Abstracts of the conferences - GRSNC

Faculté de médecine
Centre de recherche en sciences neurologiques et
Groupe de recherche sur le système nerveux central
XXVe Symposium international
Neurobiologie des troubles mentaux sévères:
de la cellule à l’humain
Neurobiology of severe mental disorders:
from cell to bedside
Abstracts of the conferences
Résumés des conférences
NEUROBIOLOGY OF MAJOR DEPRESSION: ROLE OF THE 5-HT SYSTEM
Artigas, Francesc
Department of Neurochemistry, Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona, CSIC (IDIBAPS),
Barcelona, Spain
Serotonergic neurons of the midbrain raphe system have been implicated in the pathophysiology and treatment of
major depression. More than 90% antidepressant treatments (SSRI, SNRI) involve the inhibition of 5-HT reuptake as
the initial pharmacological target. Unfortunately, speed and efficacy of such treatments is far from optimal and various
strategies have been developed to improve their therapeutic action. These include, among others, the use of 5-HT1A/1B
antagonists to prevent the negative feedback on cell firing and release that follows reuptake blockade, thus increasing
neurotransmitter release. Hence, 5-HT1A and 5-HT1A KO mice show greater increases in extracellular 5-HT after the
administration of SSRIs. At the clinical level, the non-selective ß-adrenoceptor/5-HT1A antagonist pindolol has been
shown to accelerate the clinical effects of SSRIs, although a definite confirmation of this hypothesis awaits the use of
selective 5-HT1A antagonists.
Another strategy is based on the combined use of atypical antipsychotics, which likely involves blockade of
cortical 5-HT2A receptors. These are particularly enriched in pyramidal neurons of he prefrontal cortex which project to
a number of subcortical structures, including the brainstem aminergic nuclei (5-HT, DA, NA). The stimulation of
medial prefrontal cortex neurons markedly affects the activity of raphe 5-HT neurons whereas stimulation of the raphe
nuclei can excite (via 5-HT2A receptors) or inhibit (via 5-HT1A receptors) the activity of pyramidal neurons in medial
prefrontal cortex, suggesting the existence of a profound reciprocal interaction between these two brain areas (mPFCraphe circuit). Blockade of pyramidal 5-HT2A receptors by atypical antipsychotics modulates descending prefrontal
pathways and may thus underlie their therapeutic action.
Version française
NEUROBIOLOGIE DE LA DÉPRESSION MAJEURE : RÔLE DU SYSTÈME SÉROTONINERGIQUE.
Les neurones sérotoninergiques issus des noyaux du raphé mésencéphalique sont impliqués dans la pathophysiologie et
le traitement de la dépression majeure. Plus de 90% des traitements antidépresseurs (IRSS, IRNS) impliquent
l’inhibition de la recapture de sérotonine (5-HT) comme cible pharmacologique initiale. Malheureusement, le délai
d’action et l’efficacité de ces traitements sont loin d’être optimales, et diverses stratégies ont été développées pour
accroître leur action thérapeutique. Cela inclus, entre autres, l’utilisation d’antagonistes 5-HT 1A/1B pour empêcher la
rétroaction négative sur le taux de décharge des cellules et la relâche synaptique qui résultent du blocage de la
recapture, ce qui a pour conséquence d’augmenter la relâche de neurotransmetteur. Ainsi, les souris transgéniques
(knock-out, KO) 5-HT1A et 5-HT1B montrent de plus importantes augmentations de la 5-HT extracellulaire suite à
l’administration d’IRSSs. D’un point de vue clinique, il a été montré que le pindolol, un antagoniste non sélectif aux
récepteurs ß-adrénergique/5-HT1A, accélère les effets cliniques des IRSSs, bien qu’une confirmation définitive de cette
hypothèse au moyen d’antagonistes sélectifs 5-HT1A demeure nécessaire. Une seconde stratégie consiste en une
utilisation combinée d’un agent antipsychotique atypique qui fort contribue probablement par le blocage des récepteurs
5-HT2A corticaux. Ces récepteurs sont particulièrement denses au niveau des neurones pyramidaux du cortex préfrontal
qui projettent au niveau de nombreuses structures sous-corticales, incluant les noyaux aminergiques du tronc cérébral
(5-HT, DA, NA). La stimulation des neurones du cortex préfrontal médian affecte sensiblement l’activité des neurones
5-HT du raphé, tandis que la stimulation du noyau du raphé peut exciter (via les récepteurs 5-HT2A), ou inhiber (via les
récepteurs 5-HT1A), l’activité des neurones pyramidaux dans le cortex préfrontal médian, suggérant l’existence d’une
interaction réciproque entre ces deux aires cérébrales (mPFC-circuit du raphé). Le blocage des récepteurs pyramidaux
5-HT2A par des antipsychotiques atypiques module les voies préfrontales descendantes, et pourrait ainsi être à la base
de leur action thérapeutique.
N.B. Veuillez noter que la plupart des textes français représentent la traduction des textes soumis
en version anglaise.
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Résumés des conférences
1
GLUCOCORTICOID-RESPONSIVE GENES AND DEPRESSION
Barden, Nicholas
Neuroscience, CHUL Research Centre, Université Laval, Québec, Canada G1V 4G2.
While he presence of a genetic component of affective disorders has been clearly demonstrated, other work has
indicated that the neuroendocrine system plays a major role in the initiation of depressive episodes and glucocorticoidregulated genes could be part of the biochemical mechanisms involved. In order to identify gene(s) responsible for the
susceptibility to bipolar affective disorders we undertook a genome-wide scan using about 400 microsatellite markers
in very large pedigrees derived from an homogeneous population in Eastern Quebec. Linkage analysis results from this
scan suggested a region of interest on the long arm of chromosome 12 and saturation analysis of this region with
additional markers and further families supported this conclusion. Analyses performed with a recessive model give
highly significant LOD scores for several markers in the 12q24.1-24.3 region. Identification of this susceptibility locus
now permits identification of bipolar spectrum disorders associated with this gene and open the possibility of
alternative therapies based on genetic cause. We have identified many genes in this area and have screened most of
them for mutations in the coding regions. we have also developed a method to identify glucocorticoid sensitive sites in
genes using a fusion-protein, GST-DBD-hGRa (glutathione-S-transferase/DNA-binding-domain of the human
glucocorticoid receptor a), coupled to sepharose 4B-glutathione to enrich genomic DNA fragments containing GRE
sequences. Identification of glucocorticoid sensitive sites in these genes may help reconcile the genetic and
neuroendocrine components of depression.
Version française
GENES RÉPONDANT AUX GLUCOCORTICOÏDES ET DÉPRESSION
Tandis que la présence d’une composante génétique a été clairement démontrée dans les désordres affectifs, d’autres
études indiquent que le système neuroendocrinien jouerait un rôle majeur dans l’initiation des épisodes dépressifs, et
que les gènes régulés par les glucocorticoïdes pourraient être parmi les mécanismes biochimiques impliqués. Afin
d’identifier le(s) gène(s) responsable(s) de la susceptibilité aux troubles affectifs bipolaires, nous avons entrepris une
vaste étude du génôme grâce à 400 marqueurs microsatellites dans de très nombreux pedigrees dérivés d’une
population homogène de l’est du Québec. Les résultats des analyses de liaison de cette étude suggèrent une région
d’intérêt sur le bras long du chromosome 12, et les analyses de saturation de cette région, réalisées avec des marqueurs
et des familles supplémentaires, appuient également cette conclusion. Les analyses effectuées avec un modèle récessif
ont donné lieu à des scores LOD significativement élevés pour divers marqueurs dans la région 12q24.1-24.3.
