PAPP-A - John Libbey Eurotext

abc
brève
Ann Biol Clin 2004, 62 : 239-42
La protéine plasmatique placentaire A (PAPP-A) :
intérêt clinique en médecine cardiovasculaire
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J. Belgoudi1
A. Djemli1
E.E. Delvin1, 2
1
Département clinique de biochimie,
Centre de recherche,
Hôpital Sainte-Justine,
Université de Montréal,
Québec, Canada
[email protected]
2
Résumé. La PAPP-A est une métalloprotéinase de haut poids moléculaire,
identifié initialement chez les femmes enceintes. Durant une grossesse normale, la concentration sérique maternelle de PAPP-A augmente en fonction de
l’âge gestationnel. Une diminution de sa concentration durant le premier trimestre de gestation, associée à une fonction placentaire anormale, est la base
du dépistage prénatal du syndrome de Down. Le rôle de la PAPP-A dans des
tissus autres que le placenta a récemment été établi. L’augmentation sérique de
cette protéine chez les patients avec un angor instable ou un infarctus du
myocarde aigu en fait un indicateur potentiel du syndrome coronarien aigu.
Mots clés : métalloprotéinase, PAPP-A, maladie cardiovasculaire, marqueur
Summary. PAPP-A is high molecular weight metalloproteinase originally
identified in the serum of pregnant women. During pregnancy, the concentration of PAPP-A increases in maternal circulation with gestational age. Depressed levels, associated with an abnormal placental function, have formed
the basis of the first trimester screening for Down syndrome. The role of
PAPP-A in tissue other than placenta has only recently been explored. More
recently elevated serum concentrations of PAPP-A have been identified in
patients with unstable angina or acute myocardial infract. It has thus been
proposed as a potential early indicator of acute coronary syndrome.
Key words: metalloproteinase, PAPP-A, cardiovascular disease, marker
La PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein-A) est
une métalloprotéinase de haut poids moléculaire, identifiée initialement chez les femmes enceintes. Le rôle de la
PAPP-A dans des tissus autres que le placenta a récemment été établi. L’augmentation sérique de cette protéine
chez les patients avec un angor instable ou un infarctus du
myocarde aigu en fait un indicateur potentiel du syndrome
coronarien aigu.
serralysines et les matrixines [6]. Tel qu’illustré dans les
figures 1 et 2, en plus de son site de liaison du zinc, la
PAPP-A possède 3 motifs LNR (lin-notch repeats) au niveau des domaines Cys334-Cys360, Ala367-Cys393 et
Cys1478-Cys1503 ainsi que 5 séquences consensus courtes répétées (SCR1-5) qui couvrent les régions Cys1135Cys1200,
Cys1205-Cys1262,
Cys-262-Cys1330,
Cys1335-Cys1391 et Cys1398-Cys1474 dont la fonction
reste inconnue [2, 3].
La PAPP-A
Bien que les fonctions biologiques de la PAPP-A ne soient
pas encore clairement établies, celles de transporteur de
l’ion zinc et d′inhibiteur non-compétitif d’une élastase granulocytaire [3] lui ont été attribuées. Par ailleurs, plusieurs
auteurs ont démontré que chez l’animal, la PAPP-A était
impliquée dans la protéolyse des protéines de liaison des
facteurs de croissance insulino-mimétiques 4 et 5 (insulinlike growth factor binding protein-4 et 5) [5, 7-9].
La protéine plasmatique placentaire de type A (PAPP-A),
décrite pour la première fois en 1974 par Lin et al., est une
zinc métalloprotéinase monomérique ayant une masse moléculaire de 200 kDa et une mobilité électrophorétique de
type a2 [1-3]. Chez l’humain, le gène de la protéine
PAPP-A est situé sur le chromosome 9q33.1 [4]. Sa structure est caractéristique de la famille des metzincines métalloprotéinases ou zinc-peptidases [2, 5] qui comptent entre
autres les astacins, les reprolysines ou adamalysines, les
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Le lieu de synthèse de la PAPP-A a fait l’objet de nombreuses controverses. Si la PAPP-A a pu être mise en
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évidence dans le placenta, la plupart des auteurs sont enclins à penser qu’il s’agit d’un reflet de ses concentrations
élevées dans le sang maternel [6, 10]. Les dernières études
d’amplifications géniques (PCR) s’orientent vers une synthèse de la PAPP-A dans tous les tissus [11]. Elle est
présente au niveau des cellules vasculaires du muscle lisse
[12], des fibroblastes [5], des ostéoblastes [9], des ovaires
humains [13], des testicules [11] ainsi que chez différentes
espèces animales, où elle assure une fonction de régulation de l’IGF [4, 14]. Par ailleurs, toutes ces cellules présentent les mêmes caractéristiques, étant immatures, de
nature fœtale et en état de prolifération [2, 6]. Plus récemment, Beyes-Genis et al., Futterman et al. et Beaudeux et
al. [12, 15, 16] ont rapporté une forte expression de la
PAPP-A dans les plaques d’athérome chez des sujets atteints de maladies cardiovasculaires.
