellement à proposer un dépistage chez tous les hommes
de la famille à partir de 40 ans compte tenu de l’âge
plus précoce de survenue.
Mots-clés : Cancer uro-génital, hérédité, génétique, dépistage,
conseil génétique.
Progrès en Urologie (1996), 6, 343-355.
Les formes familiales représentent 5 à 10% des cancers
en général [27] et 1 à 2% des cancers de l’appareil urinaire et génital masculin, cancer de la prostate exclu.
Pour ce dernier, les formes familiales sont estimées à
20% des cas et 5 à 10% seraient héréditaires, comme
pour les cancers du sein et du côlon [13].
(2) Service
(2)
d’Urologie, Hôpital Saint-Louis, Paris
d’un (ou de plusieurs) gène(s) transmissibles au cours
des générations, et les formes familiales non héréditaires qui peuvent être la conséquence de l’exposition
de la famille à un carcinogène extérieur ou le fait du
hasard (*).
Le diagnostic des formes héréditaires peut être suspecté par l’enquête généalogique et les caractéristiques
propres des tumeurs. En effet ces cancers ont en commun un âge de survenue généralement plus précoce
que les formes sporadiques et/ou des localisations multiples primitives (multifocalité des tumeurs au sein du
même organe, ou coexistence de tumeurs d’organes
différents) [7, 27, 47]. Le support génétique de ces
formes héréditaires a été proposé initialement par
K NUDSON [48, 49] (Figure 1).
La reconnaissance de ces formes héréditaires par le clinicien est essentielle car elle a des conséquences pratiques pour la prise en charge du patient atteint et de ses
apparentés:
• Pour le patient le traitement du cancer peut être différent des formes sporadiques du fait de la bilatéralité
fréquente en cas d’organes pairs.
• Pour la famille la surveillance des apparentés est nécessaire afin de détecter précocément les cancers et ainsi
améliorer le pronostic. Dans les cancers où l’anomalie
d’un chromosome (anomalie du caryotype) ou d’un gène
spécifique est déjà identifiée il est possible de distinguer
dans la famille les membres porteurs de l’anomalie qui
bénéficieront du dépistage de ceux, indemnes dont le
risque de cancer n’est pas supérieur à celui de la population générale. Ces notions ont conduit au concept de
conseil génétique en cancérologie(*). Ce diagnostic
génétique (et «prédictif») est déjà possible pour les cancers du côlon, du sein et de la thyroïde [18, 39].
Cette revue concernant les formes familiales des can(*) Pour les lecteurs pour lesquels la tcrminologie génétique
n’est pas familière, un glossaire a été inclus à la suite du texte.
Les termes explicités dans ce glossaire sont indiqués dans le
texte par un astérisque (*).
Manuscrit reçu le 2 janvier 1996, accepté : février 1996.
Au sein des formes familiales de cancers, on distingue
les formes héréditaires en rapport avec une anomalie
Adresse pour correspondance : Dr. G. Fournier, Service d’Urologie, Hôpital de la
Cavale Blanche, Brest Cedex.
343
de 1/36000 naissances, prévalence de 1/53000 habitants et 700 cas publiés [56, 73, 97] Il s’agit d’une
maladie à transmission autosomique dominante (*), à
forte pénétrance (*) (Tableau 1), pour laquelle un seul
gène est en cause, situé sur le bras court du chromosome 3 (3p25-26) (*) (voir locus chromosomique) [35,
43, 55, 56, 104] (Tableau 1). La protéine correspondante de siège membranaire est impliquée dans la
transduction du signal cellulaire et l’adhésion inter-cellulaire [56, 97]. La variété des lésions possibles pourrait être expliquée par des altérations du gène de prédisposition (*) en des sites variables [55].
Aspects cliniques
Figure 1. Modèle de carcinogénèse développé initialement par
KNUDSON dans le rétinoblastome [48, 49]. Ce modèle, confirmé
par de nombreux travaux, suggère l’existence d’altérations
génétiques similaires dans les formes sporadiques et familiales
de cancers [7, 48, 49]. A la différence des formes sporadiques,
les patients atteints de formes héréditaires ont une anomalie
génétique constitutionnelle présente à la naissance et ont déjà
franchi la première étape de la carcinogénèse. Un second
modèle, différent de celui de KNUDSON, suppose l’existence
préalable d’une altération moléculaire héritée, rendant la cel lule sensible à des évènements oncogéniques successifs : théo rie du «phénotype mutateur» [63].
cers urogénitaux a pour objectifs d’exposer par organe
les caractéristiques cliniques et génétiques de ces
tumeurs et de préciser les modalités de prise en charge
des patients et de leurs apparentés au sein de ces
familles.
Les références bibliographiques de cette revue ont été
obt enues à partir des données i nformatisées du
«Medline» (de janvier 1983 à septembre 1995) à partir
des items «urogenital neoplasms», « familial» et «hereditary». Ont été exclus les articles de recherche expérimentale animale. Lorsqu’une étude de revue récente
des cas publiés pour un organe donné était disponible
dans la littérature, nous n’avons pas recherché tous les
cas publiés antérieurement.
CANCER DU REIN
On distingue 2 types de cancers du rein familiaux chez
l’adulte : le cancer du rein dans le cadre de la maladie
de Von Hippel-Lindau qui est le plus fréquent, et le
cancer du rein «commun»(*), qui n’est rattaché à aucun
syndrome particulier. Enfin, chez l’enfant, environ 1%
des tumeurs de Wilms (néphroblastome) sont des
formes familiales [6].