L’identification de ce locus de susceptibilité permet désormais l’identification de désordres de spectres bipolaires
associés à ce gène, et apporte la possibilité de thérapies alternatives basées sur une cause génétique. Nous avons
identifié de nombreux gènes dans cette zone et nous avons criblé la plupart d’entre eux pour des mutations dans les
régions codantes. Nous avons également développé une méthode pour l’identification des sites sensibles aux
glucocorticoïdes grâce à une protéine de fusion GST-DBD-hGR_ (Glutathione-S-transferase-domaine de liaison à
l’ADN du récepteur humain aux glucocorticoïdes), couplée à du sépharose 4B-Glutathion pour enrichir les fragments
d’ADN génomique contenant des séquences GRE. L’identification des sites sensibles aux glucocorticoïdes dans ces
gènes pourrait aider à la réconciliation entre les composantes génétique et neuroendocrinienne de la dépression.
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Résumés des conférences
2
IMPACT OF SUBSTANCE P ANTAGONISTS ON THE SEROTONIN AND NOREPINEPHRINE SYSTEMS
Blier , Pierre,1 Gabriella Gobbi,2 Nasser Haddjeri,3 Gina Mathew,1 Luca Santarelli,4 and René Hen.4
1
Dept of Psychiatry, Univ of Florida, Gainesville, USA; 2Depts of Psychiatry, Univ of Montreal and McGill, Montreal,
Canada; Univ Claude Bernard, Lyon, France; 4Dept of Psychiatry and Pharmacology, Columbia Univ, New York,
USA.
The identification of substance P (neurokinin 1; NK1) in brain regions involved in the control of emotions and
decreases in its concentration by long-term administration of antidepressant drugs have lead to the use of NK1
antagonists in the treatment of depression. To date, there are two positive randomized double-blind clinical trials
showing an antidepressant effect of NK1 antagonists. Given the crucial roles of the enhancement of serotonin (5-HT)
and norepinephrine (NE) neurotransmission in the antidepressant response and the presence of NK1 in the raphe and
the locus coeruleus, we deemed crucial to investigate the possibility that NK1 antagonists could be exerting their
psychotropic action, at least in part, via these two monoamine systems.
Acute injection of NK1 antagonists rapidly attenuated the responsiveness of cell body autoreceptors of the a2adrenergic subtype on NE neurons of the locus coeruleus and of the 5-HT1A subtype on 5-HT neurons of the dorsal
raphe in anesthetized rats. Short-term administration of NK1 antagonists enhanced the spontaneous firing rate of 5-HT
neurons and desensitized 5-HT1A autoreceptors. This increase in firing was prevented by a prior depletion of NE using
the neurotoxin DSP-4. Similarly in mice with a constitutional deletion of the NK1 receptor gene, the responsiveness of
5-HT1A autoreceptors, but not that of postsynaptic 5-HT1A receptors in the hippocampus, was decreased with decreased
NK1 binding site density in the raphe. Long-term, but not short-term, administration of a NK1 antagonist enhanced 5HT1A neurotransmission in the rat hippocampus. Studies are now ongoing to determine whether 5-HT and NE receptors
on 5-HT terminals contribute to such a change.
In summary, NK1 antagonists enhance 5-HT transmission, as other antidepressant treatments, apparently by attenuating
negative feedback inhibition on monoamine neurons. NK1 receptor antagonism therefore appears to be a strategy with
potential to treat depression effectively, especially if used in combination with drugs targeting other neuronal elements,
such as reuptake carriers, of 5-HT and NE neurons.
Version française
IMPACT DES ANTAGONISTES DE LA SUBSTANCE P SUR LES SYSTÈMES SÉROTONINERGIQUES ET
ADRÉNERGIQUES
L’identification de la substance P (neurokinine 1; NK1) dans les régions du cerveau impliquées dans le contrôle des
émotions et la diminution de sa concentration causée par l’administration prolongée d’antidépresseurs ont conduit à
l’utilisation d’antagonistes aux récepteurs NK1 dans le le traitement de la dépression. Jusqu’à présent, il y a deux
études cliniques positives randomisées et double-aveugles qui montrent un effet antidépresseur des antagonistes de la
NK1. Étant donné les rôles cruciaux du renforcement de la neurotransmission sérotoninergique (5-HT) et
norépinépinergique (NE) dans la réponse antidépressive et la présence des récepteurs NK1 dans le raphé et le locus
coeruleus, il est apparu pertinent d’étudier la possibilité que les antagonistes de la NK1 puissent exercer leur action
psychotropique, au moins en partie, par l’entremise de ces deux systèmes monoaminergiques. Les résultats obtenus
chez le rongeur anesthésié montrent que l’injection aiguë d’antagonistes NK1 atténue rapidement la sensibilité des
autorécepteurs noradrénergiques de sous-type a2 localisés sur les corps cellulaires des neurones du locus coeruleus et
des sous-types 5-HT1A localisés sur les corps cellulaires des neurones 5-HT du raphé dorsal. L’administration de
courte durée d’antagonistes NK1 accroît le taux de décharge spontané des neurones 5-HT et désensibilise les
autorécepteurs 5-HT1A. Cette augmentation de décharge est prévenue par une déplétion préalable de NE par la
neurotoxine DSP-4. Similairement chez les souris possédant une délétion constitutive du gène du récepteur NK1, la
sensibilité des autorécepteurs 5-HT1A, mais non celle des récepteurs postsynaptiques 5-HT1A de l’hippocampe, est
diminuée avec une diminution de la densité des sites de liaison de la NK1 dans le raphé. L’administration de longuedurée, mais pas de courte-durée, d’un antagoniste de la NK1 augmente la neurotransmission 5-HT1A dans
l’hippocampe. Des études se déroulent actuellement afin de déterminer si les récepteurs 5-HT et NE sur les
terminaisons 5-HT contribuent à un tel changement.
En résumé, les antagonistes de la NK1 favorisent la transmission 5-HT, comme d’autres traitements antidépresseurs,
apparemment en atténuant l’inhibition rétroactive négative des neurones monoaminergiques. L’antagonisme aux
récepteurs NK1 apparaît conséquemment être une stratégie ayant le potentiel de traiter efficacement la dépression,
particulièrement si utilisé avec des médicaments ciblant d’autres éléments neuronaux, tel que les transporteurs de
recapture, des neurones 5-HT et NE.