Intérêt clinique
dans les maladies cardiovasculaires
L’intérêt initial pour les protéines placentaires s’est développé au cours des années 1980 avec l’essor du dépistage
prénatal des anomalies chromosomiques [17]. Outre la
b-HCG libre, la PAPP-A fait partie des marqueurs sériques maternels couramment utilisés dans le dépistage du
syndrome de Down au premier trimestre [18-20]. Toutefois, au cours des dernières années, l’attention pour cette
protéine a dépassé le cadre du dépistage prénatal et s’est
tournée vers le domaine cardiovasculaire.
Il semble qu’au cours d’une sténose, la PAPP-A soit libérée par activation des cellules de la plaque instable, toutefois la façon dont la PAPP-A dégrade la matrice extracel-
lulaire reste à définir. Futterman et al. [15] ont rapporté
que l’activation des cellules spumeuses, localisées dans
les plaques instables, induit la production et la libération
de métalloprotéinases. Ces enzymes dégradent la matrice
extracellulaire et produisent ainsi une vulnérabilité de la
plaque fibreuse. La concentration sérique de la PAPP-A
augmente 2 h 30 après l’apparition d’une douleur cardiaque, ce qui signifie que le niveau de la PAPP-A reste
indétectable si un seul prélèvement sanguin est réalisé [9].
Ces observations suggèrent donc que cette protéine puisse
être utilisée comme marqueur du syndrome coronarien.
Qu’en est-il vraiment ? Pourra-t-elle remplacer d’autres
marqueurs actuellement utilisés ou ne sera-t-elle qu′une
analyse redondante ? Nous aborderons ces questions essentielles pour les laboratoires de biologie clinique pour
lesquels l’évaluation coûts-bénéfices est importante.
Les études prospectives sont peu nombreuses et portent
sur des petits groupes de patients, évalués et suivis en
urgence ou aux soins intensifs. Celles qui paraissent les
plus pertinentes sont présentées dans le tableau I. L’étude
de Beyes-Genis et al. (2001) [12] compare des séries de
17 patients avec un infarctus aigu du myocarde, 20 avec
un angor instable et 19 avec un angor stable à 13 contrôles
exempts d’athérosclérose. Ils ont observé une augmentation significative de la PAPP-A circulante chez les patients
avec un angor instable et un infarctus du myocarde par
rapport aux patients avec un angor stable et les contrôles.
De plus, lorsque le seuil critique est fixé à 10 mUI/L, la
PAPP-A a une sensibilité et une spécificité de 89,2 et
81,3 % respectivement dans l’identification des patients
avec un infarctus aigu du myocarde.
LNR1-2
SCR1-5
LNR3
Zn
100
500
1 000
1 500
Figure 1. Diagramme schématique de la protéine monomérique PAPP-A (d’après Boldt et al. [2]).
-S1---HA – S2 – H-i – S3 – H-ii – S4 – H-iii – S5 – HB – Zn ---Met turn – HC –
Figure 2. Structure secondaire du domaine protéolytique de la PAPP-A (d’après Boldt et al. [2]).
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Protéine plasmatique placentaire A
Tableau I. Résumé des caractéristiques des articles cités.