Maladie de Von Lippel-Lindau (VHL)
Aspects génétiques
Cette phacomatose héréditaire est très rare : incidence
Parmi les 25 lésions décrites dans la maladie de VHL,
le cancer du rein est au troisième rang et chaque type
de tumeur a un âge spécifique de début (Tableau 2). Un
patient peut présenter successivement plusieurs localisations, par exemple une tumeur oculaire à 20 ans, une
tumeur cérébrale à 30 ans, et un cancer du rein à 40 ans
[55]. Sa forme histologique est celle habituellement
rencontrée dans les formes sporadiques (adénocarcinome à cellules claires) [92, 97] et la fréquence des métastases n’est pas différente malgré un plus faible grade
nucléaire et une évolution longtemps locale [46,75].
Les patients atteints de VHL vivent en moyenne jusqu’à 50 ans [37, 56]. Le pronostic de la maladie a été
amélioré par la réduction de la mortalité due aux
hémangioblastomes cérébelleux. Il dépend actuellement de l’évolution du cancer du rein dont la survenue
est plus tardive dans l’histoire de la maladie [19, 97].
Le diagnostic de cancer du rein est effectué dans deux
circonstances :
• 1er cas : La maladie est connue et le cancer du rein
souvent asymptomatique est alors découvert par l’imagerie au cours de la surveillance des membres de la
famille.
Néanmoins l’imagerie est d’interprétation difficile en
cas de lésions infracentimétriques (non détectées par la
tomodensitométrie ou l’IRM), ou quand il existe de
multiples kystes rénaux, ou encore lorsque les tumeurs
sont situées dans la paroi même des kystes [83, 92].
Des lésions dysplasiques siégeant dans la paroi des
kystes pourraient alors expliquer le développement de
telles tumeurs [16, 92, 97]. Dans la série de POSTON
[92], la fréquence des cancers du rein développés dans
des kystes est de 21% (examen anatomopathologique
de 116 lésions kystiques obtenues à partir de pièces de
néphrectomie pour cancer du rein en cas de VHL).
• 2ème cas : Quand la maladie n’est pas connue, c’est
la tumeur du rein qui est au premier plan. Certaines
caractéristiques de la tumeur, propres aux cancers à
prédisposition génétique sont évocatrices: âge de survenue plus précoce, lésions fréquemment multifocales
et bilatérales, synchrones ou différées, parfois très tar-
344
Tableau 1. Aspects génétiques des cancers du rein familiaux [11, 35, 38, 42, 43, 50, 78, 97, 98, 102, 103, 108, 119].
Type de cancer
Mode de transmission
Pénétrance
Gène(s) impliqué(s)
Dépistage génétique
Autosomique
dominant
70% à 60 ans
VHL (3p 25-26)
Oui
Cancer du rein V.H.L.
Cancer du rein commun
Autosomique
NP
NP
(Tumeurs non papillaires)
dominant?
--------------- -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Cancer du rein commun
(Tumeurs tubulo-papillaires)
Autosomique
NP
NP
dominant?
Non
Tumeurs de Wilms
Oui
Autosomique
dominant
variable
WT1 (11p13)
WT2 (11p15)
WT3?
Non
NP : non précisé.
VHL : maladie de Von Hippel-Lindau.
Tableau 2. Types de lésions en cas de maladie de Von HippelLindau [34, 46, 55, 74, 97, 98].
Atteinte
Fréquence (%)
Angiomatose
rétinienne
Tableau 3. Comparaison des caractéristiques des tumeurs du
rein dans la maladie de Von Hippel-Lindau et dans les formes
sporadiques [15, 20, 23, 46, 55, 81].
Age moyen de survenue
(années)
> 55
25
Hémangioblastome
cérébelleux
35 - 55
29
Cancer du rein
25 - 30
39 - 44
Kystes rénaux
25
44
Phéochromocytome
10 à 20
27
Hémangioblastome
médullaire
10 à 15
30
Kystes pancréatiques
10 à 15
37
Age au diagnostic
Bilatéralité
divement (jusqu’à 14 ans après la première localisation) [20] (Tableau 3).
L’enquête familiale et la recherche d’autres localisations de la maladie permettront dans la majorité des cas
de reconnaître la maladie de VHL. En l’absence d’antécédents familiaux, c’est l’existence d’au moins une
localisation supplémentaire de la maladie chez le
patient qui permet le diagnostic [97].
L’absence d’antécédents familiaux chez des sujets
atteints de la maladie de VHL peut être expliquée, en
dehors des cas de fausse paternité, par l’existence d’une
mutation « de novo », absente dans le génome parental
[55].
Implications pratiques
Patient
En l’absence de métastases, le traitement chirurgical
des tumeurs rénales, en majorité bilatérales et multifocales, est controversé. Certains auteurs ont proposé une
attitude radicale d’emblée par binéphrectomie en cas de
Multifocalité
Von Hippel-Lindau
Forme sporadique
39 ± 10 ans
61 ans
60 - 75%
1 - 2%
> 60%
7 - 20%
tumeurs bilatérales compte tenu du caractère inévitablement récidivant de la maladie en rapport avec la prédisposition génétique et du risque d’apparition de métastases en cas de tumeur résiduelle [28]. D’autres prônent une chirurgie conservatrice (néphrectomie partielle ou tumorectomies multiples) avec surveillance étroite du parenchyme rénal restant, en dehors des cas où le
caractère diffus et bilatéral des lésions impose une
néphrectomie bilatérale de nécessité [64, 85, 90]. Les
arguments avancés par les défenseurs de cette attitude
sont en rapport avec l es caract éristiques de ces
tumeurs : facilité d’énucléation, bas grade et stade précoce, rareté des métastases au cours du suivi des
patients avec un recul variable selon les séries (6 mois
à 8 ans pour les 13 patients des 3 séries de LOUGHLIN
[64], PEARSON [90] et LEVINE [61], détérioration de la
qualité de vie des patients anéphriques en dialyse et
risque carcinogène d’un traitement immunosuppresseur prolongé en cas de transplantation rénale secondaire [46]. En réalité, le suivi à long terme de 9 patients
dans la série de N OVICK (61 à 120 mois, 86 mois en
moyenne) montre que si un des patients est vivant sans
récidive à 74 mois, un autre est mort de métastases à 43
mois, et les 7 patients restants ont présenté une récidive sur le rein restant [85].Ces résultats ainsi que l’expérience rapportée récemment par la même équipe à
propos de 5 patients transplantés avec un recul de 7 à
66 mois (4 patients vivants avec un greffon rénal fonctionnel sans récidives) [110], ne permettent pas de pro345
Tableau 4. Maladie de Von Hippel-Lindau : modalités de surveillance des patients et des apparentés [97].