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Résumés des conférences
3
NEUROIMAGING STUDIES IN DEPRESSION
Drevets, Wayne
National Institute of Mental Health, Bethesda, USA
Neuroimaging studies of mood disorders have identified abnormalities of brain function, structure, and serotonin
receptor pharmacology in areas of the prefrontal cortex, amygdala, striatum, and hippocampus that have been
implicated by other types of evidence in the modulation of emotional behavior. In depressed samples with early-onset,
recurrent mood disorders the resting neurophysiological activity is increased in many of these areas but decreased in
others in depressed relative to healthy control samples. Hemodynamic responses to emotionally-valenced stimuli are
also abnormal in many of these areas. The physiological differences measured between such depressives and controls
are influenced by abnormal reductions in grey matter volume that appear to persist across episodes, as demonstrated by
in vivo morphometric MRI assessments and/or post-mortem neuropathological studies. The latter have also
demonstrated abnormal reductions of synaptic markers and glial cells, with no corresponding loss of neurons, implying
that the grey matter volumetric reductions reflect a loss of neuropil. In contrast, depressed samples who have
neurological lesions or neurodegenerative disorders generally show reductions of metabolic activity in the same
prefrontal cortical and striatal regions relative to relevant control groups, and histopathological changes that are distinct
from those found in primary mood disorders. The neuroimaging abnormalities found in depressed samples of diverse
subtypes thus appear to converge by reflecting dysfunction within the prefrontal cortical-striatal systems that normally
modulate emotional expression and experience.
Version française
IMAGERIE CÉRÉBRALE ET DÉPRESSION.
Les études d’imagerie ont permis d’identifier dans les troubles de l’humeur des anomalies cérébrales fonctionnelles et
structurales ainsi que des anomalies au niveau de la pharmacologie des récepteurs à sérotonine dans des régions
impliquées dans la régulation de l’émotion telles que le cortex préfrontal, l’amygdale, le striatum et l’hippocampe.
Chez les sujets souffrant de dépression et plus particulièrement chez ceux souffrant d’un trouble d’humeur chronique
ayant débuté en bas âge, l’activité neurophysiologique au repos est augmentée dans certaines de ces régions et
diminuée dans d’autres en comparaison à des sujets sains. Les réponses hémodynamiques à des stimuli chargés
émotionnellement montrent aussi des anomalies dans plusieurs de ces régions. Les différences physiologiques
mesurées entre les sujets dépressifs et les sujets contrôles sont influencées par des réductions anormales du volume de
matière grise qui perdurent au fil des épisodes, comme il l’a été démontré par des évaluations morphométriques in vivo
et/ou des études neuropathologiques post-mortem. Ces dernières ont aussi démontré des réductions anormales des
marqueurs synaptiques et des cellules gliales, sans la perte de neurones correspondante, ce qui suggère que la réduction
volumétrique de matière grise reflète une perte de neuropile. Au contraire, les sujets dépressifs ayant des lésions
neurologiques ou des désordres neurodégénératifs montrent généralement une réduction de l’activité métabolique dans
les mêmes régions du cortex préfrontal et du striatum en comparaison avec leur groupe contrôle respectif, ainsi que des
changements histopathologiques qui sont distincts de ceux trouvés dans les troubles d’humeur primaires. Les anomalies
révélées par l’imagerie cérébrale chez les sujets de divers sous-types atteints de dépression semblent donc converger
vers un dérèglement au niveau des systèmes cortico-striataux qui modulent normalement l’expression et l’expérience
des émotions.
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Résumés des conférences
4
GATING WITHIN LIMBIC-CORTICAL CIRCUITS AND ITS ALTERATION IN A DEVELOPMENTAL
DISRUPTION MODEL OF SCHIZOPHRENIA.
Grace, Anthony A.
Department of Neuroscience, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15260, USA.
The nucleus accumbens is a brain region in which several key components of the limbic system exhibit interactions.
Thus, the prefrontal cortex, hippocampus, and amygdala each send glutamatergic projections to accumbens medium
spiny neurons, that overlap with a substantial input from the ventral tegmental area dopamine system. Our studies
show that neurons of the accumbens fire in a bistable state, alternating between a hyperpolarized, non-firing "off" state
and a depolarized "on" state in which the neurons may be driven to fire spikes. This bistable state is driven by afferent
input from the hippocampus subiculum, since reversible inactivation of this pathway with lidocaine will eliminate
bistable firing in accumbens neurons. In contrast, stimulation of the prefrontal cortex rarely will elicit spike firing
unless the accumbens neuron is in the up state. The basolateral amygdala also has glutamatergic projections to the
accumbens, and is capable of gating prefrontal input, but only if the stimuli arrive within 50 msec following amygdala
activation. Thus, the system is poised to gate information flow within the accumbens, with the hippocampus subiculum
supplying context-dependent gating to keep the organism focused on task, whereas the amygdala can provide an
affective over-ride to allow the organism to break out of a behavioral set and escape from a threatening stimulus.
We have recently begun to examine limbic systems interactions in a developmental disruption model of schizophrenia.
A mitotoxin methylazoxymethanol acetate (MAM) is administered to the pregnant dam during gestational day 17 to
interfere with limbic cortical development. The adult offspring exhibit several characteristics consistent with a model
of schizophrenia, including disruption of prepulse inhibition of startle, hypersensitivity to phencyclidine and to
amphetamine only in the postpubertal state, and deficits in reversal discrimination. In these animals, the bistable state
of accumbens neurons is not present; instead, the amygdala appears to exert the predominant influence over gating.
Thus, instead of gating information flow according to context or goal-directed behavior, in this model responses are
generated based on the affective valence of the stimulus.
Version française
LE COUPLAGE DES CIRCUITS LIMBIQUES-CORTICAUX ET SON ALTÉRATION DANS UN MODÈLE
NEURODÉVELOPPEMENTAL DE LA SCHIZOPHRÉNIE.
Le noyau accumbens est une région du cerveau au sein de laquelle plusieurs composantes clés du système limbique
interagissent entre eux. Ainsi, le cortex préfrontal, l’hippocampe et l’amygdale envoient chacun des projections
glutamatergiques aux neurones épineux moyens, lesquels reçoivent à leur tour des signaux du système dopaminergique
issu de l’aire tegmentaire ventrale. Nos études démontrent que le potential membranaire des neurones du noyau
accumbens alternent entre deux états de stabilité: un état d’hyperpolarisation dit « off », où le neurone ne peut
décharger et un second dit « on », où le neurone est dépolarisé et peut générer des potentiels d’action. Cet état
bistabilité semble générer par des voies afférentes provenant du subiculum de l’hippocampe puisque l’inactivation
réversible de sa voie efférente par la lidocaïne l’élimine. Par contre, la stimulation du cortex préfrontal produit rarement
des décharges sauf si le neurone de l’accumbens est dans son état dit « up ». L’amygdale basolatérale possède aussi des
projections glutamatergiques allant vers l’accumbens et est capable d’agir comme une « gating » pour l’influx
préfrontal mais seulement si le stimulus suit l’activation de l’amygdale par moins de 50 msec. Donc, ce système est
préparé à agir comme un aiguilleur du flot d’information à l’intérieur de l’accumbens, l’hyppocampe subiculum
agissant comme une barrière qui tient compte du contexte et maintient l’organisme concentré sur la tâche, et
l’amygdale qui offre un voie d’échappement permettant à l’organisme de se sortir d’une séquence comportementale
afin d’échapper à un stimulus menaçant. Nous avons récemment commencé à examiner les interactions du système
limbique dans un modèle neurodéveloppementale de la schizophrénie. Une acétate mitotoxine methylazoxymethanol
(MAM) est administrée à une femelle enceinte au 17e jour de la gestation afin d’altérer le développement du système
cortico-limbique. Le rongeur, une fois adulte, démontre plusieurs caractéristiques concordantes avec un modèle de
schizophrénie, incluant la perturbation de l’inhibition pré-décharge de sursaut, une hypersensitivité à la phencyclidine
et aux amphétamines mais seulement au stade post-puberté ainsi que d’un déficit dans une tâche de discrimination
inverse. Chez ces animaux, l’état de bistabilité des neurones de l’accumbens n’est pas présent; l’amygdale semble
plutôt exercer une influence prédominante sur le mécanisme de gating. Plutôt que d’agir comme portail sur le flot
d’information selon le contexte ou l’action, dans ce model les réponses sont générées en se basant sur la valeur
affective du stimulus.