Auteurs
Bayes-Genis et al. 2001 [12]
Beaudeux et al. 2003 [16]
Khosravi et al. 2002 [21]
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Qin et al. 2002 [9]
Patients
Services cliniques
56 patients (17 avec infarctus ; 20 avec angor instable et 19 Laboratoire de clinique cardiaque Mayo
avec angor stable) ; 13 contrôles
(Rochester, Minnesota, États-Unis)
64 hommes hyperlipidémiques ; 25 contrôles normolipidiques Département de biochimie clinique, hôpital de la Pitié
(Paris, France)
Laboratoire de biochimie clinique, hôpital Mont Sinai
71 patients cardiaques ; 78 patients contrôles (26 hommes,
(Toronto, Canada)
21 femmes et 31 au 1er trimestre de gestation)
15 patients (14 cardiaques et 1 avec angor instable) ;
Département de biotechnologie, université de Turku
80 contrôles
(Finlande)
Par ailleurs, Qin et al. [9] ont effectué des mesures sériées
de PAPP-A plasmatique chez 15 patients consécutifs admis aux urgences pour des syndromes coronariens aigus et
ont comparé leurs résultats à ceux obtenus chez 80 contrôles. Ils ont tout d’abord démontré une variabilité dans
l’amplitude de l’augmentation des concentrations plasmatiques de cette protéine, de 2 à 10 fois supérieure à la
concentration normale, ainsi qu’une fluctuation importante dans la cinétique et la clairance. Malgré une corrélation ténue entre les concentrations de la PAPP-A et de la
troponine I, aucune corrélation avec d’autres marqueurs,
tels que la troponine T, la CK-MB et la CRP, n’a pu être
mise en évidence.
L’intérêt de l’étude récente de Beaudeux et al. [16] tient
au fait que ce groupe a comparé, à un groupe de contrôles
normolipémiques, les concentrations plasmatiques de la
PAPP-A de 64 hommes hyperlipémiques asymptomatiques chez qui l’épaisseur de l’intima-média, ainsi que les
lésions carotidiennes avaient été évaluées par ultrasonographie. Ils n’ont observé aucune différence entre les taux
plasmatiques de PAPP-A des sujets hyperlipidémiques et
des contrôles, pas plus qu’entre les malades présentant des
signes échographiques d’obstruction luminale des carotides et ceux qui n’en démontraient pas. Par ailleurs, ils ont
observé une corrélation significative entre les concentrations plasmatiques de PAPP-A et de protéine C-réactive
(CRP) chez les patients ayant des plaques d’athérome au
niveau des carotides. Bien que cette association soit significative au plan statistique, elle est toutefois quelque peu
légère, étant donné que le facteur de corrélation n’est que
de 0,39. En revanche, l’analyse statistique de la surface
sous la courbe ROC (moyenne ± SE), avait démontré que
la PAPP-A était un meilleur marqueur pour l’identification
du syndrome coronarien aigu que la protéine C-réactive.
Khosravi et al. [21] ont, pour leur part, évalué l’utilité de
la PAPP-A dans le diagnostic du syndrome coronarien
aigu chez 71 patients (39 hommes et 32 femmes) dont
l’âge variait entre 37 et 86 ans. Ils ont considéré la concentration plasmatique de la CK-MB ou de la troponine-T
comme index de la sévérité des dommages au myocarde.
Dans ce cadre, les auteurs ont démontré que la PAPP-A
plasmatique était plus élevée dans les échantillons ayant
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des valeurs anormalement hautes de CK-MB ou de
troponine-T. De plus, ces auteurs n’ont pas observé de
corrélation entre les augmentations de la CK-MB et de la
troponine T et celle de la PAPP-A. Selon les auteurs, ce
manque de corrélation serait attribué aux différences de
cinétique dans la libération et la clairance de ces trois
marqueurs. Malgré ce manque de concordance, ils
concluent que la PAPP-A, tout comme la troponine T, est
produite en réponse à un dommage cardiaque.
Conclusion
La PAPP-A est une protéine dont la valeur clinique augmente, étant donné que son dosage automatisé, accessible
commercialement, offre de faibles variations intra- et interessais et des temps de réponse acceptables. Toutefois le
développement d’un standard international pour le dosage
de la PAPP-A ainsi que la définition des valeurs normales
sont essentiels dans l’établissement de la PAPP-A comme
paramètre dans l’évaluation des maladies cardiovasculaires. Cela requiert que des études prospectives et multicentriques soient mises sur pieds dans des groupes de
patients asymptomatiques. Il est donc prématuré de
conclure que cette variable peut remplacer les marqueurs
actuels ou avoir une valeur ajoutée dans le cadre du diagnostic de maladies cardiovasculaires.
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