Lésion
Dépistage
Début
Périodicité des examens
Patients
Apparentés
Angiomatose rétinienne
FO*
5 ans
biannuel
annuel
Hémangioblastome
sous-tentoriel
IRM
10 ans
1-3 ans
3-5 ans
Hémangioblastome
médullaire
IRM
10 ans
1-3 ans
3-5 ans
Echo/TDM
15 ans
biannuel
annuel
Phéochromocytome
Métanéphrines/TDM**
5 ans
annuel
annuel
Kystes pancréatiques
Echo/TDM
15 ans
annuel
annuel
Cancer du rein
FO : fond d’oeil, IRM : imagerie par résonance magnétique, TDM : tomodensitométrie
* : angiographie si doute, ** : scintigraphie au M.I.B.G. en cas de suspicion.
poser une attitude univoque qui doit prendre en compte les caractéristiques propres de chaque patient (autres
localisations de la maladie de VHL, âge, acceptation de
l’hémodialyse...).
Il en existe deux types sur le plan histologique: les
adénocarcinomes non papillaires et les formes tubulopapillaires.
• Les tumeurs non papillaires (TNP) ont une agrégation
familiale(*) dans environ 1% des cas, alors que cette
forme histologique est la plus fréquente des cancers du
rein sporadiques (90% des cas): 25 familles comprenant 105 patients ont été recensées dans la revue de
MAHER en 1991 [73].
Indépendamment du cancer du rein, les autres manifestations de la maladie de VHL nécessitent une surveillance prolongée (Tableau 4).
Apparentés
• Calcul du risque:
• Les tumeurs tubulopapillaires (TTP) sont des cancers
dont plus de 50% de la tumeur est composée d’un
contingent tubulopapillaire [119] et représentent 10%
des formes sporadiques [93, 119]. Elles sont généralement hypo-vascularisées, et ont un bas grade de malignité dans 80 à 100% des cas [93] qui leur confère un
pronostic meilleur que les TNP [52, 93]. Cette forme
familiale a été peu rapportée dans la littérature puisque
dans une revue récente Z BAR et al. [120] n’ont recensé
que 40 patients issus de 9 familles (2 à 10 cas par
famille).
Le dépistage génétique (*), disponible depuis peu, permet d’identifier les individus porteurs de l’anomalie
génétique, et de préciser individuellement le risque de
développer la maladie. Ce risque est de 70% à 60 ans
pour tout sujet ayant hérité de l’altération génétique
[56].Ce dépistage génétique est effectué individuellement par recherche directe de la mutation causale sur le
gène délétère à partir de l’ADN constitutionnel (*)
[97]. Cette technique permet d’identifier la mutation
dans environ 60% des cas [98]. Dans les autres cas, une
autre forme de dépistage génétique est possible, en
effectuant une étude familiale de liaison génétique (*).
Aspects génétiques
Il persiste de nombreuses inconnues (Tableau 1).
Cette méthode, qui étudie la transmission dans la
famille de marqueurs chromosomiques (*) liés au gène
de prédisposition, nécessite cependant des fratries de
grande taille, et que plusieurs sujets atteints soient
vivants [35, 97].
Tumeurs non papillaires
• Mode de transmission
Il existerait une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante, dont la pénétrance est
variable en fonction de l’âge [17, 36]. COHEN et al. ont
décrit, en 1979, une famille porteuse d’une translocation constitutionnelle t(3;8) (*) au sein de laquelle, sur
3 générations, 10 sujets présentaient un cancer du rein.
Le risque de développer un cancer du rein dans cette
famille était de 87% à 59 ans [17].
• Dépistage clinique :
Si le dépistage génétique a pu être réalisé, le dépistage
clinique et morphologique ne s’adresse qu’aux sujets
porteurs de l’anomalie génétique [74, 98]. Dans le cas
contraire, il s’adresse à tous les membres de la famille
(Tableau 4).
• Gènes impliqués
Formes familiales de cancer du rein commun
Il pourrait s’agir d’un gène suppresseur (*) situé en 3p
comme le gène VHL, mais sur un locus (*) différent
(3pl3-pl4 ?) [119].
Ces formes sont distinctes des précédentes car il
n’existe pas de syndrome particulier associé.
346
Tumeurs tubulopapillaires
Le mode de transmission supposé est autosomique
dominant à pénétrance incomplète [119], et aucune
anomalie du chromosome 3 n’a été mise en évidence,
contrairement aux TNP [10, 52, 119].
Aspects cliniques
Ces tumeurs ont en commun l’âge de survenue précoce
(45 ans en moyenne), la bilatéralité, la multifocalité et
les récidives fréquentes [120]. C’est l’absence d’élément en faveur de la maladie de VHL (autres manifestations de la maladie chez le patient ou dans sa famille), qui permet le diagnostic de forme familiale de cancer du rein commun. Dans le cas particulier des formes
tubulopapillaires, la recherche d’une maladie de VHL
est inutile, car seuls des adénocarcinomes non tubulopapillaires sont associés à cette affection [97].