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5
FROM DOPAMINE TO SALIENCE TO PSYCHOSIS – UNDERSTANDING WHY ANTIPSYCHOTICS ARE
ANTI-"PSYCHOTIC"
Kapur, Shitij
CAMH and University of Toronto, 250 College Street, Toronto, Ontario, Canada. [email protected]
The clinical hallmark of schizophrenia is psychosis – an experience at the “mind” or phenomenological level. Yet, the
most prominent theories accord this to dopamine, a neurotransmitter – and the most effective treatments for it are
antipsychotics – a chemical. How, does one unit these different levels of analysis. It has been proposed by Berridge and
Robinson (and others) that dopamine release, particularly within the mesolimbic system, has a central role in mediating
“salience” of the environment and its internal representations. We propose that in the context of psychosis a
dysregulated hyperdopaminergic state (whatever its primary origins) leads to psychosis through a process of aberrant
assignment of salience to environmental stimuli and their internal representations. Delusions are a cognitive effort by
the patient to make sense of these aberrantly salient experiences and associations, whereas hallucinations reflect a
direct experience of the aberrant salience of internal representations. The antipsychotics exert their anti-“psychotic”
effect by “dampening” the motivational salience of these abnormal experiences and associations – and by doing so
provide a platform for psychological resolution of symptoms. As a result of dampened salience the symptoms recede to
the background of the patient's consideration, do not influence her behaviour and allow her to function. However, if the
antipsychotics are stopped the dysregulated neurochemistry re-expresses itself, the dormant ideas and (usually) the
same stimuli and associations become reinvested with aberrant salience and a clinical relapse occurs. One implication
of this idea is that resolution of psychosis is akin to extinction – a hypothesis that we have tested and supported in a
recent meta-analysis. Other predictions of this hypothesis – particularly regarding the possibility of synergy between
psychological and pharmacological therapy will be presented. The complementarity of this hypothesis to other ideas
about psychosis and the limitations of the hypothesis will be discussed.
Version française
DE LA DOPAMINE, AU RELIEF, ET À LA PSYCHOSE - COMPRENDRE POURQUOI LES
ANTIPSYCHOTIQUES AGISSENT CONTRE LA « PSYCHOSE »
L’état psychotique constitue l’empreinte clinique de la schizophrénie - une expérience au niveau de la psyché ou au
niveau phénoménologique. Ainsi, les théories les plus saillantes accordent ce rôle à la dopamine, un neurotransmetteur
– et les traitements les plus efficaces pour cela sont les antipsychotiques - un agent chimique. Comment peut-on unifier
ces différents niveaux d’analyse. Il a été proposé par Berridge et Robinson (entre autres) que la relâche de dopamine,
en particulier dans le sytème mésolimbique, jouerait un rôle central en médiant le « pertinence ou relief » de
l’environnement et de ses représentations internes. Nous proposons que dans le contexte de la psychose, un état
hyperdopaminergique anormal (quelques soient ses origines initiales) entraîne une psychose par un processus
d’attribution aberrante de la pertinence des stimuli environnementaux et de leurs représentations internes. Les illusions
représentent un effort cognitif généré par le patient pour donner un sens à ces expériences de relief et d’association
aberrantes, tandis que les hallucinations reflètent une expérience directe du relief aberrant de leurs représentations
internes. Les antipsychotiques exercent leur action antipsychotique en atténuant le relief motivationnel de ces
expériences et associations anormales - de cette façon, ils apportent une plateforme pour la résolution psychologique
des symptômes. Cette atténuation du relief entraîne une régression des symptômes à l’arrière-plan pour les patients,
sans influencer leur comportement, tout en leur permettant de fonctionner normalement. Cependant, lors de l’arrêt de la
prise d’antipsychotiques, la neurochimie anormale s’exprime à nouveau d’elle même, les idées dormantes et
(habituellement) les mêmes stimuli et associations reviennent avec des reliefs aberrants et une rechute clinique se
produit. Ceci implique notamment que la résolution de la psychose soit corrélée avec le phénomène d’extinction – une
hypothèse que nous avons testée et soutenue lors d’une métanalyse récente. D’autres prédictions de cette hypothèse en particulier concernant les possibilités de synergies entre les thérapies psychologiques et pharmacologiques - seront
présentées. La complémentarité de cette hypothèse à d’autres idées concernant la psychose et les limitations de cette
hypothèse sera également discutée.
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6
CELLULAR AND MOLECULAR NEUROPATHOLOGY OF SCHIZOPHRENIA
Kleinman, Joel E.
National Institute of Mental Health, Bethesda, Maryland, USA
The advent of molecular biology and the completion of the human genome project have led to the discovery of
susceptibility genes for schizophrenia as well as a reexamination of postmortem human brain findings. Gene and
protein expression at the cellular level in postmortem studies can now be interpreted relative to genotypes of
susceptibility genes. Several lines of evidence have implicated glutamate pyramidal neurons in both prefrotal cortex
(PFC) and mesial temporal lobe in the neuropathology of schizophrenia.In particular postmortem studies of glutamate
transporters and BDNF both reinforce the hypothesis that glutamate pyramidal neurons in PFC and mesial temporal
lobe are abnormal in schizophrenia. Moreover, studies of susceptibilty genes for schizophrenia add further support to
this hypothesis. For instance, a susceptibility gene for schizophrenia, COMT, which effects PFC cognitive function
exerts a striking downstream effect on midbrain tyrosine hydroxylase suggesting that these same prefrontal pyramidal
neurons are part of a neural circuit that can lead to increased dopamine levels subcortically. Moreover, two other
susceptibility genes for schizophrenia, dysbindin and the metabotropic glutamate receptor-3, also can be shown to have
an impact on postmortem findings. In the case of the latter, it lends even more support to the notion that glutamate
pyramidal neurons may be involved in the neuropathology of schizophrenia.
Version française
NEUROPATHOLOGIE CELLULAIRE ET MOLÉCULAIRE DE LA SCHIZOPHRÉNIE.
L’avènement de la biologie moléculaire et l’achèvement de l’identification du génôme humain ont conduit à la
découverte de gènes de susceptibilité pour la schizophrénie, ainsi qu’à une réévaluation des analyses post-mortem de
cerveaux humains. Au niveau cellulaire, l’expression génétique et protéique dans les études post-mortem peuvent
désormais être interprétées selon les génotypes des gènes de susceptibilité. De nombreux indices convergent vers
l’implication des neurones glutamatergiques pyramidaux du cortex préfrontal (PFC) et du lobe temporal moyen dans la
neuropathologie de la schizophrénie. En particulier, l’analyse post-mortem des transporteurs au glutamate et du BNDF
ont renforcé l’hypothèse selon laquelle les neurones pyramidaux glutamatergiques du PFC et du lobe temporal moyen
seraient anormaux chez le schizophréne. Les études des gènes de susceptibilité pour la schizophrénie viennent
renforcer cette hypothèse. Par exemple, COMT, un gène de susceptibilité pour la schizophrénie qui affecte la fonction
cognitive du PFC, exerce un effet marqué en aval, sur la tyrosine hydroxylase dans le mésencéphale médian. Ceci
suggère que les mêmes neurones pyramidaux préfrontaux feraient partie d’un circuit neuronal pouvant mener à une
augmentation de dopamine au niveau sous-corticale. De plus, l’identification de deux autres gènes de susceptibilité
pour la schizophrénie, la dysbindin et le récepteur glutamatergique métabotropique de type 3, pourraient également
avoir un impact sur les résultats des analyses post-mortem. Dans le cas du récepteur glutamatergique métabotropique
de type 3, cela apporte plus de poids encore à la notion impliquant les neurones glutamatergiques pyramidaux dans la
neuropathologie de la schizophrénie.
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Résumés des conférences
7
DOPAMINE, GLUTAMATE, AND THE TWO STEP HYPOTHESIS OF ANTIPSYCHOTIC DRUG ACTION.
Laruelle, Marc
Columbia University, New York, USA
Several lines of evidence suggest that schizophrenia is associated with two major neurochemical imbalances, an excess
of subcortical dopaminergic transmission at the D2 receptor, and a deficiency of glutamate transmission at the NMDA
receptor. Evidence for a dopaminergic excess derives from the D2 antagonism of antipsychotics, and the psychotogenic
effects of sustained exposure to dopamine enhancing drugs such as amphetamine. This excess dopaminergic activity
has recently been directly confirmed by a number of brain imaging studies that showed elevated F18-DOPA
accumulation, elevated amphetamine-induced DA release, and increased occupancy of D2 receptors by dopamine in
untreated patients with schizophrenia. On the other hand, exposure to subanesthetic doses of NMDA antagonists such
as ketamine induces a psychotic state, characterized not only by positive symptoms, but also by thought disorganization
and negative symptoms, providing a more comprehensive pharmacological model of schizophrenia. Recent advances in
imaging studies enable bridging the dopamine and NMDA hypothesis of schizophrenia into one common conceptual
framework: 1) under resting condition, DA activity is not markedly disturbed by acute administration of the NMDA
antagonist ketamine; 2) under conditions of enhanced DA activity, such as following amphetamine challenge, blockage
of NMDA transmission in healthy volunteers results in excess amphetamine-induced DA release; 3) acute
administration of mGLUr 2 agonists has similar effect on amphetamine-induced DA release. These data suggest that
stimulated DA activity is normally under control of a NMDA mediated inhibitory influence. We propose that, in
schizophrenia, NMDA receptor hypofunction might be implicated in deficient control of DA cell activity and excess
DA release under stressful conditions. Furthermore, there is now evidence that, at the intracellular level, D1 and D2
stimulation facilitates and impair NMDA transmission, respectively. Thus, an excess of DA might further impair
NMDA mediated cortical and limbic input to GAGAergic neurons of the ventral striatum. It follows that antipsychotic
treatment might actually promote NMDA transmission, a mechanism that might account for the efficacy of these drugs
in patients who do not show evidence of increased presynaptic DA function.
Version française
LA DOPAMINE, LE GLUTAMATE, ET L’HYPOTHÈSE D’UNE ACTION EN DEUX PHASES DES
MÉDICAMENTS ANTIPSYCHOTIQUES.
De nombreux résultats empiriques suggèrent que la schizophrénie est associée à un double déséquilibre neurochimique
majeur: un excès de la transmission dopaminergique sous-corticale au niveau du récepteur D2 et un déficit de la
transmission glutamatergique au niveau du récepteur NMDA. Les évidences en faveur d’un excès de l’activité
dopaminergique découlent de l’effet antagoniste des antipsychotiques sur le récepteur D2 et de l’effet psychogène
d’une exposition continue à des substances pharmacologiques qui augmentent la dopamine (DA) telles que les
amphétamines. Récemment, de nombreuses études d’imagerie cérébrale ont démontré un taux élevé d’accumulation de
18F-DOPA, une augmentation de la libération de la DA induite par les amphétamines et une augmentation de la liaison
de la dopamine aux récepteurs D2 chez des patients schizophréniques non-traités, confirmant l’hypothèse d’une
activité dopaminergique excessive. D’autre part, une exposition à des doses sous-anesthésiques de kétamine, un
antagoniste aux récepteurs NMDA, induit un état psychotique caractérisé, non seulement, par une manifestation des
symptômes positifs de la schizophrénie, mais également par une désorganisation de la pensée et par la présence de
symptômes négatifs, constituant ainsi un modèle pharmacologique plus représentatif de la schizophrénie.
Des
progrès récents accomplis grâce aux études d’imagerie ont permis de relier les hypothèses dopaminergiques et NMDA
de la schizophrénie en un même cadre conceptuel. 1) Dans les conditions de repos, l’activité DA n’est pas perturbée de
façon marquée par une administration aiguë de kétamine; 2) dans des conditions où l’activité DA est augmentée, suite à
une injection d’amphétamine par exemple, le blocage de la transmission NMDA, chez des volontaires sains, amplifie
l’augmentation de la libération de DA par les amphétamines; 3) une administration aiguë d’agonistes mGLUr2 produit
un effet similaire sur la libération de DA. Ces résultats suggèrent que l’activation DA est sous le contrôle d’un
mécanisme inhibiteur NMDA. Nous proposons que dans la schizophrénie, l’hypofonction des récepteurs NMDA serait
impliquée dans le contrôle déficient de l’activité des cellules DA et dans la libération excessive de DA dans des
conditions de stress. De plus, il existe maintenant des évidences que, au niveau intracellulaire, la stimulation des
récepteurs D1 facilite la transmission NMDA alors que la stimulation des récepteurs D2 l’atténue. Par conséquent, un
excès de DA pourrait perturber les efferences corticaux et limbiques, médiés par les récepteurs NMDA, aux neurones
GABAergiques du striatum ventral. Il s’ensuit que le traitement antipsychotique pourrait actuellement promouvoir la
transmission NMDA, un mécanisme qui pourrait expliquer l’efficacité de ces médicaments chez les patients qui ne
montrent pas d’évidence d’une fonction DA présynaptique augmentée.