Implications pratiques
Patient
La notion de cancer du rein familial non papillaire
impose la recherche de maladie de VHL [97]. L’attitude
thérapeutique vis à vis du cancer du rein commun pose
les mêmes problèmes que pour la maladie de VHL
(bilatéralité, multifocalité, récidives). Pour les TTP, du
fait de lésions apparemment moins invasives, un traitement chirurgical conservateur paraît moins risqué.
Apparentés
Les inconnues sur le mode de transmission, le (ou les)
gène(s) impliqué(s), et la rareté des anomalies observées en cytogénétique, conduisent à une surveillance
clinique de tous les membres de la famille. Dans le cas
particulier des TNP, il faut conseiller la pratique d’un
caryotype à la recherche d’anomalie du chromosome
3p (translocation, délétion) (*).
Tumeurs de Wilms familiales
Cette tumeur de l’enfant, d’origine embryonnaire est
associée dans 15% des cas à diverses malformations
[109]. Ces malformations, qui ne sont pas plus fréquentes dans les formes familiales [6] sont l’aniridie,
l’hémi-hypertrophie corporelle et des malformations
uro-génitales (cryptorchidie). Plus rarement, on observe certains syndromes malformatifs congénitaux, familiaux ou non: syndrome W.A.G.R. (tumeur de Wilms,
aniridie, anomalie génito-urinaire, retard mental), syndrome de Beckwith-Wiedmann (S.B.W.), syndrome de
Denys-Drash, syndrome de Perlman [50, 108].
Fréquence
C’est la tumeur uro-génitale de l’enfant de moins de 15
ans la plus fréquente (80%), avec une incidence annuelle de 1 pour 10 000 enfants de moins de 16 ans. Les
formes familiales sont exceptionnelles (1% des cas) [6],
mais l’amélioration du pronostic devrait conduire dans
les années à venir à une augmentation de ces formes
familiales transmises par les patients survivants [78].
Aspects cliniques et histologiques
L’existence de caractéristiques cliniques et histologiques propres aux TW familiales est discutée. Pour
certains auteurs les formes familiales de TW présentent
les caractéristiques des tumeurs à prédisposition génétique par leur survenue plus précoce (âge moyen: 2,5
ans), et leur bilatéralité (20% des cas contre 3 à G%
dans les formes sporadiques [44, 50, 60, 78, 99].
Cette différence n’est cependant pas retrouvée dans
l’étude du N.W.T.S. (National Wilms Tumor Study) qui
comportait 65 cas familiaux [6].
Aspects génétiques (Tableau 1)
La maladie a une transmission autosomique dominante, à pénétrance et expressivité (*) variables [78]. Il
exist e 2 gènes de prédisposition, WT1(llpl3) et
5/WT2(11plS), qui sont également impliqués respectivement dans le syndrome W.A.G.R. et S.B.W. La protéine codée par le gène WT1 exerce son action comme
répresseur de la transcription, et interviendrait sur la
régulation de la croissance et de la différenciation du
rein et de l’appareil urogénital du foetus [22, 50]. Dans
certaines familles il n’existe pas de liaison aux loci précédents, ce qui témoigne de l’existence d’un gène
encore inconnu (WT3) [22, 42, 44, 101].
Implications pratiques
Patient
La recherche d’une lésion controlatérale et de malformations associées doit être systématique.
Un caryotype constitutionnel à la recherche de microdélétions sur le bras court du chromosome 11 est indiqué.
Sur le plan thérapeutique, le traitement des formes volontiers multifocales et bilatérales (synchrones ou non) est
discuté. Le comité de chirurgiens du NWTS préconise,
en cas de tumeur bilatérale, un traitement conservateur se
résumant à des biopsies chirurgicales, suivies d’une chimiothérapie intensive (6 semaines à 6 mois) [54,109].
Une réintervention 6 mois plus tard (voire une 3ème à 1
an) peut s’accompagner d’une chirurgie partielle, avec
chimiothérapie et radiothérapie associées si l’exérèse
complète de la lésion est impossible.
D’autres auteurs ont cependant proposé une attitude
moins conservatrice [54]. Une surveillance prolongée
est nécessaire pour le diagnostic des récidives ou des
localisations controlatérales, ou pour détecter des complications parfois tardives de la chimiothérapie.
Apparentés
Une consultation génétique peut être proposée même si
les formes familiales sont rares.
• En cas de tumeur de Wilms isolée, on recherche dans
347
la famille des malformations évocatrices d’une prédisposition. Si celles-si sont retrouvées on doit alors pratiquer un caryotype chez l’enfant atteint et chez les apparentés exposés à la prédisposition. Les enfants porteurs
de celle-ci doivent alors être régulièrement surveillés
par échographie trimestrielle jusqu’à la puberté [99].
voie excrétrice [45, 53]. Ces formes familiales sont
exceptionnelles contrairement aux formes sporadiques
qui se situent au 4ème rang des cancers masculins.
Seize familles atteintes de cancers de la voie excrétrice
ont été rapportées dans la littérature entre 1966 et 1986
[9, 32, 65, 69, 72, 76, 88, 94, 105].
• Dans les formes familiales, le risque de transmission
du gène délétère à un enfant est d’environ 30% si un
parent est atteint ou s’il est porteur sain d’une altération
génétique [78].
Aspects cliniques
Aucune étude publiée n’a permis jusqu’alors d’identifier des caractéristiques épidémiologiques, cliniques
ou anatomopathologiques propres aux formes familiales. Dans l’analyse des cas familiaux publiés,
VALERI [115] n’a pas mis en évidence de caractéristiques qui permettent de les distinguer des formes sporadiques (prédominance masculine, siège principalement vésical, carcinomes transitionnels en majorité et
récidives fréquentes), à l’exception de l’âge moyen au
diagnostic (56 ans versus 65 à 70 ans). Les biais
méthodologiques propres à ce type de comparaison ne
permettent cependant pas de tirer de conclusion définitive.