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8
THE GENETICS OF DEPRESSION IN THE POSTGENOMIC ERA
Lesch, Klaus-Peter
Department of Psychiatry and Psychotherapy, University of Würzburg,
Füchsleinstr. 15, 97080 Würzburg, Germany
Depression is an aetiologically heterogeneous group of brain disorders that are characterised by a wide range of
symptoms that reflect alterations in cognitive, psychomotor, and emotional processes. Affected individuals differ
remarkably in the profile of clinical features, severity, and course of illness as well as response to drug treatment and
reintegration efforts. Although depression confronts geneticists with similar challenges as other complex medical
diseases, such as hypertension or diabetes, it is unique in that it is a consequence of the dysfunctional master control
organ, the brain. Given the complexity of depressive disorders, it is not surprising that the identification of specific
genetic factors is extremely difficult and continues to be among the last frontiers of gene hunting.
Version française
LA GÉNÉTIQUE DE LA DÉPRESSION À L’ÈRE POSTGÉNOMIQUE
La dépression consiste en un groupe étiologiquement hétérogène de désordres du cerveau caractérisés par une variété
de symptômes reflétant des altérations au niveau des processus cognitifs, psychomoteurs et émotionnels. Les
individus affectés manifestent des différences remarquables dans leur profil clinique, dans la sévérité et l’évolution de
la maladie ainsi que dans leur réponse au traitement pharmacologique et aux efforts de réintégration. Malgré que la
dépression confronte les généticiens aux mêmes défis que d’autres maladies complexes, telles que l’hypertension et le
diabète, ce désordre est particulier du fait qu’il résulte d’un dérèglement de l’organe maître-contrôleur, le cerveau.
Étant donné la complexité des désordres dépressifs, il n’est guère surprenant que l’identification de facteurs génétiques
spécifiques se révèle extrêmement difficile et constitue l’une des barrières ultimes de la recherche génétique.
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9
THE NEUROBIOLOGY OF COGNITIVE DYSFUNCTION IN SCHIZOPHRENIA: INSIGHTS FROM
GENE EXPRESSION PROFILING
Lewis, David A.
Departments of Psychiatry and Neuroscience, University of Pittsburgh Pittsburgh, PA, USA
In subjects with schizophrenia, at least some of the cognitive deficits appear to be attributable to dysfunction of the
dorsal prefrontal cortex (PFC). Assessment of gene expression in postmortem human tissue using microarrays provides
a powerful approach to exploring the pathophysiology and pathogenesis of these cognitive deficits. Using cDNA
microarrays, we have determined the expression levels of over 8000 genes and ESTs in PFC area 9 from matched pairs
of schizophrenic and control subjects, and used complementary strategies for analyzing the results. One approach
involved the identification of gene groups whose protein products contribute to specific functional cascades. Of the
several hundred gene groups examined, those encoding proteins involved in presynaptic secretory machinery or in
certain metabolic pathways were consistently under-expressed in subjects with schizophrenia, suggesting that
disturbances in these functional cascades contribute to the pathophysiology of PFC dysfunction in schizophrenia.
Another strategy involves the examination of changes in expression as a means for identifying candidate genes that
may contribute to the primary pathogenesis of schizophrenia. For example, we found that the mRNA expression level
of a regulator of G-protein signaling (RGS4) was consistently decreased in subjects with schizophrenia and that this
alteration was present across multiple cortical regions, but that it was not altered in subjects with major depressive
disorder or in monkeys treated chronically with antipsychotic medications. Interestingly, the RGS4 gene maps to
chromosome 1q21-22, a major susceptibility locus for schizophrenia, and our studies of over 1400 subjects revealed
evidence of linkage and association between RGS4 polymorphisms and schizophrenia. These findings demonstrate the
power of using gene expression profiling to discover the molecular, and possibly genetic, substrates for the types of
cognitive disturbances that appear to represent core features of schizophrenia.
Version française
LA NEUROBIOLOGIE DE LA DYSFONCTION COGNITIVE ASSOCIÉE À LA SCHIZOPHRÉNIE:
RÉFLEXIONS À PARTIR DU PROFIL DE L’EXPRESSION DES GÈNES
Chez les sujets atteints de schizophrénie certains déficits cognitifs semblent, à tout le moins, attribuables à un
dysfonction du cortex préfrontal dorsal (CPF). L’examen de l’expression des gènes dans des tissus humain postmortem à l’aide de micro-matrices (microarrays) constitue une approche puissante pour explorer la pathophysiologie et
la pathogenèse de ces déficits cognitifs. Au moyen de micro-matrices d’ADNc, nous avons déterminé le niveau
d’expression de plus de 8000 gènes et ESTs dans la région 9 du CPF à partir de paires assorties de sujets sains et
schizophrènes puis nous avons utilisé des stratégies complémentaires pour l’analyse des résultats. Une approche
implique l’identification de groupes de gènes dont les produits protéiniques contribuent à des cascades fonctionnelles
spécifiques. Parmi les centaines de groupes de gènes examinés, ceux codant pour des protéines impliquées dans la
machinerie sécrétoire présynaptique ou dans certaines voies métaboliques étaient sous-exprimés de façon constante
chez les sujets atteints de schizophrénie, ce qui suggère que des perturbations survenant dans ces cascades
fonctionnelles contribuent à la pathophysiologie de la dysfonction du CPF dans la schizophrénie. Une autre stratégie
implique l’examen des changements dans l’expression comme moyen pour identifier les gènes qui seraient susceptibles
de contribuer à la pathogenèse primaire de la schizophrénie. Par exemple, nous avons trouvé que le niveau d’expression
de l’ARNm d’un régulateur du signalement de protéine G (RGS4) étaient diminué de façon régulière chez les sujets
atteints de schizophrénie, que ce changement était présent parmi de multiples régions corticales mais qu’il était
inchangé chez les sujets atteint d’un désordre dépressif majeur ou chez les singes traités de façon chronique avec des
médicament anti-psychotiques. Fait intéressant, le gène RGS4 nous mène au chromosome 1q21-22, un lieu de
susceptibilité majeur pour la schizophrénie, de plus nos études de plus de 1400 sujets ont révélé des preuves de lien et
d’association entre les polymorphismes du RGS4 et la schizophrénie. Ces découvertes démontrent la puissance
d’utiliser le profil d’expression des gènes pour découvrir les substrats moléculaires, et possiblement génétiques, pour
les types de perturbations cognitives qui semblent représenter les attributs au coeur de la schizophrénie.
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USE OF ANIMAL MODELS TO STUDY THE NEURODEVELOPMENTAL HYPOTHESIS OF
SCHIZOPHRENIA.
Lipska, Barbara K.
CBDB, NIMH, Bethesda, MD 1385-20892, [email protected]
The excitotoxic lesion of the hippocampus, a brain region implicated in schizophrenia, results in early adulthood in the
emergence of abnormalities in dopamine related behaviors, impaired social behaviors and working memory problems.
Our molecular and electrophysiological data suggest that aberrant development of the prefrontal cortex in the context
of early damage to the hippocampus may be a critical factor in the onset of the syndrome. We recently hypothesized
that transient inactivation of the ventral hippocampus during a critical period of development that produces no obvious
anatomical changes in the hippocampus, may be sufficient to disrupt normal maturation of relevant regions. We used
tetrodotoxin (TTX) to inactivate the ventral hippocampus on postnatal day 7 and then assessed behavioral changes later
in life. The overall characteristics of behavioral changes and their temporal pattern were reminiscent of the
disturbances associated with the permanent excitotoxic lesion. Neonatally TTX-infused rats displayed in adulthood
motor hyperactivity in response to stress, amphetamine and MK-801. Analogous TTX infusions in adult animals did
not alter these behaviors. No morphological changes were detected in the hippocampus of neonatally TTX infused
brains by Nissl or Black-Gold histochemistry. We found, however, that early TTX infusion into the ventral
hippocampus impairs neurogenesis in the dentate gyrus. These data suggest that transient loss of ventral hippocampal
function during a critical time in maturation of neural connections permanently changes development of neural circuits
mediating certain dopamine- and NMDA-related behaviors. These results represent a potential new model of aspects
of schizophrenia without a gross anatomical lesion.
Version française
UTILISATION DE MODÈLES ANIMAUX DANS L’ÉTUDE DE L’HYPOTHÈSE
NEURODÉVELOPPEMENTALE DE LA SCHIZOPHRÉNIE.
La lésion excitotoxique de l’hippocampe, une région du cerveau impliquée dans la schizophrénie, résulte en
l’apparition d’anomalies dans les comportements contrôlés par la dopamine au cours des premiers stades de l’âge
adulte, de comportements sociaux perturbés et de problèmes dans la mémoire de travail. Nos données moléculaires et
électrophysiologiques suggèrent qu’un développement anormal du cortex préfrontal suite à des dommages précoces
dans l’hippocampe pourrait être un facteur critique de l’apparition du syndrome. Récemment, nous avons émis
l’hypothèse qu’une inactivation transitoire de l’hippocampe ventral ne produisant aucun changement anatomique
apparent pendant la période critique du développement peut être suffisante pour perturber la maturation normale des
régions concernées. Nous avons utilisé la tétrodotoxine (TTX) pour inactiver l’hippocampe ventral au jour postnatal 7
pour ensuite vérifier les changements comportementaux manifestés plus tardivement dans la vie. Les caractéristiques
des changements comportementaux et leur patron temporel étaient évocateurs de troubles associés à une lésion
excitotoxique permanente. Des rats néonataux traités avec la TTX présentaient à l’âge adulte une hyperactivité motrice
en réponse au stress, aux amphétamines et au MK-801. Par contre, un traitement analogue de TTX chez des animaux
adultes n’a engendré aucune anomalie de ces comportements. La coloration de Nissl et une histochimie Black-Gold
n’ont révélé aucun changement morphologique dans l’hippocampe des cerveaux de rats traités avec la TTX au cours de
la période néonatale. Cependant, nous avons trouvé qu’un traitement précoce de TTX dans l’hippocampe ventral
perturbait la neurogenèse dans le gyrus dentelé. Ces données suggèrent qu’une inactivation transitoire de l’hippocampe
pendant la période critique de la maturation des connections neuronales altère de façon permanente le développement
des circuits neuronaux contrôlant certains comportements associés à la dopamine ainsi qu’à l’activation des récepteurs
NMDA. Ces résultats représentent un nouveau modèle potentiel des aspects de la schizophrénie sans lésion
anatomique évidente.
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IMPLICATION OF NEUROGENESIS IN ANTIDEPRESSANT ACTION
Malberg, Jessica E.
Wyeth-Ayerst Research, Princeton, New Jersey, USA
It is a relatively recent finding that in the dentate gyrus of the hippocampus, cell birth and maturation into neurons, or
neurogenesis, occurs throughout the lifetime of animals and humans. The search for factors that regulate adult
hippocampal neurogenesis has produced a large and varied field of study, and a number of findings in this field have
had a large impact on basic and clinical research in depression. It has been reported that both physical and
psychosocial stress paradigms, as well as some animal models of depression, produce a decrease in hippocampal cell
proliferation and neurogenesis. Conversely, treatment with different classes of antidepressant drugs increase cell
proliferation and neurogenesis in a chronic and not acute time course, indicating that this may be one way that
antidepressants produce their therapeutic effects. Clinically, patients with depressive disorders or PTSD have reduced
hippocampal volume. Given this interaction of stress, depression and neurogenesis, a current hypothesis is that reduced
hippocampal cell number may be involved in the pathophysiology of depression and reversal of this may be one way
the antidepressant drugs exert their effects. Receptor signaling, growth factors, and the signal transduction pathways
known to involved in antidepressant action are currently being investigated as mediators of neurogenic effects.
Research from this emerging field will further our understanding of the effects of stress and depression on the brain and
the mechanism of action of antidepressant drugs.
Version française
IMPLICATION DE LA NEUROGENÈSE DANS L’ACTION DES ANTIDÉPRESSEURS.
Ce n’est que tout récemment que nous avons découvert que la naissance cellulaire et la maturation neuronale, ou
neurogenèse, se produit durant toute la vie des animaux et des humains. La recherche des facteurs qui régulent la
neurogenèse dans l’hippocampe adulte a donné naissance à un vaste champ d’étude qui a mené à des découvertes ayant
eu un impact important sur la recherche fondamentale et clinique de la dépression. Des études récentes ont montré
qu’une exposition à un de stress physique ou psychologique résulte en une diminution de la prolifération cellulaire et
de la neurogenèse dans l’hippocampe, un phénomène également observé dans certains modèles animaux de la
dépression. À l’opposé, un traitement chronique, mais non aigü, avec différentes classes d’antidépresseurs augmente la
prolifération cellulaire et la neurogenèse. Au niveau clinique, on a pu déterminer que les patients ayant des états
dépressifs, ou des états de stress post-traumatique, présentent un volume hippocampal réduit. Hors, sur la base de
l’interaction entre le stress, la dépression et la neurogenèse, l’hypothèse a été proposée que la réduction du nombre de
cellules de l’hippocampe pourrait être impliquée dans la pathologie de la dépression et qu’un renversement de ce
phénomène pourrait contstituer un mécansime par lequel les antidépresseurs exercent leurs effets thérapeutiques. La
signalisation des récepteurs, les facteurs de croissances et les voies de transductions du signal connues comme étant
impliquées dans l’action antidépressive sont actuellement investigués comme médiateurs d’effets neurogéniques. Les
recherches dans ce champ d’étude en émergence accroîtront notre compréhension des effets du stress et de la
dépression sur le cerveau et des mécanismes d’action des antidépresseurs.
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Résumés des conférences
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TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION OF THE HUMAN FRONTAL CORTEX: IMPLICATIONS
FOR rTMS TREATMENT OF DEPRESSION.
Paus, Tomás
Montreal Neurological Institute, McGill University, Montreal, Canada
Major depression is a common disorder with a lifetime prevalence of about 5%. Over the past five years, repetitive
transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the prefrontal cortex has been established as a potential treatment of drugrefractory depression. Mechanisms of action are largely unknown, however. There are at least two possible
mechanisms: (1) rTMS may modulate activity in neural circuits that mediate information processing within a given
cognitive domain; (2) rTMS effects may be due to facilitation of monoaminergic neurotransmission. In my talk, I will
present results of two rTMS/PET studies that addressed these questions. I will also discuss our preliminary data on the
role of the anterior cingulate cortex in mediating effects of mood on volition.