La pratique d’un caryotype est proposée chez tous les
enfants atteints et leurs parents du 1er degré, ainsi
qu’aux sujets porteurs de malformations. On doit également rechercher des mutations constitutionnelles du
gène WT1 en particulier en cas d’aniridie associée ou
de syndrome W.A.G.R. Le dépistage clinique et échographique est à réaliser chez tous les sujets à risque
(parents du 1er degré et porteurs de malformations).
CANCERS DE LA VOIE EXCRETRICE
Etiologie
Les cancers familiaux de la voie excrétrice peuvent se rencontrer dans trois cadres nosologiques différents:
Dans ces familles il pourrait exister une susceptibilité
génétique à l’effet toxique de facteurs d’environnement
(tabac, colorants...) [65, 66, 72, 74, 76, 88, 94, 105].
Malgré les incertitudes actuelles concernant l’existence
de formes héréditaires, certains auteurs ont avancé la
possibilité d’une transmission autosomique dominante
[69, 94, 102, 105]. et un rôle posssible de gènes suppresseurs impliqués dans les formes sporadiques, situés
sur l es chromosomes 9q, 17p (TP53) et 5p
[74,100,106] (Tableau 5).
• Les formes familiales de cancer de la voie excrétrice
isolé.
• Les cas s’intégrant à des syndromes tumoraux familiaux particuliers pouvant toucher plusieurs organes
(syndrome de Lynch II, syndrome de Muir-Torre).
• Les cas associés à la néphropathie des Balkans (NB).
Formes familiales des cancers isolés de la voie excrétrice
Implications pratiques
Fréquence et agrégation familiale
Dans les familles atteintes, il faut conseiller un dépistage à partir de 40 ans et la suppression des facteurs de
risque habituels.
Les études cas-témoins de KANTOR et KRAMER ont mis
en évidence une agrégation familiale de cancers de la
Tableau 5. Aspects génétiques des cancers familiaux de la voie excrétrice [62, 65, 66, 67, 77, 89, 95].
Type de cancer
Etiologie
Mode de transmission
Gène(s) impliqué(s)
Dépistage génétique
Cancer V.E. isolé
Susceptibilité
génétique à des
carcinogènes?
Autosomique
dominant?
NP
Non
Syndrome de
Lynch
Anomalie des
gènes de réparation
de l’ADN
Autosomique
dominant
hMSH2
hHMLH1
hPMS1
hPMS2
Oui
Cancer V.E. et
Néphropathie
des Balkans
Susceptibilité
génétique à des
carcinogènes?
NP
NP
Non
NP : non précisé.
V.E. : voie excrétrice.
348
Formes familiales des cancers de la voie excrétrice et
syndromes familiaux
Implications pratiques
Syndrome de Lynch de type II
Le syndrome de Lynch est une forme familiale de cancer du colon, sans polypose associée (H.N.P.C.C.:
Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer), qui
représente 5% des cancers coliques [40,68] et dont il
existe deux types. Le type I comprend des cas d’adénocarcinomes coliques dont les particularités sont: localisation en majorité sur le côlon droit, au moins 3
membres de la famille sont atteints dont un parent du
1er degré, 2 générations touchées, l’absence de polypose et l’âge au diagnostic inférieur à 50 ans pour au
moins 1 sujet [27]. Le type II (syndrome du cancer
familial) respecte les critères du syndrome de LYNCH
I avec de plus une association à d’autres cancers: endomètre ou ovaire le plus souvent, mais également voie
excrétrice, poumons, grèle, estomac, voie biliaire et
larynx [67, 87].
Fréquence
La fréquence du syndrome de Lynch est probablement sous estimée car ce syndrome est mal connu
[40]. 4 familles comportant des tumeurs de la voie
excrétrice ont été recensées (14 patient s) [40, 67, 68].
Dans l’étude de VASEN et al. qui comportait 22
fami lles pour un total de 148 tumeurs, les tumeurs de
l’appareil urinaire sont au troisième rang (5%) après
les localisat ions coliques (63%) et de l’endomètre
(9%) [117].
Ils appartiennent à une famille de gènes impliqués dans
la réparation des mésappariements de l’ADN(*) [87]
(Tableau 5).
Ce syndrome est considéré comme une variante du
syndrome de Lynch II et comporte l’association de
tumeurs sébacées multiples et de divers cancers viscéraux (côlon, utérus, tumeurs urothéliales, larynx, estomac, duodénum, grêle, ovaire) [29, 41, 80, 82].
NARITA , en 1992, avait recensé 91 cas publiés [82]. Les
tumeurs viscérales ont un âge de survenue plus précoce que dans la population générale et il existe une prédominance masculine (2,1 :1) [29]. Les caractéristiques
des tumeurs urothéliales ont été précisées par G RIGNON
et al. [41]: elles représentent 10% de l’ensemble des
tumeurs de ce syndrome, il s’agit de carcinomes transitionnels et elles peuvent constituer la seule localisation
viscérale de la maladie.
Chez un patient atteint de tumeur de la voie excrétrice,
le diagnostic est à évoquer devant la fréquence familiale de tumeurs cutanées et d’autres localisations propres
au syndrome de Lynch II.
Comme pour les tumeurs isolées de la voie excrétrice,
la comparaison avec les formes sporadiques est difficile (séries hétérogènes et rétrospectives). VALERI [115]. a
constaté cependant que, contrairement aux formes sporadiques, les tumeurs siègeaient plus souvent sur le haut
appareil urinaire (66%), et il n’existait pas de prédominance masculine. L’âge au diagnostic était plus précoce
(60 ans en moyenne) et l’histologie était celle habituellement rencontrée (carcinome transitionnel). Enfin,
chez un patient sur deux, le syndrome de Lynch était
révélé par la tumeur urothéliale. Ceci souligne l’intérêt
de rechercher d’autres localisations tumorales de ce
syndrome à la fois chez le patient et les membres de la
famille en cas de tumeur de la voie excrétrice.