Paus T. Primate anterior cingulate cortex: Where motor control, drive and cognition interface. Nature Reviews
Neuroscience 2:417-424, 2001.
Paus T, Castro-Alamancos MA, Petrides M. Cortico-cortical connectivity of the human mid-dorsolateral frontal cortex
and its modulation by repetitive transcranial magnetic stimulation. Eur J Neurosci. 2001 Oct;14(8):1405-11.
Barrett J, Paus T. Mood-induced changes in speech production. Experimental Brain Research 146:531-537, 2002.
Strafella A, Paus T, Barrett J, Dagher A. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex
induces dopamine release in the caudate nucleus. Journal of Neuroscience 21:RC157 (1-4), 2001.
Paus T. Imaging the brain before, during, and after transcranial magnetic stimulation. Neuropsychologia. 1999
Feb;37(2):219-24. Review.
Version française
STIMULATION MAGNÉTIQUE TRANSCRANIENNE DU CORTEX FRONTAL HUMAIN :
IMPLICATIONS DANS LE TRAITEMENT DE LA DÉPRESSION PAR LA SMTr.
La dépression majeure est un désordre courant ayant une incidence d’environ 5%. Au cours des 5 dernières années, la
stimulation magnétique transcranienne répétitive (SMTr) du cortex préfrontal s’est révélée un traitement potentiel des
dépressions réfractaires à la médication. Cependant, les mécanismes d’action de cet effet thérapeutique sont en grande
partie inconnus. Il y a au moins deux mécanismes possibles : (1) la SMTr pourrait moduler l’activité dans les circuits
neuronaux qui contrôlent le traitement de l’information dans un domaine cognitif donné ; (2) les effets de la SMTr
pourraient résulter d’une facilitation de la neurotransmission monoaminergique. Dans mon exposé, je présenterai les
résultats de deux études de SMTr/PET qui abordent ces questions. Je discuterai également de nos données
préliminaires sur le rôle du cortex cingulé antérieur dans le contrôle de l’effet de l’humeur sur la volonté.
Paus T. Primate anterior cingulate cortex: Where motor control, drive and cognition interface. Nature Reviews
Neuroscience 2:417-424, 2001.
Paus T, Castro-Alamancos MA, Petrides M. Cortico-cortical connectivity of the human mid-dorsolateral frontal cortex
and its modulation by repetitive transcranial magnetic stimulation. Eur J Neurosci. 2001 Oct;14(8):1405-11.
Barrett J, Paus T. Mood-induced changes in speech production. Experimental Brain Research 146:531-537, 2002.
Strafella A, Paus T, Barrett J, Dagher A. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex
induces dopamine release in the caudate nucleus. Journal of Neuroscience 21:RC157 (1-4), 2001.
Paus T. Imaging the brain before, during, and after transcranial magnetic stimulation. Neuropsychologia. 1999
Feb;37(2):219-24. Review.
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13
REGULATION OF DOPAMINE AND GLUTAMATE RELEASE BY DOPAMINE NEURONS
Trudeau, Louis-Eric
Department of pharmacology, Université de Montréal
Mesencephalic dopamine neurons have been the subject of intense investigation because they are part of a key central
regulatory system implicated in motor control and motivated behaviour. This neural system is also a direct site of
action of many drugs of abuse such as cocaine and amphetamine and of most antipsychotic drugs. Understanding the
regulation of neurotransmitter release by these neurons is thus critical and may lead to new insights into the
pathophysiology of diseases such as schizophrenia. The regulation of dopamine release by dopamine neurons has been
the subject of much attention. However, recent work has shown that dopamine neurons in culture use glutamate as a
cotransmitter. Synaptic glutamate release by dopamine neurons in culture is a very robust and reproducible
phenomenon. This release is tightly regulated by D2-type presynaptic receptors, in a way similar if not identical to
dopamine release. The establishment of glutamate-releasing terminals by cultured dopamine neurons is also strongly
stimulated by GDNF, a growth factor known to promote the survival and differentiation of dopamine neurons. Our
findings raise an important question: do dopamine neurons in vivo also release glutamate? An identification of the
conditions under which this glutamatergic phenotype is expressed is now an important goal of our current research. The
recent cloning of vesicular glutamate transporters and their identification in noradrenergic and serotonergic neurons
provides a new perspective in which our work must be considered. These findings raise many questions. We think that
a better understanding of glutamate cotransmission in monoamine neurons may lead to significant revisions of current
physiopathological models of diseases implicating central dopamine pathways.
Version française
RÉGULATION DE LA LIBÉRATION DE DOPAMINE ET DE GLUTAMATE PAR LES NEURONES
DOPAMINERGIQUES.
Les neurones dopaminergiques du mésencéphale ont été le sujet de nombreux travaux à cause de leur rôle déterminant
dans le contrôle moteur ainsi que dans les comportements motivés. Ce système est également un site d’action primaire
pour plusieurs drogues d’abus comme la cocaïne et l’amphétamine ainsi que pour la plupart des antipsychotiques. Une
meilleure compréhension de la régulation de la libération de neurotransmetteurs par ces neurones est donc critique et
pourrait permettre l’identification de nouvelles pistes de recherche sur les mécanismes physiopathologiques de
maladies comme la schizophrénie. La régulation de la libération de dopamine par les neurones dopaminergiques a été
étudiée abondamment. Cependant, des travaux récents ont montré que les neurones dopaminergiques en culture
utilisent le glutamate comme co-transmetteur. La libération synaptique de glutamate est un phénomène très
reproductible en culture. Cette libération est étroitement contrôlée par des récepteurs présynaptiques à la dopamine de
type D2 par un mécanisme semblable, sinon identique, à celui impliqué dans la régulation de la libération de la
dopamine elle-même. L’établissement de terminaisons synaptiques glutamatergiques par les neurones dopaminergiques
est fortement stimulé par le GDNF, un facteur de croissance bien connu pour promouvoir la survie et la différentiation
des neurones dopaminergiques. Nos résultats soulèvent une question importante : les neurones dopaminergiques
libèrent-ils également le glutamate in vivo? L’identification des conditions dans lesquelles le phénotype
glutamatergique des neurones dopaminergiques peut s’exprimer est un objectif prioritaire de nos travaux actuels. Le
clonage et l’identification récente des transporteurs vésiculaires du glutamate et la démonstration de leur présence dans
certains neurones noradrénergiques et sérotoninergiques présente une nouvelle perspective dans le cadre de laquelle
nos travaux doivent être interprétés. Ces résultats soulèvent de nombreuses questions. Nous pensons qu’une meilleure
compréhension de la co-transmission glutamatergique dans les neurones monoaminergiques pourrait nous forcer à une
révision importante des modèles actuels de la physiopathologie de maladies impliquant le système dopaminergique
central.
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Résumés des conférences
14