La transmission est de type autosomique dominant [62]
et 4 gènes de prédisposition ont été identifiés sur les
chromosomes 2, 3 et 7 (gènes hMSH2, hMLH1,
hPMS1, hPMS2) [62,89,91].
Syndrome de Muir-Torre
Outre les aspects cliniques communs, il existerait sur le
plan génétique des analogies entre ce syndrome et celui
de Lynch (anomalies communes identifiées sur le chromosome 2p) [86].
Aspects cliniques
Aspects génétiques
Chez un patient atteint de tumeur de la voie excrétrice,
l’enquête familiale permet le diagnostic de syndrome
de Lynch. Un typage génétique des membres de la
famille permet alors, par la mise en évidence du gène
délétère, d’identifier les sujets prédisposés au développement des cancers de ce syndrome [87].
Cancers familiaux de la voie excrétrice et néphropathie des Balkans
Pour un sujet vivant en région d’endémie de la néphropathie des Balkans (ancienne Yougoslavie, Bulgarie,
Roumanie), le risque de tumeur de la voie excrétrice
supérieure est 60 à 100 fois plus élevé que dans les
régions non exposées [24, 77, 95]. Il en est de même
pour les tumeurs de vessie mais à un degré moindre
(risque de 2 à 10).
L’incidence de ces tumeurs est encore accrue pour les
sujets habitant ces régions, dont la famille est atteinte
de la néphropathie (incidence 224 fois plus forte que
dans les régions non endémiques) [24].
Les mécanismes expliquant la survenue de la néphropathie et des tumeurs de la voie excrétrice associées ne
sont pas encore élucidés. Selon plusieurs auteurs, il
pourrait s’agir d’une susceptibilité génétique à l’effet
toxique de carcinogènes environnementaux: mycotoxines alimentaires, silicates toxiques... [14, 77, 96]
(Tableau 5).
349
Tableau 6. Aspects génétiques des cancers familiaux de l’appareil génital masculin [12, 13, 21, 25, 59, 84, 113].
Type de cancer
Mode de transmission
Pénétrance
Gène (s) impliqué (s)
Dépistage génétique
Cancer du testicule
Autosomique
récessif?
NP
ch. 4q?
Non
Cancer de la prostate
Autosomique
dominant
88% à 85 ans
NP
Non
NP : non précisé.
ch. : chromosome.
CANCER DU TESTICULE
Fréquence
Le cancer du testicule ne représente que 1% des cancers
masculins avec une incidence annuelle d’environ 2/100
000 dans la race caucasienne [21]. C’est néanmoins la
cause la plus fréquente de cancer chez l’homme jeune
entre 15 et 35 ans. Les formes familiales sont exceptionnelles (1 à 2% de l’ensemble des cancers du testicule) [21, 25]. Les principales publications sont celles
de TOLLERUD et al.[113], à propos de 52 familles recensées dans la littérature, et de FORMAN et al. [301 qui
comporte 91 tumeurs chez 86 patients issus de 42
familles.
Particularités cliniques
Plusieurs études ont montré que l’agrégation familiale
concernait le plus souvent 2 frères plutôt que l’association père/fils ou de deux parents du 2ème degré. L’âge
au diagnostic est significativement plus jeune selon
FORMAN (en moyenne 29 ans contre 32,5 ans dans une
série comportant 91 cas familiaux et 781 cas sporadiques) [30]. Ceci n’avait pas été observé dans une
revue préalable à partir des données de 52 familles
[113].
L’incidence de la cryptorchidie dans les formes familiales est diversement appréciée selon les séries. Selon
TOLLERUD, elle est plus fréquente chez les apparentés
du 1er degré dans les cas familiaux (17% contre 5,3%
dans les cas sporadiques)[113], alors que pour FORMAN
elle est comparable (10% parmi les 79 cas familiaux
évaluables) [30].
Les tumeurs bilatérales seraient plus fréquentes dans
les formes familiales : 4 à 6% des cas contre 2,5% dans
les formes sporadiques [30,74], ce qui correspond à ce
qui est habituellement observé dans les cancers à prédisposition génétique. Enfin les tumeurs familiales
n’ont pas de spécificité histologique [30, 113].
type autosomique récessif (*) et la recherche des gènes
de prédisposition est en cours. Une étude récente a permis de définir des régions chromosomiques suspectes
localisées en 4q, mais également 4p, 5q, et 18q [59]
(Tableau 6).
Implications pratiques
Dans les formes familiales, l’atteinte bilatérale est 2 à 3
fois plus fréquente, ce qui reste une éventualité rare (4 à
6% des cas) mais incite à surveiller l’autre testicule (clinique, échographie) chez le patient atteint. Pour ce qui
concerne les membres de la famille, le risque de développer un cancer du testicule pour un sujet dont un seul
parent proche est atteint est 6 à 10 fois plus élevé qu’en
l’absence d'a ntécédent familial [30, 113] et doit conduire
à une information des membres de la famille. Les modalités de dépistage dans les familles n’ont pas encore été
établies étant donné la rareté des cas familiaux.
CANCER DE LA PROSTATE
Le cancer de la prostate (CaP) est le plus fréquent des
cancers non cutanés de l’homme de plus de 50 ans et sa
fréquence augmente avec l’âge. L’agrégation familiale
de CaP est connue depuis la fin des années cinquante
grâce aux travaux de M ORGANTI et al. [79] et de WOOLF
[118], ce qui a été confirmé par les études épidémiologiques de SKOLNICK et al. [107] et STEINBERG et al.
[111]. APRIKIAN et al. ont observé une proportion statistiquement plus élevée de CaP dans une population
d’hommes ayant au moins un antécédent familial, par
rapport à un groupe comparable pour l’âge, le dosage
du PSA, le nombre de biopsies prostatiques, et sans
antécédent familial de CaP (133/329 soit 40% contre
769/2639 soit 29%) [2]. Enfin il a été rapporté une agrégation familiale conjointe de cancers de prostate et de
cancers du sein [1, 112, 114]. T ULINIUS et al. ont montré, à partir de 947 généalogies, que le risque de CaP
était 1,4 fois plus élevé chez les apparentés au 1er et
2ème degré à une femme ayant un cancer du sein [114].
Aspects génétiques
Dans une publication récente, NICHOLSON et H ARLAND
ont évalué la proportion de cancers du testicule héréditaires à 30% [84]. Le mode de transmission serait de
Fréquence et aspects cliniques
Initialement suggérées par SKOLNICK et al. [107], les
caractéristiques des formes familiales ont été principa350
lement établies par CARTER et al. : une forme familiale
serait présente dans plus de 20% des cas, et 9% de l’ensemble des cancers prostatiques seraient secondaires à
une prédisposition génétique [13]. Il a également précisé les critères généalogiques correspondant aux formes
héréditaires: présence d’au moins 3 cas chez des
parents du ler degré, ou de 3 cas sur 3 générations dans
une même branche familiale (paternelle ou maternelle),
ou encore 2 cas précoces avant 55 ans. Dans une étude
qui recherchait des spécificités propres aux cancers
héréditaires, CARTER [13] a observé une survenue plus
précoce du CaP: en moyenne 59,3 ± 6,5 ans contre 73,5
ans dans les formes non héréditaires. Cette notion est
retrouvée dans l’étude nationale Française (Etude
PROGENE) (âge moyen au diagnostic: 65,7; extrêmes
48-85 ans) [116]. Cependant, A PRIKIAN et al. [2], dans
une étude concernant 2968 sujets adressés pour suspicion de CaP, ne trouvent aucune différence significative concernant l’âge moyen au diagnostic dans le groupe de malades ayant des antécédents familiaux de CaP
(65,8 ans, n = 133) par rapport au groupe de malades
sans antécédent familial de CaP (66,7 ans, n = 769).
Ceci s’explique probablement par le fait que dans cette
étude, le groupe ayant des antécédents familiaux correspond à la fois à des formes héréditaires (pour lesquelles la survenue plus précoce du cancer confirmerait
les particularités des «cancers héréditaires» d’autres
organes [7, 39], mais aussi des formes familiales sans
caractère héréditaire dont l’âge au diagnostic est habituel.
L’aspect clinique, et évolutif (ajusté pour l’âge) serait,
selon CARTER et al., comparable dans les formes sporadiques et familiales [13]. Une étude récente de la même
équipe, a comparé les paramètres histologiques de 81
pièces de prostatectomies radicales pour des tumeurs
de stade T2 dans 3 groupes de patients: héréditaire
(n=26), familial non héréditaire (n=26) et sporadique
(n=27). Elle n’a mis en évidence aucune particularité
des formes héréditaires [3].
Génétique
Dans les formes héréditaires la transmission est de type
autosomique dominant avec pénétrance élevée, de
l’ordre de 88% à 85 ans, alors que le risque à cet âge
pour un sujet non porteur de la prédisposition n’est que
de 5% [12] (Tableau 6). Les études visant à localiser le
(ou les) gène(s) de prédisposition sont actuellement en
cours [116]. Les études des altérations génétiques des
formes sporadiques sont un guide logique dans la
recherche des gènes de prédispositon compte tenu de
mécanismes communs aux formes sporadiques et héréditaires.
Aucune anomalie propre au cancer de la prostate n’a
été jusqu’alors identifiée avec certitude [8, 31]. Les
régions chromosomiques porteuses de gènes de prédis-
position pourraient être situéees en 7q, 8p, 10q, 16q,
17p, 18q [4, 5, 8, 11, 33, 58, 71]. Certains gènes altérés
dans les CaP sporadiques peuvent être également
considérés comme gènes candidats: APC (5q21), le
gène de l’E-cadhérine (16q22), TP53 (17pl3), BRCA1
(17q21), DCC (18q21), c-met (7q31), MX1 (lOq24) [8,
26, 33, 57, 58].
Implications pratiques
La prise en charge thérapeutique du patient atteint reste
la même que dans les formes sporadiques. Pour les
apparentés, le risque relatif d’un parent du 1er degré est
de l’ordre de 2 (pour 1 antécédent familial) et peut
atteindre 5 ou 11 s’il existe respectivement 2 ou 3 cas
dans la famille proche [111]. Le risque est par ailleurs
d’autant plus élevé que l’âge au diagnostic est précoce
[12,13]. Comme il est encore impossible d’identifier
les sujets porteurs de la prédisposition, on ne peut donner au patient un risque précis. Ainsi tous les parents
proches doivent être considérés comme exposés au
risque. Les modalités de dépistage dans les formes
familiales de cancer prostatique n’ont pas été encore
codifiées.
Certains proposent de réaliser un toucher rectal, voire
un dosage de PSA et une échographie transrectale chez
tous les sujets à risque dès l’âge de 40 ans, puis une
surveillance régulière annuelle [13]. Les travaux préliminaires de M C WORTHER illustrent les conséquences
d’un tel dépistage [70]. Dans cette étude, un bilan diagnostique systématique (toucher rectal, PSA, échographie transrectale et biopsies) a été réalisé chez 34
hommes (issus de 17 familles) dont un parent proche
est porteur d’un cancer prostatique. Il a été découvert la
maladie chez 8 sujets, alors que statistiquement, en
l’absence d’antécédent familial un seul aurait dû être
atteint. Bien que le dépistage de masse ne soit pas indiqué dans le CaP, ce dépistage ciblé parait d’autant plus
justifié qu’il s’adresse à des sujets à haut risque, dont
l’âge de survenue d’un CaP peut être particulièrement
précoce, avec une espérance de vie longue.
CONCLUSION
Les formes familiales de cancer du rein, de la voie
excrétrice et du testicule sont rares, contrairement au
cancer de la prostate. La connaissance des caractéristiques des formes héréditaires (âge, multifocalité, voire
autres cancers associés) permet d’attirer l’attention du
clinicien. Ceci doit favoriser l’étude des familles dans
le but de pratiquer un dépistage individuel lorsqu’un
gène de prédisposition est connu (maladie de Von
Hippel-Lindau, tumeur de Wilms, Syndrome de
Lynch). Lorsque le gène est inconnu, ces études familiales s’intègrent à des programmes de recherche afin
351
d’étudier le mode de transmission, de localiser le (ou
les) gène(s) incriminé(s) et de permettre à terme la
mise en évidence d’une prédisposition chez les sujets à
risque.
Tout ce domaine de médecine prédictive nécessite
cependant d’être abordé avec une extrême prudence du
fait des problèmes éthiques sous jacents, au sein de
consultations multidisciplinaires spécialisées.
Enfin, outre l’intérêt en terme de diagnostic précoce
chez des patients à risque, l’étude des formes héréditaires autorise une meilleure compréhension des mécanismes de la carcinogénèse, l’identification des gènes
impliqués et la nature des protéines correspondantes.
Cela pourrait à terme permettre une prise en charge
thérapeutique différente des formes sporadiques, de
loin les plus fréquentes.
Remerciements:
Nous remercions particulièrement le Docteur Philippe PARENT
(Unité de Génétique Médicale, CHRU de Brest) pour ses
conseils et la lecture critique du manuscrit.
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GLOSSAIRE
• Agrégation familiale de cancer (forme familiale de cancer):
développement de cancers chez des apparentés dû à des facteurs
environnementaux, génétiques ou au hasard.
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projet français d’analyse génétique du cancer de la prostate familial:
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• Cancer du rein commun : cancer du rein habituellement rencontré chez l’adulte, sans syndrome particulier associé, par
opposition à la maladie de Hippel-Lindau.
118. WOOLF C.M. An investigation of the familial aspects of carcinoma of the prostate. Cancer, 1960, 13, 739-744 .
• Conseil génétique en cancérologie : démarche médicale
visant à rechercher une prédisposition génétique chez des individus atteints ou sains, en cas de formes familiales de cancer,
dans le but d’effectuer un dépistage clinique chez les sujets à
risque.
119. ZBAR B., TORY K., MERlNO M. et al. Hereditary papillary renal
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• Délétion : perte d’une ou plusieurs paires de bases consécutives.
____________________
SUMMARY
• Dépistage génétique : recherche d’une prédisposition génétique à une maladie à caractère héréditaire.
Familial forms of genitourinary cancers : clinical and genetic aspects.
• Dominant : se dit d’un gène s’il est exprimé chez un individu
hétérozygote.
Familial forms of renal urinary tract and testicular cancers are
rare (1 to 2%), in contrast with prostatic cancer (20%). Among
these familial cancers, hereditary forms related to a genetic
abnormality transmitted to the offspring are now better known
and are of particular practical value for the clinician. Their dia gnosis can modify the modalities of the patient’s treatment in
view of the multifocal nature of the tumours within the same
organ and/or the frequent bilateral involvement of paired
organs. The risk of transmission of the deleterious gene to the
offspring requires information and close surveillance of relatives
to allow early diagnosis and a better prognosis. When the pre disposing gene is known, surveillance can be exclusively direc ted towards subjects possessing the deleterious gene in view of
the increased cancer risk compared to the general population.
This is the case for renal cancer in Von Lippel Lindau disease,
and nephroblastoma and exceptional tumours of the urinary
tract in Lynch syndrome. In the case of prostatic cancer, the most
frequent familial cancer, in which hereditary forms represent 9%
of cases, the predisposing gene has not been identified, which
means that screening should be proposed to all male members of
the family over the age of 40 years, due to the earlier age of
development of these forms.
• Etude de liaison génétique : étude familiale déterminant les
génotypes de différents individus atteints et sains, à la recherche
d’une liaison génétique entre un marqueur chromosomique et un
gène de prédisposition.
Key words : Urogenital cancer, heredity, genetic, detection,
genetic counselling.
____________________
• Expressivité : degré d’intensité des manifestations morbides
en rapport avec un trait héréditaire autosomique dominant.
• Gène de prédisposition : gène porteur d’une anomalie constitutionnelle prédisposant à la survenue d’une maladie.
• Gène suppresseur de tumeur : gène dont l’inactivation entraîne le développement du processus cancéreux. Ils sont impliqués
dans la prédisposition génétique au cancer.
• Locus chromosomique : emplacement d’un gène ou d’une
séquence d’ADN sur un chromosome. On distingue classiquement le bras court d’un chromosome par la lettre «p», et le bras
long par la lettre «q».
• Marqueur génétique (chromosomique) : tout élément donnant une information topographique car localisé sur le génome,
transmis selon les lois de Mendel, et existant sous plusieurs
formes ou allèles.
• Mésappariement : non appariement entre un ou plusieurs
couples de bases non complémentaires au sein de l’ADN.
• Mutation : toute modification de la séquence d’ADN.
• Mutation constitutionnelle : mutation présente à la naissance
(héritée ou non) existant dans toutes les cellules de l’individu
(support moléculaire d’une prédisposition génétique).
• Pénétrance : pourcentage des sujets porteurs d’un gène de prédisposition et exprimant la maladie.
• Récessif : se dit d’un gène s’il est exprimé chez un sujet homozygote.
• Translocation (chromosomique) : cassure et déplacement
d’un fragment de chromosome sur un autre chromosome.
355